Súhrnné informácie o lieku - DIMENIUM 50 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka
1. NÁZOV LIEKU
DIMENIUM 50 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka
DIMENIUM 50 mikrogramov/500 mikrogramov/dávka
dávkovaný inhalačný prášok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá jednorazová dávka DIMENIA obsahuje
50 mikrogramov salmeterolu (vo forme salmeterol xinafoátu) a 250 mikrogramov flutikazónpropionátu.
50 mikrogramov salmeterolu (vo forme salmeterol xinafoátu) a 500 mikrogramov flutikazónpropionátu.
Pomocná látka so známym účinkom:
DIMENIUM 50 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka dávkovaný inhalačný prášok obsahuje 24,677 mg monohydrátu laktózy.
DIMENIUM 50 mikrogramov/500 mikrogramov/dávka dávkovaný inhalačný prášok obsahuje 24,427 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Dávkovaný inhalačný prášok
DIMENIUM obsahuje dve liečivá zabalené v stripoch z hliníkovej fólie ako dva blistre na jednorazovú dávku (stripy s dvoma blistrami), ktoré sa uchovávajú v inhalátore Elpenhaler. Hliníková fólia ochraňuje inhalačný prášok pred vplyvmi vzduchu.
Každá dávka je vopred nadávkovaná v jednom stripe s dvoma blistrami.
Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblistrovými stripmi a jednu rezervnú nádobu s ďalšími 30 dvojblistrovými stripmi.
Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblistrovými ALU-ALU stripmi. (vzorka balenia).
Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler so 60 dvojblistrovými ALU-ALU stripmi.
Každá škatuľka obsahuje tri inhalátory Elpenhaler, každý so 60 dvojblistrovými ALU-ALU stripmi.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Astma
DIMENIUM je indikovaný na pravidelnú liečbu astmy vtedy, keď je vhodné použiť kombináciu liečiv (dlhodobo pôsobiaceho p2-agonistu a inhalačného kortikosteroidu):
-
– u pacientov, ktorých stav nie je dostatočne kontrolovaný inhalačnými kortikosteroidmi a inhalačným krátkodobo pôsobiacim p2-agonistom používaným podľa potreby
-
– u pacientov, ktorých stav už je dostatočne kontrolovaný dvojicou liečiv a to inhalačným kortikosteroidom, aj dlhodobo pôsobiacim p2-agonistom.
Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP)
DIMENIUM je indikovaný na symptomatickú liečbu pacientov s CHOCHP, s FEV1 < 60% referenčných hodnôt (pred podaním bronchodilatancia) a s opakovanými exacerbáciami v anamnéze, u ktorých aj napriek pravidelnej liečbe bronchodilatanciami pretrvávajú závažné príznaky.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Cesta podávania: inhalačné použitie.
Pacienti majú byť upozornení, že na dosiahnutie optimálneho účinku sa DIMENIUM musí používať denne, dokonca aj keď sú asymptomatickí.
Pacienti majú byť pravidelne kontrolovaní lekárom tak, aby sila DIMENIA, ktorú užívajú, bola vždy optimálna a bola menená len na odporúčanie lekára. Dávka má byť titrovaná na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udrží účinná kontrola príznakov. Ak sa dosiahne kontrola príznakov s najnižšou silou kombinácie podávanej dvakrát denne, v ďalšom kroku je možné pristúpiť k vyskúšaniu samotného inhalačného kortikosteroidu. Alternatívne sa u pacientov, ktorých stav vyžaduje podávanie dlhodobo pôsobiaceho p2-agonistu, môže DIMENIUM titrovať na dávku podávanú jedenkrát denne, ak to bude podľa názoru lekára dostatočné na udržiavanie kontroly ochorenia. V prípade dávky podávanej jedenkrát denne sa u pacienta s nočnými príznakmi v anamnéze má dávka podávať večer a u pacienta s príznakmi vyskytujúcimi sa prevažne počas dňa v anamnéze sa má dávka podávať ráno.
Pacientom sa má podávať taká sila DIMENIA, ktorá obsahuje dávku flutikazónpropionátu zodpovedajúcu závažnosti ich ochorenia. Lekári si musia byť vedomí toho, že u pacientov s astmou je flutikazónpropionát rovnako účinný ako iné inhalačné steroidy v približne polovičnej mikrogramovej dennej dávke. Ak sú u niektorého pacienta potrebné dávky mimo odporúčanej schémy, majú sa predpísať náležité dávky p2-agonistu a/alebo kortikosteroidu.
Odporúčané dávky:
Astma
Dospelí:
Jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 250 mikrogramov flutikazónpropionátu dvakrát denne
alebo
Jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 500 mikrogramov flutikazónpropionátu dvakrát denne. U dospelých so stredne ťažkou perzistentnou astmou (definovaných ako pacienti s každodennými príznakmi, každodenným používaním záchranného lieku a stredne ťažkým až ťažkým stupňom obštrukcie), u ktorých je nevyhnutná rýchla kontrola astmy, je na zváženie krátkodobé podávanie DIMENIA ako počiatočnej udržiavacej liečby. V takýchto prípadoch je odporúčaná počiatočná dávka jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 100 mikrogramov flutikazónpropionátu dvakrát denne. Po dosiahnutí kontroly astmy je potrebné liečbu zhodnotiť a zvážiť, či pacienti majú prejsť na samotný inhalačný kortikosteroid. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov.
Ak nie je splnené jedno alebo dve z kritérií závažnosti astmy, nebol preukázaný jasný prínos v porovnaní so samotným inhalačným flutikazónpropionátom používaným ako počiatočná udržiavacia liečba. Vo všeobecnosti inhalačné kortikosteroidy zvyčajne zostávajú liekom prvej línie u väčšiny pacientov. DIMENIUM nie je určený na počiatočnú liečbu ľahkej astmy. Sila salmeterolu/flutikazónpropionátu 50 mikrogramov/100 mikrogramov nie je určená pre dospelých s ťažkou astmou; u pacientov s ťažkou astmou sa odporúča nasadiť vhodnú dávku inhalačného kortikosteroidu skôr, ako sa použije akákoľvek kombinácia fixnej liečby.
CHOCHP
Dospelí
Jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 500 mikrogramov flutikazónpropionátu dvakrát denne.
Osobitné skupiny pacientov:
U starších pacientov alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii údaje o použití salmeterolu/flutikazónpropionátu u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Pediatrická populácia
DIMENIUM sa neodporúča deťom a dospievajúcim.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
DIMENIUM sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú rýchlo a krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Pacienti majú byť poučení, aby mali svoj inhalátor používaný na zmiernenie akútnych príznakov astmy stále pri sebe.
U pacientov sa DIMENIUM nemá použiť počas exacerbácie, ani ak majú významne sa zhoršujúcu alebo akútne sa zhoršujúcu astmu.
Počas liečby DIMENIOM sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou a exacerbácie astmy. Pacientom sa má odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak po nasadení DIMENIA príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované alebo ak sa zhoršia.
Zvýšená potreba užívania záchranného lieku (krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií) alebo znížená odpoveď na záchranný liek svedčia o zhoršení kontroly astmy a pacienti majú podstúpiť lekársku kontrolu.
Náhle a pokračujúce zhoršovanie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť urgentné lekárske vyšetrenie. Má sa zvážiť zvýšenie dávky kortikosteroidov.
Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa uvažovať o postupnom znižovaní dávky DIMENIA. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Má sa použiť najnižšia účinná dávka DIMENIA (pozri časť 4.2).
U pacientov s CHOCHP, u ktorých sa vyskytnú exacerbácie je bežne indikovaná liečba systémovými kortikosteroidmi, preto pacienti majú byť poučení, aby v prípade zhoršenia príznakov počas liečby DIMENIOM, vyhľadali lekársku pomoc.
Liečba DIMENIOM sa nesmie náhle prerušiť u pacientov s astmou z dôvodu rizika exacerbácie. Liečba má byť titrovaná nadol pod kontrolou lekára. U pacientov s CHOCHP sa ukončenie liečby môže spájať aj so symptomatickou dekompenzáciou a má prebiehať pod kontrolou lekára.
Tak ako všetky inhalačné kortikosteroidy, aj DIMENIUM sa má podávať opatrne pacientom s s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou a s plesňovými, vírusovými alebo inými infekciami dýchacích ciest. Ak to stav pacienta vyžaduje, má sa bezodkladne začať vhodná liečba.
Zriedkavo môže DIMENIUM vo vysokých terapeutických dávkach spôsobiť srdcové arytmie, napr. supraventrikulárnu tachykardiu, extrasystoly a fibriláciu predsiení a mierne prechodné zníženie hladín draslíka v sére. DIMENIUM sa musí používať opatrne u pacientov s ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami alebo abnormalitami srdcového rytmu a u pacientov s diabetom mellitus, tyreotoxikózou, neliečenou hypokaliémiou alebo u pacientov s predispozíciou k nízkym hladinám draslíka v sére.
Veľmi zriedkavo bol hlásený vzostup hladín cukru v krvi (pozri časť 4.8) a je to potrebné zvážiť vtedy, ak sa tento liek predpisuje pacientom s diabetom mellitus v anamnéze.
Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavičnosti po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť.. Používanie DIMENIA sa musí ihneď prerušiť, pacient vyšetriť a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.
Hlásené boli farmakologické nežiaduce účinky liečby p2-agonistami, ako napríklad tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a pri pravidelnej liečbe ustupujú.
DIMENIUM obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy a glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.
Systémové účinky sa môžu objaviť pri akýchkoľvek inhalačných kortikosteroidoch, hlavne pri vysokých dávkach predpisovaných dlhodobo. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie rad psychologických a behaviorálnych účinkov vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí). Preto je dôležité, aby bol pacient pravidelne sledovaný a aby sa dávka inhalačného kortikosteroidu znížila na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy.
Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môže viesť k útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej kríze. Veľmi zriedkavo boli popísané prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej krízy aj po podávaní dávok flutikazónpropionátu medzi 500 a menej ako 1000 mikrogramov. Situácie, ktoré môžu potenciálne spustiť akútnu adrenálnu krízu, zahŕňajú úraz, chirurgický zákrok, infekcie alebo akékoľvek rýchle zníženie dávok. Prítomné príznaky sú typicky nešpecifické a môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, hypotenziu, zníženú úroveň vedomia, hypoglykémiu a záchvaty kŕčov. V období stresu a plánovaného chirurgického zákroku sa má zvážiť pridanie systémových kortikosteroidov.
Prínosom liečby inhalačným flutikazónpropionátom má byť minimalizácia potreby perorálnych steroidov, ale u pacientov prechádzajúcich z perorálnych steroidov môže počas značnej doby pretrvávať riziko narušenej adrenálnej rezervy. Je potrebné týchto pacientov liečiť s osobitnou obozretnosťou a pravidelne sledovať adrenokortikálnu funkciu. Riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti vyžadovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Vždy sa má myslieť na možnosť tejto reziduálnej dysfunkcie v prípade urgentných stavov a pri plánovaných zákrokoch, ktoré môžu spôsobiť stres a má sa zvážiť vhodná liečba kortikosteroidmi. Pred plánovanými zákrokmi môže byť potrebné konzultovať rozsah poškodenia nadobličiek so špecialistom.
Ritonavir môže značne zvýšiť koncentráciu flutikazónpropionátu v plazme. Z tohto dôvodu je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu, ak možný prínos pre pacienta neprevyšuje riziko systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. Zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov existuje aj pri súbežnom podávaní flutikazónpropionátu s inými silnými CYP3A inhibítormi (pozri časť 4.5).
Pneumónia u pacientov s CHOCHP
U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónií vrátane pneumónií vyžadujúcich hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónií so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.
Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch vo veľkosti rizika pneumónií v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.
U pacientov s CHOCHP musia lekári zostať ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.
Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú súčasné fajčenie, starší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a ťažkú CHOCHP.
V štúdii TORCH bol u pacientov s CHOCHP, ktorí dostávali salmeterol/flutikazónpropionát 50/500 mikrogramov dvakrát denne v porovnaní s placebom, ako aj v štúdiách SCO40043 a SCO100250 porovnávajúcich nižšiu neschválenú dávku salmeterol/ flutikazónpropionát na liečbu CHOCHP, 50/250 mikrogramov dvakrát denne, s podávaním samotného salmeterolu 50 mikrogramov dvakrát denne (pozri časti 4.8 a 5.1), hlásený zvýšený výskyt infekcií dolných dýchacích ciest (hlavne pneumónie a bronchitídy). Podobný výskyt pneumónie v skupine pacientov liečených salmeterolom/flutikazónpropionátom bol pozorovaný vo všetkých štúdiach.
Ak u pacienta s ťažkou CHOCHP vznikne pneumónia, liečba DIMENIUMOM sa musí prehodnotiť.
Údaje z veľkej klinickej štúdie (Salmeterol Multi-Center Astma Research Trial, SMART /multicentrická výskumná štúdia skúmajúca salmeterol na liečbu astmy/) poukázali na to, že afroamerickí pacienti boli vystavení zvýšenému riziku závažných respiračných nežiaducich udalostí alebo úmrtia po používaní salmeterolu v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Nie je známe, či to spôsobili farmakogenetické alebo iné faktory. Pacientom černochom afrického pôvodu alebo afrokaribského pôvodu sa má preto odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali aj lekársku pomoc, ak počas používania salmeterolu/flutikazónpropionátu príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované alebo ak sa zhoršia.
Súbežné systémové podávanie ketokonazolu významne zvyšuje systémovú expozíciu salmeterolu. Môže to viesť k zvýšenému výskytu systémových účinkov (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie). Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4, pokiaľ riziko nežiaducich systémových účinkov liečby salmeterolom neprevažuje nad potenciálnym prínosom (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Blokátory p-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok salmeterolu. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu neselektívnych aj selektívnych p-blokátorov, pokiaľ ich použitie nie je absolútne indikované. Dôsledkom liečby P2-agonistami môže byť potenciálne závažná hypokaliémia. Zvláštna opatrnosť sa odporúča pri akútnej ťažkej astme, pretože tento účinok môže byť zosilnený súbežnou liečbou xantínovými derivátmi, steroidmi a diuretikami.
Súbežné použitie iných p-adrenergných liečiv môže mať potenciálne aditívny účinok.
Za normálnych okolností sa po inhalačnom podávaní dosiahnu nízke plazmatické koncentrácie flutikazónpropionátu, a to vďaka rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a vysokému systémovému klírensu sprostredkovanému cytochrómom P450 3A4 v čreve a pečeni. Z toho dôvodu nie sú klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazónpropionátom pravdepodobné.
-
V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali intranazálny flutikazónpropionát a ritonavir (veľmi silný inhibítor cytochrómu P450 3A4) v dávke 100 mg dvakrát denne, došlo k viac ako stonásobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie flutikazónpropionátu, čo malo za následok výrazne znížené koncentrácie kortizolu v sére. Informácia o tejto interakcii chýba pre inhalačný flutikazónpropionát, ale očakávajú sa výrazne zvýšené plazmatické hladiny flutikazónpropionátu. Boli hlásené prípady Cushingovho syndrómu a útlmu funkcie nadobličiek. Je potrebné vyhnúť sa tejto kombinácii, pokiaľ prínos neprevyšuje zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov glukokortikosteroidov.
-
V malej štúdii u zdravých dobrovoľníkov došlo pri podávaní o niečo slabšieho inhibítora CYP3A, ketokonazolu, k zvýšeniu expozície flutikazónpropionátu po jednorazovej inhalácii o 150 %. Toto viedlo k výraznejšiemu zníženiu plazmatickej hladiny kortizolu v porovnaní so samotným flutikazónpropionátom. Zvýšenie systémovej expozície flutikazónpropionátu a rizika systémových vedľajších účinkov sa očakáva aj pri súbežnej liečbe inými silnými inhibítormi CYP3A, ako je itrakonazol a stredne silnými inhibítormi CYP3A, ako je erytromycín. Odporúča sa opatrnosť
a dlhodobej liečbe takýmito liečivami sa má podľa možnosti vyhnúť.
Silné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie ketokonazolu (400 mg perorálne jedenkrát denne) a salmeterolu (50 mikrogramo inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 7 dní malo za následok významné zvýšenie plazmatickej expozície salmeterolu (1,4-násobný vzostup Cmax a 15-násobný vzostup AUC). Môže to viesť k zvýšenému výskytu niektorých systémových účinkov liečby salmeterolom (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie) v porovnaní s podávaním salmeterolu alebo ketokonazolu v monoterapii (pozri časť 4.4).
Nezaznamenali sa klinicky významné účinky na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, glykémiu a hladiny draslíka v krvi. Súbežné podávanie ketokonazolu nepredĺžilo polčas eliminácie salmeterolu ani nezvýšilo kumuláciu salmeterolu pri jeho opakovanom podávaní.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ketokonazolu, pokiaľ riziko systémových nežiaducich účinkov liečby salmeterolom neprevažuje nad potenciálnym prínosom. Podobné riziko interakcie pravdepodobne existuje aj pri iných silne účinných inhibítoroch CYP3A4 (napr. itrakonazol, telitromycín, ritonavir).
Stredne účinné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie erytromycínu (500 mg perorálne trikrát denne) a salmeterolu (50 migrogramov inhalačné dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 6 dní malo za následok malé, ale štatisticky nevýznamné zvýšenie expozície salmeterolu (1,4-násobný vzostup Cmax a 1,2-násobná vzostup AUC). Súbežné podávanie erytromycínu sa nespájalo so žiadnymi závažnými nežiaducimi účinkami.
4.6 Fertilita, gravidita a dojčenie
Gravidita
Stredne veľké množstvo údajov u gravidných žien (medzi 300 až 1000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu salmeterolu a flutikazónpropionátu.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní agonistov P2-adrenoreceptorov
a glukokortikosteroidov (pozri časť 5.3).
Podávanie DIMENIA gravidným ženám sa má zvážiť len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako akékoľvek možné riziko pre plod.
V liečbe gravidných žien sa má používať najnižšia účinná dávka flutikazónpropionátu, ktorá je potrebná na udržiavanie dostatočnej kontroly astmy.
Dojčenie
Nie je známe, či sa metabolity salmeterolu a flutikazónpropionátu vylučujú do ľudského mlieka.
Štúdie ukázali, že salmeterol a flutikazónpropionát a ich metabolity sa vylučujú do mlieka u potkanov.
Riziko u novorodencov/dojčiat nie je vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu salmeterolom/flutikazónpropionátom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Neexistujú žiadne údaje u ľudí. Avšak štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky salmeterolu alebo flutikazónpropionátu na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Kombinácia salmeterolu s flutikazónpropionátom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Vzhľadom na to, že DIMENIUM obsahuje salmeterol a flutikazónpropionát, možno očakávať nežiaduce reakcie podobného charakteru a závažnosti ako pri ich jednotlivom podávaní. Výskyt ďalších nežiaducich účinkov po súbežnom podaní oboch liečiv nebol pozorovaný.
Nežiaduce účinky, ktoré boli spojené so salmeterolom/flutikazónpropionátom, sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie je definované ako: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), ž a neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie výskytu boli stanovené z údajov z klinických štúdií. Výskyt u placeba sa nebral do úvahy.
Trieda orgánových
Nežiaduci účinok
Frekvencia
systémov | ||
Infekcie a nákazy | Kandidóza ústnej dutiny a hrdla Pneumónia Bronchitída Ezofageálna kandidóza | Časté Časté1,3,5 Časté1,3 Zriedkavé |
Poruchy imunitného systému | Reakcie z precitlivenosti s nasledujúcimi prejavmi: Kožné reakcie z precitlivenosti | Menej časté |
Angioedém (hlavne edém tváre a orofaryngeálny edém) | Zriedkavé | |
Respiračné symptómy (dyspnoe) | Menej časté | |
Respiračné symptómy (bronchospazmus) | Zriedkavé | |
Anafylaktické reakcie zahŕňajúce anafylaktický šok | Zriedkavé | |
Poruchy endokrinného systému | Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov | Zriedkavé4 |
Poruchy metabolizmu a výživy | Hypokaliémia Hyperglykémia | Časté3 Menej časté4 |
Psychické poruchy | Úzkosť | Menej časté |
Poruchy spánku | Menej časté | |
Zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť (hlavne u detí) | Zriedkavé | |
Depresia, agresivita (hlavne u detí) | Neznáme | |
Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy Tremor | Veľmi časté1 Menej časté |
Poruchy oka | Katarakta Glaukóm | Menej časté Zriedkavé4 |
Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Palpitácie Tachykardia | Menej časté Menej časté |
Srdcové arytmie (zahŕňajúce supraventrikulárnu tachykardiu a extrasystoly) | Zriedkavé | |
Fibrilácia predsiení | Menej časté | |
Angina pectoris | Menej časté | |
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Nazofaryngitída Podráždenie hrdla | Veľmi časté2,3 Časté |
Zachrípnutie/dysfónia | Časté |
Sinusitída Paradoxný bronchospazmus | Časté1’3 Zriedkavé4 | |
Poruchy kože a podkožného tkaniva | Kontúzie | Časté1’3 |
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Svalové kŕče Traumatické zlomeniny Artralgia Myalgia | Časté Časté1,3 Časté Časté |
1Hlásené často pri placebe
2Hlásené veľmi často pri placebe
3Hlásené počas 3 rokov v štúdii s CHOCHP
4Pozri časť 4.4
5Pozri časť 5.1
Opis niektorých nežiaducich reakcií
Boli hlásené farmakologické vedľajšie účinky liečby P2– agonistami, ako sú tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a ustupujú pri pravidelnej liečbe.
Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavice po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť. Používanie DIMENIA sa musí ihneď prerušiť, pacient vyšetriť a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.
Vzhľadom na obsah flutikazónpropionátu sa u niektorých pacientov môže objaviť zachrípnutie a kandidóza (soor) ústnej dutiny a hrdla a zriedkavo pažeráka. Zachrípnutie aj kandidóza môžu byť zmiernené vykloktaním vodou po použití lieku. Symptomatickú kandidózu úst a hrdla je možné liečiť lokálnymi antimykotickými liekmi aj pri pokračovaní liečby DIMENIOM.
Pediatrická populácia
Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek a spomalenie rastu u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4). U detí môžeme tiež spozorovať úzkosť, poruchy spánku a zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .
4.9 Predávkovanie
Z klinických skúšaní nie sú dostupné žiadne údaje o predávkovaní DIMENIOM, nižšie sú však uvedené údaje o predávkovaní oboma liečivami:
Prejavy a príznaky predávkovania salmeterolom sú závraty, zvýšený systolický krvný tlak, tremor, bolesť hlavy a tachykardia. Ak je potrebné liečbu DIMENIOM prerušiť v dôsledku predávkovania p-agonistickou zložkou lieku, má sa zvážiť zabezpečenie vhodnej náhradnej liečby steroidmi. Okrem toho môže dôjsť k hypokaliémii, a preto sa majú sledovať hladiny draslíka v sére. Má sa zvážiť suplementácia draslíka.
Akútne predávkovanie: Akútna inhalácia flutikazónpropionátu v dávkach prevyšujúcich odporúčané dávky môže viesť k dočasnému útlmu funkcie nadobličiek. Nie je potrebný urgentný zásah, keďže funkcia nadobličiek sa v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo sa potvrdilo stanovením plazmatického kortizolu.
Chronické predávkovanie inhalačným flutikazónpropionátom: Má sa sledovať adrenálna rezerva a môže byť potrebná liečba systémovým kortikosteroidom. Po stabilizácii stavu má liečba pokračovať podávaním inhalačného kortikosteroidu v odporúčanej dávke. Pozri časť 4.4: riziko útlmu funkcie nadobličiek.
V prípadoch akútneho aj chronického predávkovania flutikazónpropionátom sa v liečbe DIMENIOM má pokračovať v dávkach dostatočných na kontrolu príznakov.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká a iné antiastmatiká
ATC kód: R03AK06
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky:
DIMENIUM obsahuje salmeterol a flutikazónpropionát, ktoré majú odlišný mechanizmus účinku. Príslušný mechanizmus účinku oboch liečiv je uvedený nižšie.
Salmeterol:
Salmeterol je selektívny dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) agonista p2-adrenoceptorov s dlhým bočným reťazcom, ktorý sa viaže na vonkajšiu stranu receptora.
Salmeterol vyvoláva dlhodobejšiu, najmenej 12 hodín trvajúcu bronchodilatáciu v porovnaní s odporúčanými dávkami konvenčných krátkodobo pôsobiacich p2-agonistov.
Flutikazónpropionát:
Flutikazónpropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má glukokortikoidový protizápalový účinok v pľúcach, výsledkom ktorého je zmiernenie príznakov a exacerbácií astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako pri systémovom podávaní kortikosteroidov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické skúšania so salmeterolom/flutikazónpropionátom zamerané na astmu
Dvanásťmesačná štúdia (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL /Dosiahnutie optimálnej kontroly astmy/) u 3 416 dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistentnou astmou porovnala bezpečnosť a účinnosť salmeterolu/flutikazónpropionátu oproti samotnému inhalačnému kortikosteroidu (flutikazónpropionát) s cieľom zistiť, či sú ciele liečby astmy dosiahnuteľné. Liečba bola zintenzívnená každých 12 týždňov až dovtedy, kým sa nedosiahla úplná kontrola alebo najvyššia dávka skúšaného lieku. V štúdii GOAL sa dokázalo, že kontrolu astmy dosiahlo viac pacientov liečených salmeterolom/flutikazónpropionátom ako pacienti liečení samotným ICS a táto kontrola sa dosiahla pri nižšej dávke kortikosteroidu.
Dobre kontrovaná astma sa dosiahla rýchlejšie so salmeterolom/flutikazónpropionátom ako so samotným ICS. Dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie prvého jednotlivého týždňa s dobrou kontrolou u 50 % jedincov bola 16 dní v skupine so salmeterolom/flutikazónpropionátom oproti 37 dňom v skupine s ICS. V podskupine astmatikov bez predošlej liečby steroidmi bola dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie jednotlivého týždňa s dobrou kontrolou 16 dní pri liečbe salmeterolom/flutikazónpropionátom v porovnaní s 23 dňami pri liečbe ICS.
Celkové výsledky štúdie ukázali:
Percento pacientov, ktorí počas 12 mesiacov dosiahli *dobrú kontrolu (WC) a **úplnú kontrolu (Totally Controlled, TC) astmy | ||||
Liečba pred štúdiou | Salmeterol/Flutikazón propionát | Flutikazónpropionát | ||
WC | TC | WC | TC | |
Bez ICS (samotné SABA) | 78 % | 50 % | 70 % | 40 % |
Nízka dávka ICS (<500 mikrogramov BDP alebo ekvivalent/denne) | 75 % | 44 % | 60 % | 28 % |
Stredná dávka ICS (>500–1 000 mikrogramov BDP alebo ekvivalent/denne) | 62 % | 29 % | 47 % | 16 % |
Súhrnné výsledky zo všetkých troch úrovní liečby | 71 % | 41 % | 59 % | 28 % |
*Dobrá kontrola astmy; menej alebo rovné 2 dňom so skóre príznaku vyšším ako 1 (skóre príznaku 1 je definované ako „príznaky vyskytujúce sa v jednom krátkom období počas dňa“). Použitie SABA u menej alebo rovné 2 dňom a menej alebo rovné 4 prípadom za týždeň, vyššie alebo rovné 80 % náležitej hodnoty rannej maximálnej výdychovej rýchlosti, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich si zmenu liečby
Úplná kontrola astmy; bez príznakov, bez použitia SABA, hodnoty pľúcnych funkcií vyššie alebo rovnajúce sa
80 % náležitých hodnôt rannej maximálnej výdychovej rýchlosti, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich si zmenu liečby.
Výsledky tejto štúdie svedčia o tom, že salmeterol/flutikazónpropionát 50/100 mikrogramov dvakrát denne sa môže považovať za počiatočnú udržiavaciu liečbu u pacientov so stredne ťažkou perzistentnou astmou, u ktorých je rýchla kontrola astmy nevyhnutná (pozri časť 4.2).
Dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami u 318 pacientov s perzistentnou astmou vo veku > 18 rokov hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť podávania dvoch inhalácií (dvojnásobná dávka) salmeterolu/flutikazónpropionátu dvakrát denne počas dvoch týždňov. V štúdii sa dokázalo, že zdvojnásobenie počtu inhalácií v každej sile salmeterolu/flutikazónpropionátu počas až 14 dní viedlo k malému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s beta-agonistom (tremor; 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitácie; 6 [3 %] oproti 1 [<1 %], svalové kŕče; 6 [3 %] oproti 1 [<1 %]) a k podobnému výskytu nežiaducich udalostí spojených s inhalačným kortikosteroidom (napr. kandidóza ústnej dutiny; 6 [6 %] oproti 16 [8 %], zachrípnutie; 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) v porovnaní s jednou inhaláciou dvakrát denne. Malé zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí spojených s p-agonistom sa musí vziať do úvahy, ak lekár uvažuje o zdvojnásobení dávky salmeterolu/flutikazónpropionátu u dospelých pacientov, ktorí si vyžadujú krátkodobé (až 14-dňové) zvýšenie liečby inhalačným kortikosteroidom.
Klinické skúšania so salmeterolom/flutikazónpropionátom zamerané na CHOCHP
TORCH bola 3-ročná štúdia hodnotiaca účinok liečby salmeterolom/flutikazónpropionátom 50/500 mikrogramov dvakrát denne, salmeterolom 50 mikrogramov dvakrát denne, flutikazónpropionátom (FP) 500 mikrogramov dvakrát denne alebo placebom na úmrtnosť z akejkoľvek príčiny u pacientov s CHOCHP. Pacientom s CHOCHP, ktorí mali pri zaradení do štúdie (pred podaním bronchodilatancia) FEV1 < 60% náležitých hodnôt, pridelili náhodným výberom dvojito zaslepenú liečbu. Počas štúdie bola u pacientov povolená obvyklá liečba CHOCHP s výnimkou iných inhalačných kortikosteroidov, dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií a dlhodobo užívaných systémových kortikosteroidov. Stav prežívania po 3 rokoch bol zisťovaný u všetkých pacientov bez ohľadu na prerušenie užívania skúšaného lieku. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo zníženie úmrtnosti z akejkoľvek príčiny po 3 rokoch pre salmeterol/flutikazónpropionát oproti placebu.
Placebo N = 1 524 | Salmeterol 50 N = 1 521 | FP 500 N = 1 534 | Salmeterol/FP 50/500 N = 1 533 | |
Úmrtnosť z akejkoľvek príčiny po 3 rokoch | ||||
Počet úmrtí (%) | 231 (15,2 %) | 205 (13,5 %) | 246 (16,0 %) | 193 (12,6 %) |
Pomer rizika oproti placebu | 0,879 | 1,060 | 0,825 | |
(IS) | N/A | (0,73, 1,06) | (0,89, 1,27) | (0,68, 1,00 ) |
p-hodnota | 0,180 | 0,525 | 0,0521 | |
Pomer rizika pre Salmeterol/FP 50/500 oproti jeho zložkám (IS) p-hodnota | N/A | 0,932 (0,77, 1,13) 0,481 | 0,774 (0,64, 0,93) 0,007 | N/A |
1.Nevýznamná p-hodnota po úprave vzhľadom na 2 priebežné analýzy porovnávajúce primárnu účinnosť z log-rank analýzy stratifikovanej podľa stavu fajčenia resp. nefajčenia
U jedincov liečených salmeterolom/flutikazónpropionátom bol počas 3 rokov trend k zlepšenému prežívaniu v porovnaní s placebom, v tomto parametri sa však nedosiahla hladina štatistickej významnosti p < 0,05.
Percento pacientov, ktorí zomreli počas 3 rokov kvôli príčinám spojeným s CHOCHP, bolo 6,0 % pri placebe, 6,1 % pri salmeterole, 6,9 % pri FP a 4,7 % pri salmeterole/flutikazónpropionáte.
Priemerný počet stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií ročne bol významne znížený pri liečbe so salmeterolom/flutikazónpropionátom v porovnaní s liečbou salmeterolom, FP a placebom (v skupine so salmeterolom/flutikazónpropionátom bola priemerná hodnota výskytu 0,85 oproti 0,97 v skupine so salmeterolom, 0,93 v skupine s FP a 1,13 v skupine s placebom). Toto zodpovedá zníženiu výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií o 25 % (95 % IS: 19 % až 31 %; p < 0,001) v porovnaní s placebom, o 12 % v porovnaní so salmeterolom (95 % IS: 5 % až 19 %, p=0,002) a o 9 % v porovnaní s FP (95 % IS: 1 % až 16 %, p=0,024). Salmeterol a FP významne znížili výskyt exacerbácií v porovnaní s placebom, salmeterol o 15 % (95 % IS: 7 % až 22 %; p < 0,001) a FP o 18 % (95 % IS: 11 % až 24 %; p < 0,001).
Kvalitu života spojenú so zdravotným stavom, meranú pomocou dotazníka SGRQ (St George's Respiratory Questionnaire /dotazník hodnotiaci kvalitu života pri respiračných ochoreniach/), zlepšili všetky aktívne lieky v porovnaní s placebom. Priemerné zlepšenie počas troch rokov so salmeterolom/flutikazónpropionátom v porovnaní s placebom bolo –3,1 jednotiek (95 % IS: –4,1 až –2,1; p < 0,001), v porovnaní so salmeterolom bolo –2,2 jednotiek (p < 0,001) a v porovnaní s FP bolo –1,2 jednotiek (p=0,017). Zníženie o 4 jednotky sa považuje za klinicky významné.
Odhadovaná pravdepodobnosť vzniku pneumónie, hlásenej ako nežiaduca udalosť, počas 3 rokov bola 12,3 % pri placebe, 13,3 % pri salmeterole, 18,3 % pri FP a 19,6 % pri salmeterole/flutikazónpropionáte (pomer rizík pri salmeterole/flutikazónpropionáte oproti placebu: 1,64, 95 % IS: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo k zvýšeniu výskytu úmrtí spojených s pneumóniou; počet úmrtí počas liečby, ktoré sa posudzovali ako primárne spôsobené pneumóniou, bol 7 pri placebe, 9 pri salmeterole, 13 pri FP a 8 pri salmeterole/flutikazónpropionáte. Nebol žiadny významný rozdiel v pravdepodobnosti vzniku zlomeniny kosti (5,1 % pri placebe, 5,1 % pei salmeterole, 5,4 % pri FP a 6,3 % pri salmeterole/flutikazónpropionáte; pomer rizík pri salmeterole/flutikazónpropionáte oproti placebu: 1,22, 95 % IS: 0,87 až 1,72, p=0,248).
Placebom kontrolované klinické skúšania, trvajúce 6 a 12 mesiacov, ukazujú, že pravidelné používanie salmeterolu/flutikazónpropionátu 50/500 mikrogramov zlepšuje pľúcne funkcie a zmierňuje dýchavičnosť a znižuje používanie záchrannej liečby.
Štúdie SCO40043 a SCO100250 boli randomizované, dvojito zaslepené, opakovane vykonané štúdie s paralelným skupinami, ktoré porovnali účinok salmeterolu/flutikazónpropionátu
50/250 mikrogramov dvakrát denne (dávka nie je registrovaná na liečbu CHOCHP v Európskej únii) s účinkom salmeterolu 50 mikrogramov dvakrát denne na ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií u jedincov s CHOCHP a s FEV1 < 50 % náležitých hodnôt a s exacerbáciami v anamnéze. Stredne ťažké/ťažké exacerbácie boli definované ako zhoršujúce sa príznaky, ktoré vyžadovali liečbu perorálnymi kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami alebo hospitalizáciu pacienta v nemocnici.
Štúdie mali 4-týždňovú úvodnú fázu, v rámci ktorej dostávali všetci pacienti otvorenú liečbu salmeterolom/FP 50/250 s cieľom štandardizovať farmakoterapiu CHOCHP a stabilizovať ochorenie pred náhodným pridelením zaslepenej liečby skúšaným liekom trvajúcej 52 týždňov. Jedincom bola v pomere 1:1 náhodne pridelená buď liečba salmeterolom/ FP 50/250 (celková populácia všetkých randomizovaných pacientov (ITT) n = 776), alebo liečba salmeterolom (celková ITT n = 778). Pred začiatkom úvodnej fázy jedinci prestali používať predchádzajúce lieky na CHOCHP okrem krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií. Počas fázy liečby nebolo povolené súbežné používanie inhalačných dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií (P2-agonistov a anticholinergík), liekov obsahujúcich kombináciu ipratropium/salbutamol, perorálnych p2-agonistov a liekov s obsahom teofylínu. Povolené boli perorálne kortikosteroidy a antibiotiká na akútnu liečbu exacerbácii CHOCHP, ktoré sa užívali podľa špecifických pokynov. Jedinci používali salbutamol podľa potreby počas celého trvania štúdií.
Výsledky oboch štúdií ukázali, že liečba salmeterolom/flutikazónpropionátom 50/250 viedla k významne nižšiemu ročnému výskytu stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií CHOCHP v porovnaní so salmeterolom (SCO40043: 1,06 a 1,53 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 a 1,59 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001). Výsledky týkajúce sa sekundárnych ukazovateľov účinnosti (čas do objavenia sa prvej stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie, ročný výskyt exacerbácií vyžadujúcich podanie perorálnych kortikosteroidov a hodnota FEV1 meraná ráno pred podaním dávky) boli významne priaznivejšie pri salmeterole/flutikazónpropionáte 50/250 mikrogramov dvakrát denne ako pri salmeterole. Profily nežiaducich udalostí boli podobné, okrem vyššieho výskytu pneumónie a známych lokálnych vedľajších účinkov (kandidóza a dysfónia) v skupine liečenej salmeterolom/flutikazónpropionátom 50/250 mikrogramov dvakrát denne v porovnaní so skupinou liečenou salmeterolom. Nežiaduce účinky súvisiace s pneumóniou boli hlásené u 55 (7 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom/flutikazónpropionátom 50/250 mikrogramov dvakrát denne a u 25 (3 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom. Zvýšený výskyt hlásených prípadov pneumónie pri salmeterole/flutikazónpropionáte 50/250 mikrogramov dvakrát denne je zrejme rozsahom podobný výskytu hlásenému po liečbe salmeterolom/flutikazónpropionátom 50/500 mikrogramov dvakrát denne v štúdii TORCH.
Multicentrické výskumné skúšanie skúmajúce salmeterol na liečbu astmy (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)
SMART bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 28-týždňová štúdia s paralelnými skupinami v USA, v ktorej bolo 13 176 pacientov randomizovaných do skupiny so salmeterolom (50 mikrogramov dvakrát denne) a 13 179 pacientov do skupiny s placebom, ktoré sa pridali k obvyklej liečbe astmy pacientov. Pacienti boli zaradení, ak boli vo veku > 12 rokov, mali astmu a ak v súčasnej dobe používali liek na astmu (ale nie LABA). Zaznamenalo sa, ak pacienti pri zaradení do štúdie používali inhalačné kortikosteroidy, ale nebolo to požiadavkou štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii SMART bol kombinovaný počet úmrtí súvisiacich s respiračným traktom a život ohrozujúcich stavov súvisiacich s respiračným traktom.
Hlavné zistenia zo štúdie SMART: primárne cieľové ukazovatele
Skupina pacientov | Počet udalostí predstavujúcich primárne cieľové ukazovatele/počet pacientov | Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %) | |
salmeterol | placebo | ||
Všetci pacienti | 50/13 176 | 36/13 179 | 1,40 (0,91; 2,14) |
Pacienti používajúci inhalačné steroidy | 23/6 127 | 19/6 138 | 1,21 (0,66; 2,23) |
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy | 27/7 049 | 17/7 041 | 1,60 (0,87; 2,93) |
Afroamerickí pacienti | 20/2 366 | 5/2 319 | 4,10 (1,54; 10,90) |
(Riziko uvedené tučným písmom je štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou.)
Hlavné zistenia zo štúdie SMART podľa používania inhalačných steroidov pri zaradení do štúdie: sekundárne cieľové ukazovatele
Počet udalostí predstavujúcich sekundárne cieľové ukazovatele/počet pacientov | Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %) | ||
salmeterol | placebo | ||
Úmrtie súvisiace s respiračným traktom | |||
Pacienti používajúci inhalačné steroidy | 10/6 127 | 5/6 138 | 2,01 (0,69; 5,86) |
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy | 14/7 049 | 6/7 041 | 2,28 (0,88; 5,94) |
Kombinované úmrtie súvisiace s astmou alebo život ohrozujúca príhoda spojená s astmou | |||
Pacienti používajúci inhalačné steroidy | 16/6 127 | 13/6 138 | 1,24 (0,60; 2,58) |
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy | 21/7 049 | 9/7 041 | 2,39 (1,10; 5,22) |
Úmrtie súvisiace s astmou | |||
Pacienti používajúci inhalačné steroidy | 4/6 127 | 3/6 138 | 1,35 (0,30; 6,04) |
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy | 9/7 049 | 0/7 041 |
|
(*= výpočet nebol možný kvôli tomu, že v skupine s placebom nebol žiadny prípad. Údaje uvedené tučným písmom sú štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou. Sekundárne cieľové ukazovatele vo vyššie uvedenej tabuľke dosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.) Sekundárne cieľové ukazovatele, ktorými boli kombinované úmrtia alebo život ohrozujúce príhody z akejkoľvek príčiny, úmrtie z akejkoľvek príčiny, alebo hospitalizácia z akejkoľvek príčiny, nedosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pre účely farmakokinetiky je možné hodnotiť obe zložky oddelene.
Salmeterol
Salmeterol pôsobí lokálne v pľúcach, preto plazmatické hladiny nevyjadrujú terapeutický účinok. Okrem toho sú len obmedzené údaje o farmakokinetike salmeterolu, vzhľadom na technické ťažkosti so stanovením liečiva v plazme z dôvodu nízkych plazmatických koncentrácií (približne 200 pikogramov/ml alebo menej) po inhalačnom podávaní terapeutických dávok.
Flutikazónpropionát
Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii jednotlivej dávky flutikazónpropionátu sa u zdravých jedincov pohybuje v rozmedzí približne 5 až 11 % nominálnej dávky v závislosti od spôsobu inhalačného podania. U pacientov s astmou alebo CHOCHP sa pozoroval nižší stupeň systémovej expozície inhalačnému flutikazónpropionátu.
Systémová absorpcia prebieha hlavne prostredníctvom pľúc a na začiatku je rýchla, potom sa predlžuje. Zvyšok inhalovanej dávky môže byť prehltnutý, ale minimálne sa podieľa na systémovej expozícii v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode a presystémového metabolizmu, výsledkom čoho je menej ako 1% perorálna dostupnosť. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa lineárne zvyšuje systémová expozícia.
Vylučovanie flutikazónpropionátu je charakterizované vysokým plazmatickým klírensom
(1 150 ml/min), veľkým distribučným objemom v rovnovážnom stave (približne 300 l) a terminálnym polčasom približne 8 hodín.
Väzba na plazmatické bielkoviny je 91 %.
Flutikazónpropionát je zo systémovej cirkulácie odstránený veľmi rýchlo. Hlavná cesta je metabolizmus na inaktívny metabolit, kyselinu karboxylovú, prostredníctvom enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. V stolici sa nachádzajú aj ďalšie neidentifikované metabolity.
Renálny klírens flutikazónpropionátu je zanedbateľný. Vo forme metabolitov sa močom vylúči menej ako 5 % dávky. Hlavná časť dávky sa vylúči stolicou vo forme metabolitov a nezmeneného liečiva.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Jedinými obavami ohľadom bezpečnosti používania u ľudí vyplývajúcimi zo štúdií na zvieratách so salmeteroliumxynaftoátom a flutikazónpropionátom podávanými jednotlivo, boli prejavy spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom.
V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že glukokortikosteroidy vyvolávajú malformácie (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Zdá sa však, že výsledky týchto štúdií na zvieratách nie sú relevantné pre podávanie odporúčaných dávok u človeka. V štúdiách na zvieratách sa toxické účinky salmeteroluxynafoátu na embryo a plod dokázali len pri vysokých expozičných hladinách. Po súbežnom podávaní oboch liečiv v dávkach spojených so známymi abnormalitami vyvolanými glukokortikosteroidmi sa u potkanov zistil zvýšený výskyt transpozície pupočníkovej artérie a nedokončenej osifikácie záhlavnej kosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
monohydrát laktózy
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
-
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
DIMENIUM obsahuje dve liečivá zabalené v stripoch z hliníkovej fólie ako dva ALl/Al blistre s jednorazovou dávkou (dvojblistrové stripy), ktoré sú uložené pri inhalátore Elpenhaler. Hliníková fólia ochraňuje inhalačný prášok pred vplyvmi vzduchu.
Každá dávka je vopred nadávkovaná v jednom dvojblistrovom stripe.
Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblistrovými Al-Al stripmi.
30 dávok v balení
Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler so 60 dvojblistrovými Al-Al stripmi.
60 dávok v balení
Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblistrovými ALl-ALl stripmi a jednu rezervnú nádobu s ďalšími 30 dvojblistrovými Al-Al stripmi.
60 dávok v balení.
Každá škatuľka obsahuje tri inhalátory Elpenhaler, každý so 60 dvojblistrovými Al-Al stripmi.
180 dávok v balení
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Aby sa zaistilo správne podanie lieku, lekár alebo zdravotnícky personál má pacientovi ukázať, ako sa má inhalátor používať.
Pokyny na používanie a zaobchádzanie s Elpenhalerom
Nasledovné pokyny pre pacienta pre správnu inhaláciu dvoch liečiv balených v dvoch blistroch jednodávkových stripov (stripy s dvoma blistrami), ktoré sú uložené v inhalátore Elpenhaler.
Opis
Elpenhalerje zariadenie určené na inhaláciu dvoch liečiv v rovnakom čase, ktoré sú vo forme prášku. Tieto dve liečivá vytvárajú jednu liečebnú kombináciu. Každé liečivo je balené samostatne v jednom z dvoch blistrov špeciálne navrhnutého stripu s dvoma blistrami.
Strip s dvoma blistrami obsahuje jednu (1) dávku liečebnej kombinácie:
Elpenhaler obsahuje 3 časti:
-
– Náustok a jeho ochranný kryt (1).
-
– Plôška (2), na ktorú sa umiestňuje strip s dvoma blistrami (nosný povrch).
-
– Skladovacia časť (3), v ktorej sa uchovávajú stripy s dvoma blistrami.
Tieto tri časti sú vzájomne prepojené a dajú sa separátne otvoriť.
Použitie Elpenhalera
A. Príprava zariadenia
B. Inhalácia dávky
Držte zariadenie mimo vašich úst.
-
– Vydýchnite čo najviac. Buďte opatrný, aby ste nevydychovali do náustku zariadenia.
-
– Priložte Elpenhaler k ústam a pery priložte tesne okolo
náustku.
-
– Vdýchnite pomaly a hlboko cez ústa (a nie cez nos),
kým sa nenaplnia vaše pľúca.
-
– Zadržte dych asi na 5 sekúnd alebo na tak dlho ako sa
vám dá bez námahy a v rovnakom čase odstráňte zariadenie od úst.
-
– Vydýchnite a pokračujte v normálnom dýchaní.
-
– Po každom použití, utrite náustok a nosnú plochu suchou látkou alebo suchou papierovou vreckovkou. Na čistenie zariadenia nepoužívajte vodu.
-
– Zatvorte náustok a umiestnite ochranný kryt okolo neho.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
ELPEN Pharmaceutical Co. Inc
95, Marathonos Ave
19909 Pikermi, Attica
Grécko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Dimenium 50 miligramov/250 miligramov/dávka: 14/0405/11-S
Dimenium 50 miligramov/500 miligramov/dávka: 14/0406/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 29.6.2011
Dátum posledného predĺženia registrácie: