Dienorette filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Dienorette filmom obalené tablety

2,0 mg/0,030 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2 mg dienogestu a 0,03 mg etinylestradiolu.

Pomocné látky so známym účinkom: monohydrát laktózy (54,6 mg), glukóza (0,085 mg) a sójový lecitín (0,031 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele alebo takmer biele, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety.

4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• – Hormonálna antikoncepcia.

• – Na liečbu mierneho až stredne závažného akné, ktoré nereaguje na lokálnu liečbu, a to len u žien, ktoré požadujú perorálnu antikoncepciu na plánovanie rodičovstva a u ktorých použitie kombinovanej perorálnej antikoncepcie nie je kontraindikované.

Pri rozhodovaní o predpísaní lieku Dienorette sa majú zvážiť aktuálne rizikové faktory u danej ženy, najmä tie, ktoré sú spojené s venóznou tromboembóliou (VTE), a ako je riziko vzniku VTE pri užívaní Dienorette porovnateľné s inou kombinovanou hormonálnou antikoncepciou (Combined Hormonal Contraceptives, CHC) (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Filmom obalené tablety sa užívajú denne v rovnakom čase (ak je to potrebné, zapijú sa vodou), a to podľa poradia vytlačenom na blistri. Jedna filmom obalená tableta sa užíva denne počas 21 po sebe nasledujúcich dní. Každé ďalšie balenie sa začína užívať po 7-dňovom intervale bez tabliet. V tomto čase obvykle dochádza ku krvácaniu z vynechania. Typický čas nástupu je 2 až 3 dni po poslednej tablete a nemusí sa skončiť pred začatím užívania ďalšieho balenia.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Ako začať užívať Dienorette

Ak sa predtým, v uplynulom mesiaci, nepoužívala hormonálna antikoncepcia

Jedna filmom obalená tableta sa má užiť v prvý deň menštruačného cyklu (prvý deň menštruácie sa počíta ako 1 .deň).

Prechod z kombinovanej antikoncepcie (kombinovaná hormonálna antikoncepcia, vaginálny krúžok, transdermálna náplasť ) na perorálnu antikoncepciu

Užívanie Dienorette sa má začať v nasledujúci deň po obvyklom intervale bez tabliet alebo po užití placebo tabliet predchádzajúceho druhu kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo v deň poslednej aktívnej tablety tejto antikoncepcie. V prípade vaginálneho krúžku alebo transdermálnej náplasti má žena začať užívať Dienorette najlepšie v deň odstránenia týchto druhov antikoncepcie, ale najneskôr v čase, kedy bola naplánovaná výmena predchádzajúceho krúžku alebo náplasti.

Prechod z jednozložkovej, výhradne progestagénovej antikoncepcie (minipilulka, injekcia, implantát) alebo z vnútromater­nicového telieska (IUS – intrauterine system) uvoľňujúceho progestagén Ženy, ktoré užívajú výhradne progestagénové minipilulky, môžu prejsť na kombinovanú hormonálnu antikoncepciu kedykoľvek. Tie ženy, ktoré používajú implantáty alebo IUS, môžu začať v deň, keď je implantát alebo IUS odstránený. Ženy, ktorým sú aplikované injekcie, môžu začať s užívaním týchto filmom obalených tabliet v čase, keď má byť aplikovaná ďalšia injekcia.

Vo všetkých týchto prípadoch je potrebné počas prvých 7 dní užívania filmom obalených tabliet používať doplnkové antikoncepčné opatrenia (napr. bariérové metódy).

Užívanie po potrate v prvom trimestri:

Užívanie sa môže začať okamžite, nie sú potrebné žiadne doplnkové antikoncepčné opatrenia.

Užívanie po pôrode a po potrate v druhom trimestri:

Dienorette sa môže začať užívať 21 až 28 dní po pôrode alebo potrate v druhom trimestri. Ak sa začne s užívaním neskôr, vyžadujú sa doplnkové antikoncepčné opatrenia (napr. bariérové metódy) počas prvých 7 dní užívania tabliet.

V prípade, že sa liek začne užívať neskôr, budú počas prvých 7 dní užívania filmom obalených tabliet potrebné doplnkové antikoncepčné opatrenia (napr. bariérové metódy). Ak však už predtým došlo k pohlavnému styku, je potrebné vylúčiť graviditu alebo sa má užitie filmom obalenej tablety odložiť do ďalšieho menštruačného cy­klu.

Odporúčania v prípade vynechania tabliet

Ak sa zabudnutá filmom obalená tableta užije do 12 hodín, nie sú potrebné doplnkové antikoncepčné opatrenia. Filmom obalená tableta sa musí užiť čo najskôr a ďalšia filmom obalená tableta sa potom užije v obvyklom čase. Ak sa užitie filmom obalenej tablety oneskorí o viac ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana sa môže znížiť. V takomto prípade sa musia dodržať nasledovné pravidlá:

• 1) Užívanie filmom obalených tabliet sa nesmie prerušiť na obdobie dlhšie ako 7 dní.

• 2) Aby sa dosiahla dostatočná inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-vaječníky, musia sa filmom obalené tablety užívať 7 dní bez prerušenia.

Na základe týchto pravidiel sa môžu poskytnúť nasledujúce odporúčania pre každodennú prax:

Prvý týždeň

Pacientka má užiť poslednú zabudnutú filmom obalenú tabletu, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo, že by počas jedného dňa mala užiť dve filmom obalené tablety a potom má pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet v obvyklom čase. V priebehu nasledujúcich 7 dní je potrebné použiť doplnkové antikoncepčné opatrenia (napr. kondóm). Ak však už v predchádzajúcich 7 dňoch došlo k pohlavnému styku, nie je možné vylúčiť graviditu. Čím viac filmom obalených tabliet sa vynechá a čím viac je toto obdobie vynechania tabliet bližšie k pravidelnému intervalu bez tabliet, tým vyššie je riziko gravidity.

Druhý týždeň

Pacientka má užiť poslednú zabudnutú filmom obalenú tabletu, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo, že by počas jedného dňa mala užiť dve filmom obalené tablety a potom má pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet v obvyklom čase. Ak počas predchádzajúcich 7 dní pravidelne užívala filmom obalené tablety, nie sú potrebné doplnkové antikoncepčné opatrenia proti otehotneniu. Ak však zabudla užiť viac ako jednu filmom obalenú tabletu alebo filmom obalené tablety neužívala pravidelne, v priebehu nasledujúcich 7 dní bude musieť používať doplnkové antikoncepčné opatrenia.

Tretí týždeň

V tomto týždni je riziko nedostatočnej ochrany proti otehotneniu veľmi vysoké, kvôli približujúcemu sa intervalu bez tabliet. Avšak úpravou schémy užívania filmom obalených tabliet je možné zabezpečiť určitý druh ochrany pred počatím. Ak pacientka bude postupovať podľa nasledovných postupov, nie sú potrebné žiadne doplnkové antikoncepčné opatrenia, za predpokladu, že počas predchádzajúcich 7 dní užívala filmom obalené tablety pravidelne. Pokiaľ nie, postupuje sa podľa prvého z nasledujúcich dvoch postupov a v priebehu nasledujúcich 7 dní bude potrebné použiť doplnkové antikoncepčné opatrenia .

• 1. Pacientka má užiť poslednú zabudnutú filmom obalenú tabletu, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo, že by počas jedného dňa mala užiť dve filmom obalené tablety a potom má pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet v obvyklom čase. Ďalšie balenie treba začať užívať hneď po skončení užívania predchádzajúceho, t.j. balenia musia byť užité hneď po sebe bez pauzy.

• 2. Druhá možnosť je, že pacientka nebude pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet zo súčasne používaného balenia, ale urobí sedemdňovú pauzu v užívaní (započítavajú sa aj dni, kedy zabudla užiť tabletu) a potom začne s užívaním filmom obalených tabliet z nového balenia.

Ak pacientka vynechala niekoľko filmom obalených tabliet zo súčasného balenia a počas intervalu bez tabliet nedôjde ku krvácaniu z vynechania, nemožno vylúčiť graviditu.

Gastrointestinálne ťažkosti

Ak v priebehu 3–4 hodín od užitia filmom obalenej tablety dôjde k zvracaniu alebo hnačke, nemusí sa filmom obalená tableta dostatočne vstrebať . V takom prípade sa má čo najskôr užiť ďalšia tableta. Pokiaľ sa filmom obalená tableta užije po viac ako 12 hodinách, treba dodržať pokyny v časti 4.2. Ak pacientka nechce narušiť poradie filmom obalených tabliet v súčasnom balení, musí užiť jednu filmom obalenú tabletu (alebo viac tabliet) z náhradného balenia.

Oddialenie alebo úprava termínu menštruačného krvácania

Ak chce pacientka oddialiť krvácanie po dokončení predchádzajúceho balenia, musí pokračovať v užívaní Dienorette bez prerušenia. Počas užívania druhého balenia sa u pacientky môže vyskytnúť špinenie alebo intermenštruačné krvácanie počas dní, kedy užíva tablety. Po dokončení užívania druhého balenia je potrebné prerušiť užívanie na 7 dní, po ktorom sa má v užívaní Dienorette pokračovať zvyčajným spôsobom.

Ak pacientka chce presunúť začiatok menštruačného cyklu na iný deň v týždni, môže interval bez tabliet podľa potreby skrátiť. Avšak, čím kratší je interval bez tabliet, tým väčšie je riziko výskytu špinenia alebo intermenštruačného krvácania počas užívania druhého balenia. (Podobne ako v prípade oddialenia menštruačného krvácania).

4.3 Kontraindikácie

Užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie je kontraindikované v prípade nasledujúcich ochorení a stavov. Pri prvom výskyte nižšie uvedených ochorení počas užívania tabliet kombinovanej antikoncepcie sa musí jej užívanie ukončiť.

Kombinovaná hormonálna antikoncepcia (CHC) sa nemá používať v nasledujúcich prípadoch:

• Prítomnosť alebo riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE)
• Venózna tromboembólia – prítomná VTE (liečená antikoagulanciami) alebo v anamnéze (napr. trombóza hĺbokých žíl [DVT] alebo pľúcna embólia [PE]).
• Známa dedičná alebo získaná predispozícia na vznik venóznej tromboembólie, ako napríklad rezistencia voči APC (vrátane faktora V Leiden), deficiencia antitrombínu-III, deficiencia proteínu C, deficiencia proteínu S.
• Závažný chirurgický zákrok s dlhodobou imobilizáciou (pozri časť 4.4).
• Vysoké riziko vzniku venóznej tromboembólie z dôvodu prítomnosti viacerých rizikových faktorov (pozri časť 4.4)
• Prítomnosť alebo riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (ATE)
• Arteriálna tromboembólia – prítomná arteriálna tromboembólia, arteriálna tromboembólia v anamnéze (napríklad infarkt myokardu) alebo stav, ktorý je jej skorým príznakom (napríklad angina pectoris).
• Cievne mozgové ochorenie – prítomná cievna mozgová príhoda, cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo stav, ktorý je jej skorým príznakom (napríklad prechodný ischemický záchvat, TIA).
• Známa vrodená alebo získaná predispozícia na vznik arteriálnej tromboembólie, ako napríklad hyperhomocyste­inémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupusové antikoagulancium).
• Migréna s ložiskovými neurologickými symptómami v anamnéze.
• Vysoké riziko vzniku arteriálnej tromboembólie z dôvodu viacerých rizikových faktorov (pozri časť 4.4) alebo prítomnosti jedného závažného rizikového faktora, ako napríklad:

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedných v časti 6.1.

• – Prítomné alebo prekonané závažné ochorenie pečene, až kým sa hodnoty ukazovateľov funkcie pečene nevrátia k normálu.

• – Prítomné alebo prekonané nádory pečene (benígne alebo malígne).

• – Známe alebo suspektné nádorové ochorenia pohlavných orgánov (napr. prsníka alebo endometria).

• – Nediagnostikované vaginálne krvácanie.

• – Prítomná alebo prekonaná pankreatitída, ak je sprevádzaná závažnou hypertriglyce­ridémiou.

• – Závažná nedostatočnosť renálnych funkcií.alebo akútne renálne zlyhanie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak je prítomný ktorýkoľvek zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených nižšie vhodnosť používania Dienorette sa má s danou ženou prekonzultovať.

Ženu treba upozorniť, že ak dôjde k zhoršeniu alebo prvému prejavu ktoréhokoľvek z týchto stavov alebo rizikových faktorov, má sa obrátiť na svojho lekára, ktorý určí, či má ukončiť používanie Dienorette.

Riziko venóznej tromboembólie (VTE)

Použitie ktorejkoľvek kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) zvyšuje riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE) v porovnaní s jej nepoužívaním. Lieky, ktoré obsahujú levonorgestrel, norgestimát alebo noretisterón, sú spojené s najnižším rizikom VTE. Dosiaľ nie je známe, aké je riziko s Dienorette v porovnaní s liekmi s nižším rizikom. Rozhodnutie používať ktorýkoľvek iný liek, ako liek s najnižším rizikom vzniku VTE, sa má urobiť len po konzultácii s danou ženou, aby sa zaručilo, že rozumie riziku vzniku VTE pri používaní CHC, tomu, ako jej aktuálne rizikové faktory ovplyvňujú toto riziko a že riziko vzniku VTE je najvyššie v prvom roku používania CHC. Sú taktiež aj určité dôkazy o tom, že sa toto riziko zvyšuje pri opätovnom začatí používania CHC po prerušení používania trvajúcom 4 týždne alebo dlhšie.

Pred začatím užívania Dienorette je kvôli možnosti závažného poškodenia zdravia (pozri časť 4.8) z dôvodu pretrvávajúcich rizikových faktorov (ako napríklad kŕčové žily, zápal žíl v pokročilom štádiu a trombóza, existujúce ochorenia srdca, obezita, poruchy zrážania krvi) potrebné dôkladne zvážiť užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie v porovnaní s možnými rizikami. Až potom je možné začať s užívaním Dienorette.

U približne 2 z 10 000 žien, ktoré nepoužívajú CHC a nie sú gravidné, vznikne VTE v priebehu jedného roka. Avšak u každej jednej ženy môže byť toto riziko oveľa vyššie v závislosti od prítomných rizikových faktorov (pozri nižšie).

Epidemiologické štúdie u žien, ktoré používajú nízkodávkovú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (<50 ^g etinylestradiolu) ukázali, že VTE sa vyskytuje približne u 6 až 12 žien z 10 000 v priebehu jedného roka.

Odhaduje sa, že VTE sa vyskytne v priebehu jedného roka u približne 6¹ žien z 10 000 žien, ktoré používajú CHC obsahujúcu levonorgestrel.

Obmedzené epidemiologické údaje naznačujú, že riziko výskytu VTE pri používaní CHC obsahujúcich dienogest môže byť podobné riziku pri používaní CHC obsahujúcich levonorgestrel.

V oboch prípadoch je počet výskytov VTE za rok nižší než počet očakávaný počas gravidity alebo v období po pôrode.

VTE sa môže v 1 až 2 % prípadov skončiť smrťou.

U používateliek CHC bol mimoriadne zriedkavo hlásený výskyt trombózy v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, obličkových alebo sietnicových žilách a tepnách.

Riziko vzniku venóznych tromboembolických komplikácií u používateliek CHC sa môže značne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero rizikových faktorov (pozri tabuľku).

Dienorette je kontraindikovaná, ak má žena viacero rizikových faktorov, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku venóznej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac ako jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko

5

výskytu VTE. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory vzniku VTE

Neexistuje žiadna zhoda ohľadom možnej úlohy kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko vzniku tromboembólie počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o „Fertilite, gravidite a laktácii“, pozri časť 4.6).

Žena má byť poučená, aby v prípade príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

Príznaky trombózy hlbokých žíl (DVT) môžu zahŕňať:

– jednostranný opuch nohy a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe,

• – bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi,

• – zvýšené teplo v postihnutej nohe, sčervenanie alebo zmena sfarbenia pokožky na nohe.

• – náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania,

• – náhly kašeľ, ktorý môže súvisieť s hemoptýzou,

• – ostrú bolesť v hrudníku,

• – závažný pocit točenia hlavy alebo závrat,

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Niektoré z týchto príznakov (napríklad „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne interpretované ako častejšie alebo menej závažné udalosti (napríklad infekcie dýchacích ciest).

Medzi ďalšie prejavy vaskulárnej oklúzie môžu patriť: náhla bolesť, opuch a mierne zmodranie niektorej končatiny.

Ak dôjde k oklúzii v oku, medzi symptómy môžu patriť bezbolestné rozmazané videnie, ktoré môže postupne prechádzať až do straty zraku. Niekedy môže dôjsť k strate zraku takmer okamžite.

Riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (ATE)

Epidemiologické štúdie spájajú používanie CHC so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu) alebo cievnej mozgovej udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, cievna mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické udalosti sa môžu končiť smrťou.

Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej udalosti u používateliek CHC sa zvyšuje u žien s rizikovými faktormi (pozri tabuľku). Dienorette je kontraindikovaná, ak má žena jeden závažný alebo viacero rizikových faktorov vzniku ATE, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku arteriálnej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac než jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory pre vznik ATE

• V prípade príznakov sa má žene odporučiť, aby bezodkladne vyhľadala lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že užíva CHC.

• – náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, najmä na jednej strane tela,

• – náhle problémy s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie,

• – náhla zmätenosť, problémy s rečou alebo jej porozumením,

• – náhle problémy so zrakom u jedného alebo oboch očí,

• – náhla, závažná alebo dlhodobá bolesť hlavy bez známej príčiny,

• – strata vedomia alebo mdloba so záchvatom alebo bez neho.

• – bolesť, nepohodlie, tlak, ťažoba, pocit stláčania alebo plnosti v hrudi, ruke alebo pod hrudnou kosťou,

• – nepohodlie vyžarujúce do chrbta, čeľuste, hrdla, ruky, žalúdka,

• – pocit plnosti, zažívacích problémov alebo dusenia sa,

• – potenie, nevoľnosť, vracanie alebo závrat,

• – extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť,

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

• V niektorých štúdiách bolo zaznamenané zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u pacientok dlhodobo užívajúcich kombinovanú hormonálnu antikoncepciu, no naďalej pretrváva nejednotný názor, pokiaľ ide o rozsah, v akom je možné pripísať ju iným faktorom (ako napríklad sexuálnemu správaniu, výskytu infekcie vírusom ľudského papilómu, atď.).

Metaanalýza 54 epidemiolo­gických štúdii uvádza, že ženy, ktoré užívajú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu, majú mierne zvýšené relatívne riziko (RR = 1,24) diagnózy rakoviny prsníka. Toto zvýšené riziko postupne klesá počas obdobia 10 rokov po ukončení užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie. Ďalšie informácie, pozri časť 4.8.

Rakovina prsníka patrí medzi hormonálne dependentné nádory. Niektoré stavy, ako je skorý nástup prvej menštruácie, neskorá menopauza (po 52 roku), bezdetnosť, anovulačné cykly a podobne, sú už dlho uznané ako rizikové faktory pri vývoji rakoviny prsníka. Tieto rizikové faktory upozorňujú na možnosť úlohy hormonónov v patogenéze rakoviny prsníka. Hormonálne receptory hrajú centrálnu úlohu v nádorovej biológii rakoviny prsníka. Niektoré z nich indukujú rastové faktory, ako je transformujúci rastový faktor alfa (TGF-alfa).

Estrogény a gestagény ovplyvňujú proliferáciu rakovinových buniek prsníka. To je okrem iného biologickým základom pre farmaceutickú liečbu postmenopauzálnej receptorovo-pozitívnej rakoviny

8

prsníka.

Niektoré epidemiologické štúdie, ktoré skúmali spojenie medzi užívaním kombinovanej hormonálnej antikoncepcie a rakovinou prsníka, potvrdili, že vývoj rakoviny prsníka u žien stredného veku sa vzťahuje na skorý začiatok a dlhodobé užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Jedná sa však len o jeden z mnohých ďalších možných faktorov.

U žien užívajúcich perorálnu antikoncepciu dlhodobo boli v zriedkavých prípadoch zaznamenané nezhubné, vo veľmi zriedkavých prípadoch zhubné tumory pečene. V ojedinelých prípadoch spôsobovali tieto tumory život ohrozujúce brušné krvácanie. V prípade výskytu bolesti v hornej časti brucha alebo zväčšenej pečene je potrebné pri diferenciálnej diagnóze zvážiť možnosť tumoru pečene.

Iné choroby

Pokiaľ sa v rodinnej anamnéze pacientky vyskytuje hypertriglyce­ridémia, zvyšuje užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie riziko vzniku pankreatitídy.

Aj keď u žien užívajúcich kombinovanú hormonálnu antikoncepciu je bežné zvýšenie krvného tlaku, klinická hypertenzia bola zistená zriedkavo. Ak sa však počas užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie vyskytne hypertenzia, je potrebné užívanie ukončiť a zaviesť opatrenia na zníženie krvného tlaku. Po úspešnej liečbe hypertenzie možno znova začať s užívaním kombinovanej hormonálnej antikoncepcie, pokiaľ to lekár považuje za bezpečné.

Ak užívaniu kombinovanej hormonálnej antikoncepcie už predchádzal zvýšený krvný tlak a konštantne zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo signifikantné zvýšenie krvného tlaku nereagujú adekvátne na antihypertenzívnu liečbu, musí sa užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie zastaviť.

Užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie sa môže obnoviť ak sa antihypertenzívnou liečbou dosiahnu normálne hodnoty krvného tlaku.

Aj keď nebol preukázaný žiaden kauzálny vzťah, počas užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie a tehotenstva dochádza k zhoršeniu týchto chorôb/stavov: cholestatická žltačka a/alebo pruritus, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, tehotenský herpes, poruchy sluchu spôsobené otosklerózou v strednom uchu.

• V prípade výskytu aktívnej alebo chronickej choroby pečene je potrebné užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie pozastaviť, pokiaľ testy nepreukážu normálnu funkciu pečene.

• V prípade, že sa vyskytne žltačka následkom tehotenstva alebo následkom používania steroidov alebo sa objaví cholestatický pruritus, užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa musí zastaviť.

• V súvislosti s užívaním kombinovanej hormonálnej antikoncepcie už bolo hlásené zhoršenie endogénnej depresie alebo epilepsie.

Užívanie estrogénov u dievčat môže spôsobiť predčasné uzavretie epifýzy a následne zapríčiniť nižší

9

vzrast v dospelosti.

Zložky obsahujúce progestín môžu pôsobiť antagonisticky voči aldosterónu , čo môže mať zásadný dopad na hladinu draslíka.

Lekárske vyšetrenie/kon­zultácia

Pred začatím pužívania alebo opätovným nasadením Dienorette sa má vyšetriť kompletná zdravotná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť gravidita. Má sa zmerať krvný tlak a vykonať zdravotná prehliadka na základe kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení (pozri časť 4.4). Je dôležité ženu upozorniť na informácie o venóznej a arteriálnej trombóze vrátane rizika používanie Dienorette v porovnaní s inými CHC, o príznakoch VTE a ATE, o známych rizikových faktoroch a o tom, čo robiť v prípade podozrenia na trombózu.

Žena, má byť tiež poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľku a dodržiavala odporúčania uvedené v nej. Frekvencia a druh vyšetrení sa majú robiť na základe stanovených postupov a majú sa prispôsobiť individuálnym potrebám ženy.

Ženy majú byť upozornené, že hormonálna antikoncepcia nechráni pred infekciami vírusom HIV (AIDS) alebo inými ochoreniami prenášanými pohlavným stykom.

Pravidelné vyšetrenia sú tiež dôležité z dôvodu, že niektoré kontraindikácie a rizikové faktory sa môžu po prvý krát vyskytnúť až počas užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie.

Znížená spoľahlivosť

Spoľahlivosť kombinovanej hormonálnej antikoncepcie môže byť znížená za nasledujúcich okolností: ak pacientka neužíva filmom obalené tablety pravidelne, vracia alebo trpí hnačkou (pozri časť 4.2) alebo dochádza k interakcii s iným liečivom (pozri časť 4.5).

Zmeny v pravidelnosti krvácania

Kombinovaná hormonálna antikoncepcia môže spôsobiť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo intermenštruačné krvácanie), predovšetkým v priebehu niekoľkých prvých mesiacov liečby.

Z toho dôvodu sa musí vyšetrenie nepravidelného krvácania oddialiť, kým sa nevyvinie hormonálna rovnováha; čo zvyčajne trvá tri cykly.

Ak sa po pravidelných cykloch vyskytuje nepravidelné krvácanie alebo krvácanie pretrváva, je potrebné vylúčiť nehormonálne príčiny, ako napríklad tehotenstvo a prítomnosť malígneho tumoru. Môže to indikovať aj diagnostickú kyretáž.

Niekedy sa môže stať, že ku krvácaniu z vynechania vôbec nedôjde. Ak sa filmom obalené tablety užívajú pravidelne (podľa časti 4.2), je tehotenstvo veľmi nepravdepodobné. Ak nedôjde ku krvácaniu z vynechania na konci druhého balenia alebo ak pacientka nedodržala vyššie uvedené pokyny, musí byť pred začatím užívania ďalšieho balenia vylúčené tehotenstvo. Až potom je možné začať užívať nové balenie.

Metabolické interakcie, ktoré vedú k zvýšenému klírensu pohlavných steroidov, môžu vyvolať intermenštruačné krvácanie alebo viesť k zníženému antikoncepčnému účinku (pozri časť 4.5).

Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú súbežne užívať s Dienorette, keďže by mohlo dôjsť k zníženiu antikoncepčného účinku (pozri časť 4.5).

Dienorette

Tento liek obsahuje laktózu, glukózu a sójový lecitín.

Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy

10

alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo s alergiou na oriešky a sóju, nesmú užívať tento liek.

Laboratórne testy

Užívanie steroidov môže ovplyvniť výsledky určitých laboratórnych testov. Patria k nim: biochemické parametre pečene, funkcia štítnej žľazy, adrenálna a renálna funkcia, plazmatická hladina proteínov (ako napríklad kortikosteroidy viažuce globulíny) a lipidové/lipo­proteínové frakcie, metabolizmus sacharidov a parametre koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: aby sa mohli identifikovať možné interakcie, majú sa zohľadniť odborné informácie o súbežne používaných liekoch.

Účinky iných liekov na Dienorette

Môžu sa objavit interakcie s liekmi, které indukujú mikrozomálne enzýmy, čo môže mať za následok zvýšený klírens pohlavných hormónov a môže viesť k intermenštru­ačnému krvácaniu a/alebo k zlyhaniu antikoncepčnej ochrany.

Manažment

Indukcia enzýmov môže byť pozorovaná už po niekolkých dňoch liečby. Maximálná indukcia enzýmov je zvyčajne pozorovaná v priebehu niekoľkých týždňov. Po ukončení liečby liekom môže enzýmová indukcia pretrvávat po dobu približne 4 týždňov.

Krátkodobá liečba

Ženy liečené liekmi indukujúcími enzýmy, by mali dočasne používať navyše k COC bariérovú metódu antikoncepcie alebo iný spôsob antikoncepcie. Bariérová metóda antikoncepcie musí byť používaná po celú dobu liečby súbežne podávaným liekom a nasledujúcich 28 dní po ukončení liečby, .

Pokiaľ liečba zasiahne do obdobia ukončenia užívánia tabliet COC zo zostávajúcého blistra, treba užívanie tabliet z ďalšieho blistra COC začať ihneď po predchádzajúcom, bez obvyklého intervalu bez užívánia tabliet.

Dlhodobá liečba

Pokiaľ je žena na dlhodobej liečbe liekmi indukujúcími enzýmy, odporúča sa používať inú spoľahlivú nehormonálnu metódu antikoncepcie.

Následujúce interakcie boli popísané v literatúre.

Látky, ktoré zvyšujú klírens COC (znižujúce účinky COC enzýmovou indukciou), napr.:

Barbituráty, bosentan, karbamazepín, fenytoín, primidón, rifampicín a lieky na HIV ritonavir, nevirapin a efavirenz a pravdepodobne tiež felbamát, griseofulvin, oxkarbazepín, topiramát a lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Látky s variabilnými účinkami na klírens COC

Pri súčasnom užívaní s COC, mnoho kombinácií inhibítorov HIV proteáz a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, vrátane kombinácií s HCV inhibítormi môže zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie estrogénu alebo progestínu. V niektorých prípadoch môže byť celkový účinok týchto zmien klinicky významný.

Preto je potrebné zohľadniť odborné informácie o súbežne podávanom HIV/HCV lieku, aby boli identifikované potenciálne liekové interakcie a akékoľvek súvisiace odporúčania. V prípade akýchkoľvek pochybností majú ženy liečené inhibítormi proteáz alebo nenukleozidovými inhibítormi reverznej

11

transkriptázy používať dodatočnú bariérovú metódu antikoncepcie.

Látky znižujúce klírens COC (inhibítory enzýmov):

Klinická relevancia potenciálných interakcií s inhibítormi enzýmov zostáva neznáma.

Súčasné podávánie silných inhibítorov CYP3A4 môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie estrogénu alebo progesterónu, alebo oboch.

Bolo dokázané, že etorikoxib v dávke 60 až 120 mg/denne zvyšuje plazmatickú koncentráciu ethinylestradiolu 1,4 – 1,6násobne, obzvlášť, ak je zároveň podáváná kombinovaná hormonálna antikoncepcia obsahujúca 0,035 mg ethinylestradiolu.

Účinky Dienorette na iné lieky

COC môžu ovplyvňovať metabolizmus niektorých ďalších liečiv. Podľa toho môžu plazmatické a tkanivové koncentrácie buď zvýšovať (napr. cyklosporín) alebo znížovať (napr. lamotrigín).

Klinické dáta naznačujú, že ethinylestradiol inhibuje klírens substrátov CYP1A2 čo vedie k miernemu (napr. teofylín) alebo strednému (napr. tizanidín) zvýšeniu ich plazmatickej koncentrácie.

Pri štúdiách in vitro neinhiboval dienogest funkciu systému enzýmov cytochrómu P450 v aplikovanej dávke, interakcia s inými liekmi je preto nepravdepodobná.

4.6   Fertilita a gravidita a laktácia

Gravidita

Dienorette nie je indikovaná počas tehotenstva.

Ak sa gravidita vyskytne počas užívania perorálnej antikoncepcie, liek sa musí okamžite vysadiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie nepoukazujú ani na zvýšené riziko vrodených chýb u detí, ktoré sa narodili ženám užívajúcim kombinovanú hormonálnu antikoncepciu pred tehotenstvom, ani na žiadne teratogénne účinky na plod v prípade užívania v ranej fáze tehotenstva, ešte pred jeho zistením. V prípade Dienorette takéto štúdie neboli realizované.

Keďže existujú iba obmedzené údaje o užívaní Dienorette počas tehotenstva, nie je možné stanoviť jeho nepriaznivé účinky na tehotenstvo alebo plod a novorodenca, nie sú o tom dostupné žiadne epidemiologic­ké údaje.

Štúdie na zvieratách odhalili reprodukčnú toxicitu počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 5.3). Účinky na ľudí sú neznáme. Na základe dostupných štúdií užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie počas tehotenstva nemá teratogénne účinky.

Pri opätovnom začatí používania Dienorette treba vziať do úvahy zvýšené riziko VTE v období po pôrode. (pozri časť 4.2 a 4.4).

Laktácia

Užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie počas laktácie môže viesť k redukcii objemu vytvoreného mlieka a k zmene jeho zloženia. Malé množstvá liečiv a/alebo pomocných látok sa vylučujú do mlieka, čo môže mať vplyv na novorodenca. Neodporúča sa užívanie Dienorette dojčiacim matkám.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli zaznamenané žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Popis vybraných nežiaducich reakcií U žien používajúcich CHC sa pozorovalo zvýšené riziko vzniku arteriálnych a venóznych trombotických a tromboembolických udalostí vrátane infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, prechodných ischemických záchvatov, venóznej trombózy a pľúcnej embólie, ktoré sú podrobnejšie uvedené v časti 4.4.

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce účinky tabliet s obsahom dienogestu 2 mg/etinyles­tradiolu 0,03 mg uvedené podľa klesajúcej frekvencie výskytu. Jedná sa o frekvencie výskytu vedľajších účinkov pozorovaných počas klinických testov tabliet s obsahom dienogestu 2 mg/etinyles­tradiolu 0,03 mg (celkom 3 590 žien sa zúčastnilo týchto testov). Výskyt vedľajších účinkov môže byť spojený s užívaním Dienorette. Pretože boli všetky vedľajšie účinky pozorované s frekvenciou nižšou ako 1/10, žiadny z nich nie je označený ako „veľmi častý“.

Nasledujúca klasifikácia bola použitá pri určení frekvencie výskytu vedľajších účinkov:

veľmi časté (> 1/10)

časté (> 1/100 až < 1/10)

menej časté (> 1/1 000 až < 1/100) zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadovať z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas štúdií s tabletami dienogestu 2 mg/ etinylestradiolu 0,03 mg – Dienorette:

U žien, ktoré užívajú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu, sa môžu prejaviť nasledovné nežiaduce účinky:

• – žilová alebo arteriálna tromboembólia;

• – hypertenzia;

• – nádory pečene;

• – vznik alebo zhoršenie porúch po užití kombinovanej hormonálnej antikoncepcie, ako je napríklad

• – chloazma.

U žien užívajúcich kombinovanú hormonálnu antikoncepciu existuje mierne zvýšené riziko rakoviny prsníka. Avšak, keďže riziko vzniku rakoviny prsníka pred 40 rokom veku je malé, porovnaní s celkovým rizikom je takéto riziko malé.

Ďalšie informácie nájdete v časti 4.3 a 4.4.

U žien s dedičným angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému.

Ďalšie informácie nájdete v časti 4.3 a 4.4.

Interakcie

Medzimenštruačné krvácanie a/alebo zlyhanie antikoncepčnej ochrany môže byť následkom interakcie iných liečiv (induktory enzýmov) s hormonálnou antikoncepciou (pozri časť 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Akútna perorálna toxicita dienogestu a etinylestradiolu je malá. Ak dieťa užilo značné množstvo Dienillu, pravdepodobnosť vývoja toxických symptómov je malá. Predávkovanie môže spôsobiť nevoľnosť, zvracanie a u mladých dievčat intermenštruačné krvácanie. Nie je potrebná žiadna špeciálna liečba.

V prípade potreby sa má aplikovať symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gestagény a estrogény, fixné kombinácie, kód ATC: G03AA.

Dienorette je kombinovaná hormonálna antikoncepcia s antiandrogénnym účinkom. Jeho estrogénna zložka je etinylestradiol a gestagénna zložka je dienogest.

Antikoncepčné vlastnosti Dienorette vychádzajú z niekoľkých faktorov. Primárnym mechanizmom je inhibícia ovulácie a zmena cervikálneho hlienu.

Na základe rozsiahleho výskumu bol stanovený neupravený Pearl index na hodnotu 0,14 a upravená hodnota je 0,09.

Antiandrogénny účinok kombinácie etinylestradiolu a dienogestu je, okrem iného, založený na redukcii hladín androgénov v sére. V multicentrickej štúdii zahrňujúcej 1 040 žien vo veku 16 až 40 rokov, s ľahkou až stredne závažnou formou acne papulopustulosa, boli po 6 cykloch liečby tablety s obsahom dienogestu 2 mg/etinyles­tradiolu 0,03 mg, v porovnaní s referenčnou trojfázovou kombinovanou hormonálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol a norgestimál, vyhodnotené ako rovnocenné, či už v znížení celkového počtu lézií a znížení počtu zápalových lézií.

Dienogest je derivát nortestosterónu. In vitro sa viaže na progesterónové receptory s 10 až 30-krát nižšou afinitou v porovnaní s ostatnými syntetickými gestagénmi. In vivo nemá dienogest žiadne signifikantné androgénne, mineralokortikoidné alebo glukokortikoidné účinky.

Dienogest sám o sebe bráni ovulácii pri dennej dávke 1 mg.

Antikoncepcia s vyššou dávkou etinylestradiolu (napríklad 50 pg) ponúka významnú ochranu proti riziku vývoja určitých typov rakoviny (rakovina vaječníkov a endometria). Nie je známe, či nízkodávková kombinovaná hormonálna antikoncepcia má taktiež tieto účinky.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Etinylestradiol

Absorpcia

Perorálne podávaný etinylestradiol sa rýchlo a úplne absorbuje. Po užití Dienorette sa maximálna hladina

15

liečiva v sére (asi 67 pg/ml) dosiahne do 1,5 až 4 hodín. Po absorpcii a prvom prechode pečeňou (first-pass-effect) je etinylestradiol metabolizovaný z veľkej časti, preto je priemerná biologická dostupnosť asi 44 %.

Distribúcia

Etinylestradiol sa vysoko, ale vôbec nie špecificky, viaže na sérový albumín (približne 98 %) a zvyšuje hladinu globulínu viažuceho steroidy (SHBG) v sére. Etinylestradiol má zdanlivý distribučný objem okolo 2,8 – 8,6 l/kg.

Biotransformácia

Etinylestradiol je konjugovaný tak v stene tenkého čreva, ako aj v pečeni. Etinylestradiol je metabolizovaný aromatickou hydroxyláciou, vzniká však celý rad hydroxylovaných a metylovaných metabolitov. Tie sa vyskytujú voľne alebo konjugované s kyselinou glukurónovou a sírovou. Metabolický klírens je asi 2,3 – 7 ml/min/kg.

In vitro je etinylestradiol reverzibilný inhibítor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, rovnako ako aj na mechanizme založený inhibítor CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminácia

Hladiny etinylestradiolu v sére sa znižujú v dvoch fázach charakterizovaných polčasmi s dĺžkou 1 hodina a 10 – 20 hodín. Nezmenené liečivo sa nevylučuje. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6 s polčasom asi 1 deň.

Rovnovážny stav

Rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečby, keď je hladina v sére dvojnásobná v porovnaní s tou po prvej dávke.

Dienogest

Absorpcia

Perorálne podávaný dienogest sa rýchlo a takmer úplne absorbuje. Po užití Dienorette sa maximálna hladina liečiva v sére (asi 51 pg/ml) dosiahne do 2,5 hodiny. V kombinácii s etinylestradiolom je jeho priemerná biologická dostupnosť asi 96 %.

Distribúcia

Dienogest sa viaže na sérový albumín, ale neviaže sa na globulín viažuci steroidy (SHBG) ani na globulín viažuci kortikosteroidy (CBG). Okolo 10 % celkovej sérovej hladiny liečiva je prítomných v neviazanej forme , 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Dienogest má zdanlivý distribučný objem okolo 37 – 45 l.

Biotransformácia

Dienogest je metabolizovaný hlavne pomocou hydroxylácie. Avšak konjugácia taktiež zastáva dôležitú úlohu pri vytváraní endokrinologicky neaktívnych metabolitov. Tieto metabolity sú z plazmy rýchlo eliminované, takže okrem nezmeneného dienogestu nie je možné v ľudskej plazme detekovať žiadne významné množstvo metabolitov. Po jednotlivej dávke je celkový klírens (Cl/F) 3,6 l/hod.

Eliminácia

Dienogest má polčas 8,5 až 10,8 hodín. Len nepatrné množstvo dienogestu sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Po dávke 0,1 mg/kg bol pomer vylučovania obličkami a stolicou 3:1. Po perorálnom užití sa 86 % dávky vylúči do 6 dní. Z toho veľká časť sa vylúči počas prvých 24 hodín, najmä močom.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika dienogestu nie je ovplyvňovaná hladinami SHBG. Po užití dennej dávky sa hladina dienogestu v sére zvyšuje 1,5 krát a rovnovážny stav sa dosiahne po 4 dňoch.

16

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách boli účinky etinylestradiolu a dienogestu obmedzené len na farmakologické vlastnosti účinných látok.

Reprodukčné toxikologické testy s dienogestom preukázali typické gestagenénne účinky: zvýšenie abnormalít v pre- a postimplantačnej fáze, predĺženie obdobia tehotenstva, zvýšenie úmrtnosti novorodených mláďat. Ak sa zvieratám podáva vysoká dávka dienogestu v neskorej fáze tehotenstva a laktácie, je možné sledovať narušenú plodnosť potomkov.

Etinylestradiol je estrogénovou zložkou väčšiny kombinovaných hormonálnych antikoncepcií. Vo vysokých dávkach bol embryotoxický a mal škodlivý účinok na diferenciáciu močovopohlavných orgánov.

Neexistujú žiadne predklinické toxikologické údaje získané konvenčnými štúdiami, ktoré by hovorili, že opakovaná podanie antikoncepcie môže byť špeciálnym rizikovým faktorom genotoxicity a karcinogenity, s výnimkou faktov, ktoré sa obvykle vzťahujú na použitie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie, pozri vyššie.

Je však nutné poznamenať, že pohlavné hormóny môžu podporovať rast určitých hormonálne dependentných tkanív a nádorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety monohydrát laktózy magnéziumstearát kukuričný škrob povidón 30 mastenec

Filmový obal

Obalová sústava Opaglos 2 bezfarebná: sodná soľ kroskarmelózy glukóza maltodextrín

dihydrát nátriumcitrátu sójový lecitín

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkový blister, veľkosť balení: 21 a 3 × 21 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Exeltis Slovakia s.r.o.

Prievozská 4D

82109 Bratislava

Slovensko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0328/09-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. september 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. november 2010