DIMENIUM 50 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

DIMENIUM 50 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka

DIMENIUM 50 mikrogramov/500 mikrogramov/dávka

dávkovaný inhalačný prášok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá jednorazová dávka DIMENIA obsahuje

50 mikrogramov salmeterolu (vo forme salmeterol xinafoátu) a 250 mikrogramov flutikazónpro­pionátu.

50 mikrogramov salmeterolu (vo forme salmeterol xinafoátu) a 500 mikrogramov flutikazónpro­pionátu.

Pomocná látka so známym účinkom:

DIMENIUM 50 mikrogramov/250 mikrogramov/dávka dávkovaný inhalačný prášok obsahuje 24,677 mg monohydrátu laktózy.

DIMENIUM 50 mikrogramov/500 mikrogramov/dávka dávkovaný inhalačný prášok obsahuje 24,427 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dávkovaný inhalačný prášok

DIMENIUM obsahuje dve liečivá zabalené v stripoch z hliníkovej fólie ako dva blistre na jednorazovú dávku (stripy s dvoma blistrami), ktoré sa uchovávajú v inhalátore Elpenhaler. Hliníková fólia ochraňuje inhalačný prášok pred vplyvmi vzduchu.

Každá dávka je vopred nadávkovaná v jednom stripe s dvoma blistrami.

Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblis­trovými stripmi a jednu rezervnú nádobu s ďalšími 30 dvojblistrovými stripmi.

Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblis­trovými ALU-ALU stripmi. (vzorka balenia).

Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler so 60 dvojblistrovými ALU-ALU stripmi.

Každá škatuľka obsahuje tri inhalátory Elpenhaler, každý so 60 dvojblistrovými ALU-ALU stripmi.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Astma

DIMENIUM je indikovaný na pravidelnú liečbu astmy vtedy, keď je vhodné použiť kombináciu liečiv (dlhodobo pôsobiaceho p2-agonistu a inhalačného kortikosteroidu):

• – u pacientov, ktorých stav nie je dostatočne kontrolovaný inhalačnými kortikosteroidmi a inhalačným krátkodobo pôsobiacim p2-agonistom používaným podľa potreby

• – u pacientov, ktorých stav už je dostatočne kontrolovaný dvojicou liečiv a to inhalačným kortikosteroidom, aj dlhodobo pôsobiacim p2-agonistom.

Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP)

DIMENIUM je indikovaný na symptomatickú liečbu pacientov s CHOCHP, s FEV1 < 60% referenčných hodnôt (pred podaním bronchodilatancia) a s opakovanými exacerbáciami v anamnéze, u ktorých aj napriek pravidelnej liečbe bronchodilatanciami pretrvávajú závažné príznaky.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Cesta podávania: inhalačné použitie.

Pacienti majú byť upozornení, že na dosiahnutie optimálneho účinku sa DIMENIUM musí používať denne, dokonca aj keď sú asymptomatickí.

Pacienti majú byť pravidelne kontrolovaní lekárom tak, aby sila DIMENIA, ktorú užívajú, bola vždy optimálna a bola menená len na odporúčanie lekára. Dávka má byť titrovaná na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udrží účinná kontrola príznakov. Ak sa dosiahne kontrola príznakov s najnižšou silou kombinácie podávanej dvakrát denne, v ďalšom kroku je možné pristúpiť k vyskúšaniu samotného inhalačného kortikosteroidu. Alternatívne sa u pacientov, ktorých stav vyžaduje podávanie dlhodobo pôsobiaceho p2-agonistu, môže DIMENIUM titrovať na dávku podávanú jedenkrát denne, ak to bude podľa názoru lekára dostatočné na udržiavanie kontroly ochorenia. V prípade dávky podávanej jedenkrát denne sa u pacienta s nočnými príznakmi v anamnéze má dávka podávať večer a u pacienta s príznakmi vyskytujúcimi sa prevažne počas dňa v anamnéze sa má dávka podávať ráno.

Pacientom sa má podávať taká sila DIMENIA, ktorá obsahuje dávku flutikazónpro­pionátu zodpovedajúcu závažnosti ich ochorenia. Lekári si musia byť vedomí toho, že u pacientov s astmou je flutikazónpropionát rovnako účinný ako iné inhalačné steroidy v približne polovičnej mikrogramovej dennej dávke. Ak sú u niektorého pacienta potrebné dávky mimo odporúčanej schémy, majú sa predpísať náležité dávky p2-agonistu a/alebo kortikosteroidu.

Odporúčané dávky:

Astma

Dospelí:

Jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 250 mikrogramov flutikazónpro­pionátu dvakrát denne

alebo

Jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 500 mikrogramov flutikazónpro­pionátu dvakrát denne. U dospelých so stredne ťažkou perzistentnou astmou (definovaných ako pacienti s každodennými príznakmi, každodenným používaním záchranného lieku a stredne ťažkým až ťažkým stupňom obštrukcie), u ktorých je nevyhnutná rýchla kontrola astmy, je na zváženie krátkodobé podávanie DIMENIA ako počiatočnej udržiavacej liečby. V takýchto prípadoch je odporúčaná počiatočná dávka jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 100 mikrogramov flutikazónpro­pionátu dvakrát denne. Po dosiahnutí kontroly astmy je potrebné liečbu zhodnotiť a zvážiť, či pacienti majú prejsť na samotný inhalačný kortikosteroid. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov.

Ak nie je splnené jedno alebo dve z kritérií závažnosti astmy, nebol preukázaný jasný prínos v porovnaní so samotným inhalačným flutikazónpro­pionátom používaným ako počiatočná udržiavacia liečba. Vo všeobecnosti inhalačné kortikosteroidy zvyčajne zostávajú liekom prvej línie u väčšiny pacientov. DIMENIUM nie je určený na počiatočnú liečbu ľahkej astmy. Sila salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu 50 mikrogramov/100 mikrogramov nie je určená pre dospelých s ťažkou astmou; u pacientov s ťažkou astmou sa odporúča nasadiť vhodnú dávku inhalačného kortikosteroidu skôr, ako sa použije akákoľvek kombinácia fixnej liečby.

CHOCHP

Dospelí

Jedna inhalácia 50 mikrogramov salmeterolu a 500 mikrogramov flutikazónpro­pionátu dvakrát denne.

Osobitné skupiny pacientov:

U starších pacientov alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii údaje o použití salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

DIMENIUM sa neodporúča deťom a dospievajúcim.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

DIMENIUM sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú rýchlo a krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Pacienti majú byť poučení, aby mali svoj inhalátor používaný na zmiernenie akútnych príznakov astmy stále pri sebe.

U pacientov sa DIMENIUM nemá použiť počas exacerbácie, ani ak majú významne sa zhoršujúcu alebo akútne sa zhoršujúcu astmu.

Počas liečby DIMENIOM sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou a exacerbácie astmy. Pacientom sa má odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak po nasadení DIMENIA príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované alebo ak sa zhoršia.

Zvýšená potreba užívania záchranného lieku (krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií) alebo znížená odpoveď na záchranný liek svedčia o zhoršení kontroly astmy a pacienti majú podstúpiť lekársku kontrolu.

Náhle a pokračujúce zhoršovanie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť urgentné lekárske vyšetrenie. Má sa zvážiť zvýšenie dávky kortikosteroidov.

Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa uvažovať o postupnom znižovaní dávky DIMENIA. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Má sa použiť najnižšia účinná dávka DIMENIA (pozri časť 4.2).

U pacientov s CHOCHP, u ktorých sa vyskytnú exacerbácie je bežne indikovaná liečba systémovými kortikosteroidmi, preto pacienti majú byť poučení, aby v prípade zhoršenia príznakov počas liečby DIMENIOM, vyhľadali lekársku pomoc.

Liečba DIMENIOM sa nesmie náhle prerušiť u pacientov s astmou z dôvodu rizika exacerbácie. Liečba má byť titrovaná nadol pod kontrolou lekára. U pacientov s CHOCHP sa ukončenie liečby môže spájať aj so symptomatickou dekompenzáciou a má prebiehať pod kontrolou lekára.

Tak ako všetky inhalačné kortikosteroidy, aj DIMENIUM sa má podávať opatrne pacientom s s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou a s plesňovými, vírusovými alebo inými infekciami dýchacích ciest. Ak to stav pacienta vyžaduje, má sa bezodkladne začať vhodná liečba.

Zriedkavo môže DIMENIUM vo vysokých terapeutických dávkach spôsobiť srdcové arytmie, napr. supraventrikulárnu tachykardiu, extrasystoly a fibriláciu predsiení a mierne prechodné zníženie hladín draslíka v sére. DIMENIUM sa musí používať opatrne u pacientov s ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami alebo abnormalitami srdcového rytmu a u pacientov s diabetom mellitus, tyreotoxikózou, neliečenou hypokaliémiou alebo u pacientov s predispozíciou k nízkym hladinám draslíka v sére.

Veľmi zriedkavo bol hlásený vzostup hladín cukru v krvi (pozri časť 4.8) a je to potrebné zvážiť vtedy, ak sa tento liek predpisuje pacientom s diabetom mellitus v anamnéze.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavičnosti po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť.. Používanie DIMENIA sa musí ihneď prerušiť, pacient vyšetriť a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.

Hlásené boli farmakologické nežiaduce účinky liečby p2-agonistami, ako napríklad tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a pri pravidelnej liečbe ustupujú.

DIMENIUM obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy a glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

Systémové účinky sa môžu objaviť pri akýchkoľvek inhalačných kortikosteroidoch, hlavne pri vysokých dávkach predpisovaných dlhodobo. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie rad psychologických a behaviorálnych účinkov vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí). Preto je dôležité, aby bol pacient pravidelne sledovaný a aby sa dávka inhalačného kortikosteroidu znížila na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy.

Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môže viesť k útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej kríze. Veľmi zriedkavo boli popísané prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej krízy aj po podávaní dávok flutikazónpro­pionátu medzi 500 a menej ako 1000 mikrogramov. Situácie, ktoré môžu potenciálne spustiť akútnu adrenálnu krízu, zahŕňajú úraz, chirurgický zákrok, infekcie alebo akékoľvek rýchle zníženie dávok. Prítomné príznaky sú typicky nešpecifické a môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, hypotenziu, zníženú úroveň vedomia, hypoglykémiu a záchvaty kŕčov. V období stresu a plánovaného chirurgického zákroku sa má zvážiť pridanie systémových kortikosteroidov.

Prínosom liečby inhalačným flutikazónpro­pionátom má byť minimalizácia potreby perorálnych steroidov, ale u pacientov prechádzajúcich z perorálnych steroidov môže počas značnej doby pretrvávať riziko narušenej adrenálnej rezervy. Je potrebné týchto pacientov liečiť s osobitnou obozretnosťou a pravidelne sledovať adrenokortikálnu funkciu. Riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti vyžadovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Vždy sa má myslieť na možnosť tejto reziduálnej dysfunkcie v prípade urgentných stavov a pri plánovaných zákrokoch, ktoré môžu spôsobiť stres a má sa zvážiť vhodná liečba kortikosteroidmi. Pred plánovanými zákrokmi môže byť potrebné konzultovať rozsah poškodenia nadobličiek so špecialistom.

Ritonavir môže značne zvýšiť koncentráciu flutikazónpro­pionátu v plazme. Z tohto dôvodu je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu, ak možný prínos pre pacienta neprevyšuje riziko systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. Zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov existuje aj pri súbežnom podávaní flutikazónpro­pionátu s inými silnými CYP3A inhibítormi (pozri časť 4.5).

Pneumónia u pacientov s CHOCHP

U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónií vrátane pneumónií vyžadujúcich hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónií so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.

Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch vo veľkosti rizika pneumónií v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.

U pacientov s CHOCHP musia lekári zostať ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.

Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú súčasné fajčenie, starší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a ťažkú CHOCHP.

V štúdii TORCH bol u pacientov s CHOCHP, ktorí dostávali salmeterol/flu­tikazónpropio­nát 50/500 mikrogramov dvakrát denne v porovnaní s placebom, ako aj v štúdiách SCO40043 a SCO100250 porovnávajúcich nižšiu neschválenú dávku salmeterol/ flutikazónpropionát na liečbu CHOCHP, 50/250 mikrogramov dvakrát denne, s podávaním samotného salmeterolu 50 mikrogramov dvakrát denne (pozri časti 4.8 a 5.1), hlásený zvýšený výskyt infekcií dolných dýchacích ciest (hlavne pneumónie a bronchitídy). Podobný výskyt pneumónie v skupine pacientov liečených salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom bol pozorovaný vo všetkých štúdiach.

Ak u pacienta s ťažkou CHOCHP vznikne pneumónia, liečba DIMENIUMOM sa musí prehodnotiť.

Údaje z veľkej klinickej štúdie (Salmeterol Multi-Center Astma Research Trial, SMART /multicentrická výskumná štúdia skúmajúca salmeterol na liečbu astmy/) poukázali na to, že afroamerickí pacienti boli vystavení zvýšenému riziku závažných respiračných nežiaducich udalostí alebo úmrtia po používaní salmeterolu v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Nie je známe, či to spôsobili farmakogenetické alebo iné faktory. Pacientom černochom afrického pôvodu alebo afrokaribského pôvodu sa má preto odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali aj lekársku pomoc, ak počas používania salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované alebo ak sa zhoršia.

Súbežné systémové podávanie ketokonazolu významne zvyšuje systémovú expozíciu salmeterolu. Môže to viesť k zvýšenému výskytu systémových účinkov (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie). Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4, pokiaľ riziko nežiaducich systémových účinkov liečby salmeterolom neprevažuje nad potenciálnym prínosom (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Blokátory p-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok salmeterolu. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu neselektívnych aj selektívnych p-blokátorov, pokiaľ ich použitie nie je absolútne indikované. Dôsledkom liečby P2-agonistami môže byť potenciálne závažná hypokaliémia. Zvláštna opatrnosť sa odporúča pri akútnej ťažkej astme, pretože tento účinok môže byť zosilnený súbežnou liečbou xantínovými derivátmi, steroidmi a diuretikami.

Súbežné použitie iných p-adrenergných liečiv môže mať potenciálne aditívny účinok.

Za normálnych okolností sa po inhalačnom podávaní dosiahnu nízke plazmatické koncentrácie flutikazónpro­pionátu, a to vďaka rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a vysokému systémovému klírensu sprostredkovanému cytochrómom P450 3A4 v čreve a pečeni. Z toho dôvodu nie sú klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazónpro­pionátom pravdepodobné.

• V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali intranazálny flutikazónpropionát a ritonavir (veľmi silný inhibítor cytochrómu P450 3A4) v dávke 100 mg dvakrát denne, došlo k viac ako stonásobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie flutikazónpro­pionátu, čo malo za následok výrazne znížené koncentrácie kortizolu v sére. Informácia o tejto interakcii chýba pre inhalačný flutikazónpro­pionát, ale očakávajú sa výrazne zvýšené plazmatické hladiny flutikazónpro­pionátu. Boli hlásené prípady Cushingovho syndrómu a útlmu funkcie nadobličiek. Je potrebné vyhnúť sa tejto kombinácii, pokiaľ prínos neprevyšuje zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov glukokortikos­teroidov.

• V malej štúdii u zdravých dobrovoľníkov došlo pri podávaní o niečo slabšieho inhibítora CYP3A, ketokonazolu, k zvýšeniu expozície flutikazónpro­pionátu po jednorazovej inhalácii o 150 %. Toto viedlo k výraznejšiemu zníženiu plazmatickej hladiny kortizolu v porovnaní so samotným flutikazónpro­pionátom. Zvýšenie systémovej expozície flutikazónpro­pionátu a rizika systémových vedľajších účinkov sa očakáva aj pri súbežnej liečbe inými silnými inhibítormi CYP3A, ako je itrakonazol a stredne silnými inhibítormi CYP3A, ako je erytromycín. Odporúča sa opatrnosť

a dlhodobej liečbe takýmito liečivami sa má podľa možnosti vyhnúť.

Silné inhibítory CYP3A4

Súbežné podávanie ketokonazolu (400 mg perorálne jedenkrát denne) a salmeterolu (50 mikrogramo inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 7 dní malo za následok významné zvýšenie plazmatickej expozície salmeterolu (1,4-násobný vzostup Cmax a 15-násobný vzostup AUC). Môže to viesť k zvýšenému výskytu niektorých systémových účinkov liečby salmeterolom (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie) v porovnaní s podávaním salmeterolu alebo ketokonazolu v monoterapii (pozri časť 4.4).

Nezaznamenali sa klinicky významné účinky na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, glykémiu a hladiny draslíka v krvi. Súbežné podávanie ketokonazolu nepredĺžilo polčas eliminácie salmeterolu ani nezvýšilo kumuláciu salmeterolu pri jeho opakovanom podávaní.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ketokonazolu, pokiaľ riziko systémových nežiaducich účinkov liečby salmeterolom neprevažuje nad potenciálnym prínosom. Podobné riziko interakcie pravdepodobne existuje aj pri iných silne účinných inhibítoroch CYP3A4 (napr. itrakonazol, telitromycín, ritonavir).

Stredne účinné inhibítory CYP3A4

Súbežné podávanie erytromycínu (500 mg perorálne trikrát denne) a salmeterolu (50 migrogramov inhalačné dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 6 dní malo za následok malé, ale štatisticky nevýznamné zvýšenie expozície salmeterolu (1,4-násobný vzostup Cmax a 1,2-násobná vzostup AUC). Súbežné podávanie erytromycínu sa nespájalo so žiadnymi závažnými nežiaducimi účinkami.

4.6   Fertilita, gravidita a dojčenie

Gravidita

Stredne veľké množstvo údajov u gravidných žien (medzi 300 až 1000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu salmeterolu a flutikazónpro­pionátu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní agonistov P2-adrenoreceptorov

a glukokortikos­teroidov (pozri časť 5.3).

Podávanie DIMENIA gravidným ženám sa má zvážiť len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako akékoľvek možné riziko pre plod.

V liečbe gravidných žien sa má používať najnižšia účinná dávka flutikazónpro­pionátu, ktorá je potrebná na udržiavanie dostatočnej kontroly astmy.

Dojčenie

Nie je známe, či sa metabolity salmeterolu a flutikazónpro­pionátu vylučujú do ľudského mlieka.

Štúdie ukázali, že salmeterol a flutikazónpropionát a ich metabolity sa vylučujú do mlieka u potkanov.

Riziko u novorodencov/doj­čiat nie je vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje u ľudí. Avšak štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky salmeterolu alebo flutikazónpro­pionátu na fertilitu.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kombinácia salmeterolu s flutikazónpro­pionátom nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že DIMENIUM obsahuje salmeterol a flutikazónpro­pionát, možno očakávať nežiaduce reakcie podobného charakteru a závažnosti ako pri ich jednotlivom podávaní. Výskyt ďalších nežiaducich účinkov po súbežnom podaní oboch liečiv nebol pozorovaný.

Nežiaduce účinky, ktoré boli spojené so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom, sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie je definované ako: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), ž a neznáme (z dostupných údajov). Frekvencie výskytu boli stanovené z údajov z klinických štúdií. Výskyt u placeba sa nebral do úvahy.

1Hlásené často pri placebe

2Hlásené veľmi často pri placebe

3Hlásené počas 3 rokov v štúdii s CHOCHP

4Pozri časť 4.4

5Pozri časť 5.1

Opis niektorých nežiaducich reakcií

Boli hlásené farmakologické vedľajšie účinky liečby P2– agonistami, ako sú tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a ustupujú pri pravidelnej liečbe.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavice po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť. Používanie DIMENIA sa musí ihneď prerušiť, pacient vyšetriť a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.

Vzhľadom na obsah flutikazónpro­pionátu sa u niektorých pacientov môže objaviť zachrípnutie a kandidóza (soor) ústnej dutiny a hrdla a zriedkavo pažeráka. Zachrípnutie aj kandidóza môžu byť zmiernené vykloktaním vodou po použití lieku. Symptomatickú kandidózu úst a hrdla je možné liečiť lokálnymi antimykotickými liekmi aj pri pokračovaní liečby DIMENIOM.

Pediatrická populácia

Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek a spomalenie rastu u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4). U detí môžeme tiež spozorovať úzkosť, poruchy spánku a zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní nie sú dostupné žiadne údaje o predávkovaní DIMENIOM, nižšie sú však uvedené údaje o predávkovaní oboma liečivami:

Prejavy a príznaky predávkovania salmeterolom sú závraty, zvýšený systolický krvný tlak, tremor, bolesť hlavy a tachykardia. Ak je potrebné liečbu DIMENIOM prerušiť v dôsledku predávkovania p-agonistickou zložkou lieku, má sa zvážiť zabezpečenie vhodnej náhradnej liečby steroidmi. Okrem toho môže dôjsť k hypokaliémii, a preto sa majú sledovať hladiny draslíka v sére. Má sa zvážiť suplementácia draslíka.

Akútne predávkovanie: Akútna inhalácia flutikazónpro­pionátu v dávkach prevyšujúcich odporúčané dávky môže viesť k dočasnému útlmu funkcie nadobličiek. Nie je potrebný urgentný zásah, keďže funkcia nadobličiek sa v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo sa potvrdilo stanovením plazmatického kortizolu.

Chronické predávkovanie inhalačným flutikazónpro­pionátom: Má sa sledovať adrenálna rezerva a môže byť potrebná liečba systémovým kortikosteroidom. Po stabilizácii stavu má liečba pokračovať podávaním inhalačného kortikosteroidu v odporúčanej dávke. Pozri časť 4.4: riziko útlmu funkcie nadobličiek.

V prípadoch akútneho aj chronického predávkovania flutikazónpro­pionátom sa v liečbe DIMENIOM má pokračovať v dávkach dostatočných na kontrolu príznakov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká a iné antiastmatiká

ATC kód: R03AK06

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky:

DIMENIUM obsahuje salmeterol a flutikazónpro­pionát, ktoré majú odlišný mechanizmus účinku. Príslušný mechanizmus účinku oboch liečiv je uvedený nižšie.

Salmeterol:

Salmeterol je selektívny dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) agonista p2-adrenoceptorov s dlhým bočným reťazcom, ktorý sa viaže na vonkajšiu stranu receptora.

Salmeterol vyvoláva dlhodobejšiu, najmenej 12 hodín trvajúcu bronchodilatáciu v porovnaní s odporúčanými dávkami konvenčných krátkodobo pôsobiacich p2-agonistov.

Flutikazónpro­pionát:

Flutikazónpropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má glukokortikoidový protizápalový účinok v pľúcach, výsledkom ktorého je zmiernenie príznakov a exacerbácií astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako pri systémovom podávaní kortikosteroidov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické skúšania so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom zamerané na astmu

Dvanásťmesačná štúdia (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL /Dosiahnutie optimálnej kontroly astmy/) u 3 416 dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistentnou astmou porovnala bezpečnosť a účinnosť salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu oproti samotnému inhalačnému kortikosteroidu (flutikazónpro­pionát) s cieľom zistiť, či sú ciele liečby astmy dosiahnuteľné. Liečba bola zintenzívnená každých 12 týždňov až dovtedy, kým sa nedosiahla úplná kontrola alebo najvyššia dávka skúšaného lieku. V štúdii GOAL sa dokázalo, že kontrolu astmy dosiahlo viac pacientov liečených salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom ako pacienti liečení samotným ICS a táto kontrola sa dosiahla pri nižšej dávke kortikosteroidu.

Dobre kontrovaná astma sa dosiahla rýchlejšie so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom ako so samotným ICS. Dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie prvého jednotlivého týždňa s dobrou kontrolou u 50 % jedincov bola 16 dní v skupine so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom oproti 37 dňom v skupine s ICS. V podskupine astmatikov bez predošlej liečby steroidmi bola dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie jednotlivého týždňa s dobrou kontrolou 16 dní pri liečbe salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom v porovnaní s 23 dňami pri liečbe ICS.

Celkové výsledky štúdie ukázali:

*Dobrá kontrola astmy; menej alebo rovné 2 dňom so skóre príznaku vyšším ako 1 (skóre príznaku 1 je definované ako „príznaky vyskytujúce sa v jednom krátkom období počas dňa“). Použitie SABA u menej alebo rovné 2 dňom a menej alebo rovné 4 prípadom za týždeň, vyššie alebo rovné 80 % náležitej hodnoty rannej maximálnej výdychovej rýchlosti, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich si zmenu liečby

Úplná kontrola astmy; bez príznakov, bez použitia SABA, hodnoty pľúcnych funkcií vyššie alebo rovnajúce sa

80 % náležitých hodnôt rannej maximálnej výdychovej rýchlosti, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich si zmenu liečby.

Výsledky tejto štúdie svedčia o tom, že salmeterol/flu­tikazónpropio­nát 50/100 mikrogramov dvakrát denne sa môže považovať za počiatočnú udržiavaciu liečbu u pacientov so stredne ťažkou perzistentnou astmou, u ktorých je rýchla kontrola astmy nevyhnutná (pozri časť 4.2).

Dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami u 318 pacientov s perzistentnou astmou vo veku > 18 rokov hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť podávania dvoch inhalácií (dvojnásobná dávka) salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu dvakrát denne počas dvoch týždňov. V štúdii sa dokázalo, že zdvojnásobenie počtu inhalácií v každej sile salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu počas až 14 dní viedlo k malému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s beta-agonistom (tremor; 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitácie; 6 [3 %] oproti 1 [<1 %], svalové kŕče; 6 [3 %] oproti 1 [<1 %]) a k podobnému výskytu nežiaducich udalostí spojených s inhalačným kortikosteroidom (napr. kandidóza ústnej dutiny; 6 [6 %] oproti 16 [8 %], zachrípnutie; 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) v porovnaní s jednou inhaláciou dvakrát denne. Malé zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí spojených s p-agonistom sa musí vziať do úvahy, ak lekár uvažuje o zdvojnásobení dávky salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu u dospelých pacientov, ktorí si vyžadujú krátkodobé (až 14-dňové) zvýšenie liečby inhalačným kortikosteroidom.

Klinické skúšania so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom zamerané na CHOCHP

TORCH bola 3-ročná štúdia hodnotiaca účinok liečby salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom 50/500 mikrogramov dvakrát denne, salmeterolom 50 mikrogramov dvakrát denne, flutikazónpro­pionátom (FP) 500 mikrogramov dvakrát denne alebo placebom na úmrtnosť z akejkoľvek príčiny u pacientov s CHOCHP. Pacientom s CHOCHP, ktorí mali pri zaradení do štúdie (pred podaním bronchodilatancia) FEV1 < 60% náležitých hodnôt, pridelili náhodným výberom dvojito zaslepenú liečbu. Počas štúdie bola u pacientov povolená obvyklá liečba CHOCHP s výnimkou iných inhalačných kortikosteroidov, dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií a dlhodobo užívaných systémových kortikosteroidov. Stav prežívania po 3 rokoch bol zisťovaný u všetkých pacientov bez ohľadu na prerušenie užívania skúšaného lieku. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo zníženie úmrtnosti z akejkoľvek príčiny po 3 rokoch pre salmeterol/flu­tikazónpropio­nát oproti placebu.

1.Nevýznamná p-hodnota po úprave vzhľadom na 2 priebežné analýzy porovnávajúce primárnu účinnosť z log-rank analýzy stratifikovanej podľa stavu fajčenia resp. nefajčenia

U jedincov liečených salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom bol počas 3 rokov trend k zlepšenému prežívaniu v porovnaní s placebom, v tomto parametri sa však nedosiahla hladina štatistickej významnosti p < 0,05.

Percento pacientov, ktorí zomreli počas 3 rokov kvôli príčinám spojeným s CHOCHP, bolo 6,0 % pri placebe, 6,1 % pri salmeterole, 6,9 % pri FP a 4,7 % pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte.

Priemerný počet stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií ročne bol významne znížený pri liečbe so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom v porovnaní s liečbou salmeterolom, FP a placebom (v skupine so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom bola priemerná hodnota výskytu 0,85 oproti 0,97 v skupine so salmeterolom, 0,93 v skupine s FP a 1,13 v skupine s placebom). Toto zodpovedá zníženiu výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií o 25 % (95 % IS: 19 % až 31 %; p < 0,001) v porovnaní s placebom, o 12 % v porovnaní so salmeterolom (95 % IS: 5 % až 19 %, p=0,002) a o 9 % v porovnaní s FP (95 % IS: 1 % až 16 %, p=0,024). Salmeterol a FP významne znížili výskyt exacerbácií v porovnaní s placebom, salmeterol o 15 % (95 % IS: 7 % až 22 %; p < 0,001) a FP o 18 % (95 % IS: 11 % až 24 %; p < 0,001).

Kvalitu života spojenú so zdravotným stavom, meranú pomocou dotazníka SGRQ (St George's Respi­ratory Questionnaire /dotazník hodnotiaci kvalitu života pri respiračných ochoreniach/), zlepšili všetky aktívne lieky v porovnaní s placebom. Priemerné zlepšenie počas troch rokov so salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom v porovnaní s placebom bolo –3,1 jednotiek (95 % IS: –4,1 až –2,1; p < 0,001), v porovnaní so salmeterolom bolo –2,2 jednotiek (p < 0,001) a v porovnaní s FP bolo –1,2 jednotiek (p=0,017). Zníženie o 4 jednotky sa považuje za klinicky významné.

Odhadovaná pravdepodobnosť vzniku pneumónie, hlásenej ako nežiaduca udalosť, počas 3 rokov bola 12,3 % pri placebe, 13,3 % pri salmeterole, 18,3 % pri FP a 19,6 % pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte (pomer rizík pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte oproti placebu: 1,64, 95 % IS: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo k zvýšeniu výskytu úmrtí spojených s pneumóniou; počet úmrtí počas liečby, ktoré sa posudzovali ako primárne spôsobené pneumóniou, bol 7 pri placebe, 9 pri salmeterole, 13 pri FP a 8 pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte. Nebol žiadny významný rozdiel v pravdepodobnosti vzniku zlomeniny kosti (5,1 % pri placebe, 5,1 % pei salmeterole, 5,4 % pri FP a 6,3 % pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte; pomer rizík pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte oproti placebu: 1,22, 95 % IS: 0,87 až 1,72, p=0,248).

Placebom kontrolované klinické skúšania, trvajúce 6 a 12 mesiacov, ukazujú, že pravidelné používanie salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu 50/500 mikrogramov zlepšuje pľúcne funkcie a zmierňuje dýchavičnosť a znižuje používanie záchrannej liečby.

Štúdie SCO40043 a SCO100250 boli randomizované, dvojito zaslepené, opakovane vykonané štúdie s paralelným skupinami, ktoré porovnali účinok salmeterolu/flu­tikazónpropio­nátu

50/250 mikrogramov dvakrát denne (dávka nie je registrovaná na liečbu CHOCHP v Európskej únii) s účinkom salmeterolu 50 mikrogramov dvakrát denne na ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií u jedincov s CHOCHP a s FEV1 < 50 % náležitých hodnôt a s exacerbáciami v anamnéze. Stredne ťažké/ťažké exacerbácie boli definované ako zhoršujúce sa príznaky, ktoré vyžadovali liečbu perorálnymi kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami alebo hospitalizáciu pacienta v nemocnici.

Štúdie mali 4-týždňovú úvodnú fázu, v rámci ktorej dostávali všetci pacienti otvorenú liečbu salmeterolom/FP 50/250 s cieľom štandardizovať farmakoterapiu CHOCHP a stabilizovať ochorenie pred náhodným pridelením zaslepenej liečby skúšaným liekom trvajúcej 52 týždňov. Jedincom bola v pomere 1:1 náhodne pridelená buď liečba salmeterolom/ FP 50/250 (celková populácia všetkých randomizovaných pacientov (ITT) n = 776), alebo liečba salmeterolom (celková ITT n = 778). Pred začiatkom úvodnej fázy jedinci prestali používať predchádzajúce lieky na CHOCHP okrem krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií. Počas fázy liečby nebolo povolené súbežné používanie inhalačných dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií (P2-agonistov a anticholinergík), liekov obsahujúcich kombináciu ipratropium/sal­butamol, perorálnych p2-agonistov a liekov s obsahom teofylínu. Povolené boli perorálne kortikosteroidy a antibiotiká na akútnu liečbu exacerbácii CHOCHP, ktoré sa užívali podľa špecifických pokynov. Jedinci používali salbutamol podľa potreby počas celého trvania štúdií.

Výsledky oboch štúdií ukázali, že liečba salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom 50/250 viedla k významne nižšiemu ročnému výskytu stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií CHOCHP v porovnaní so salmeterolom (SCO40043: 1,06 a 1,53 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 a 1,59 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001). Výsledky týkajúce sa sekundárnych ukazovateľov účinnosti (čas do objavenia sa prvej stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie, ročný výskyt exacerbácií vyžadujúcich podanie perorálnych kortikosteroidov a hodnota FEV1 meraná ráno pred podaním dávky) boli významne priaznivejšie pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte 50/250 mikrogramov dvakrát denne ako pri salmeterole. Profily nežiaducich udalostí boli podobné, okrem vyššieho výskytu pneumónie a známych lokálnych vedľajších účinkov (kandidóza a dysfónia) v skupine liečenej salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom 50/250 mikrogramov dvakrát denne v porovnaní so skupinou liečenou salmeterolom. Nežiaduce účinky súvisiace s pneumóniou boli hlásené u 55 (7 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom 50/250 mikrogramov dvakrát denne a u 25 (3 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom. Zvýšený výskyt hlásených prípadov pneumónie pri salmeterole/flu­tikazónpropio­náte 50/250 mikrogramov dvakrát denne je zrejme rozsahom podobný výskytu hlásenému po liečbe salmeterolom/flu­tikazónpropio­nátom 50/500 mikrogramov dvakrát denne v štúdii TORCH.

Multicentrické výskumné skúšanie skúmajúce salmeterol na liečbu astmy (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

SMART bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 28-týždňová štúdia s paralelnými skupinami v USA, v ktorej bolo 13 176 pacientov randomizovaných do skupiny so salmeterolom (50 mikrogramov dvakrát denne) a 13 179 pacientov do skupiny s placebom, ktoré sa pridali k obvyklej liečbe astmy pacientov. Pacienti boli zaradení, ak boli vo veku > 12 rokov, mali astmu a ak v súčasnej dobe používali liek na astmu (ale nie LABA). Zaznamenalo sa, ak pacienti pri zaradení do štúdie používali inhalačné kortikosteroidy, ale nebolo to požiadavkou štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii SMART bol kombinovaný počet úmrtí súvisiacich s respiračným traktom a život ohrozujúcich stavov súvisiacich s respiračným traktom.

Hlavné zistenia zo štúdie SMART: primárne cieľové ukazovatele

(Riziko uvedené tučným písmom je štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou.)

Hlavné zistenia zo štúdie SMART podľa používania inhalačných steroidov pri zaradení do štúdie: sekundárne cieľové ukazovatele

(*= výpočet nebol možný kvôli tomu, že v skupine s placebom nebol žiadny prípad. Údaje uvedené tučným písmom sú štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou. Sekundárne cieľové ukazovatele vo vyššie uvedenej tabuľke dosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.) Sekundárne cieľové ukazovatele, ktorými boli kombinované úmrtia alebo život ohrozujúce príhody z akejkoľvek príčiny, úmrtie z akejkoľvek príčiny, alebo hospitalizácia z akejkoľvek príčiny, nedosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.

5.2 Farmakoki­netické vlastnosti

Pre účely farmakokinetiky je možné hodnotiť obe zložky oddelene.

Salmeterol

Salmeterol pôsobí lokálne v pľúcach, preto plazmatické hladiny nevyjadrujú terapeutický účinok. Okrem toho sú len obmedzené údaje o farmakokinetike salmeterolu, vzhľadom na technické ťažkosti so stanovením liečiva v plazme z dôvodu nízkych plazmatických koncentrácií (približne 200 pikogramov/ml alebo menej) po inhalačnom podávaní terapeutických dá­vok.

Flutikazónpro­pionát

Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii jednotlivej dávky flutikazónpro­pionátu sa u zdravých jedincov pohybuje v rozmedzí približne 5 až 11 % nominálnej dávky v závislosti od spôsobu inhalačného podania. U pacientov s astmou alebo CHOCHP sa pozoroval nižší stupeň systémovej expozície inhalačnému flutikazónpro­pionátu.

Systémová absorpcia prebieha hlavne prostredníctvom pľúc a na začiatku je rýchla, potom sa predlžuje. Zvyšok inhalovanej dávky môže byť prehltnutý, ale minimálne sa podieľa na systémovej expozícii v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode a presystémového metabolizmu, výsledkom čoho je menej ako 1% perorálna dostupnosť. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa lineárne zvyšuje systémová expozícia.

Vylučovanie flutikazónpro­pionátu je charakterizované vysokým plazmatickým klírensom

(1 150 ml/min), veľkým distribučným objemom v rovnovážnom stave (približne 300 l) a terminálnym polčasom približne 8 hodín.

Väzba na plazmatické bielkoviny je 91 %.

Flutikazónpropionát je zo systémovej cirkulácie odstránený veľmi rýchlo. Hlavná cesta je metabolizmus na inaktívny metabolit, kyselinu karboxylovú, prostredníctvom enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. V stolici sa nachádzajú aj ďalšie neidentifikované metabolity.

Renálny klírens flutikazónpro­pionátu je zanedbateľný. Vo forme metabolitov sa močom vylúči menej ako 5 % dávky. Hlavná časť dávky sa vylúči stolicou vo forme metabolitov a nezmeneného liečiva.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Jedinými obavami ohľadom bezpečnosti používania u ľudí vyplývajúcimi zo štúdií na zvieratách so salmeterolium­xynaftoátom a flutikazónpro­pionátom podávanými jednotlivo, boli prejavy spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že glukokortikos­teroidy vyvolávajú malformácie (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Zdá sa však, že výsledky týchto štúdií na zvieratách nie sú relevantné pre podávanie odporúčaných dávok u človeka. V štúdiách na zvieratách sa toxické účinky salmeteroluxy­nafoátu na embryo a plod dokázali len pri vysokých expozičných hladinách. Po súbežnom podávaní oboch liečiv v dávkach spojených so známymi abnormalitami vyvolanými glukokortikos­teroidmi sa u potkanov zistil zvýšený výskyt transpozície pupočníkovej artérie a nedokončenej osifikácie záhlavnej kosti.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

6.2   Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

DIMENIUM obsahuje dve liečivá zabalené v stripoch z hliníkovej fólie ako dva ALl/Al blistre s jednorazovou dávkou (dvojblistrové stripy), ktoré sú uložené pri inhalátore Elpenhaler. Hliníková fólia ochraňuje inhalačný prášok pred vplyvmi vzduchu.

Každá dávka je vopred nadávkovaná v jednom dvojblistrovom stripe.

Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblis­trovými Al-Al stripmi.

30 dávok v balení

Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler so 60 dvojblistrovými Al-Al stripmi.

60 dávok v balení

Každá škatuľka obsahuje jeden inhalátor Elpenhaler s 30 dvojblis­trovými ALl-ALl stripmi a jednu rezervnú nádobu s ďalšími 30 dvojblistrovými Al-Al stripmi.

60 dávok v balení.

Každá škatuľka obsahuje tri inhalátory Elpenhaler, každý so 60 dvojblistrovými Al-Al stripmi.

180 dávok v balení

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Aby sa zaistilo správne podanie lieku, lekár alebo zdravotnícky personál má pacientovi ukázať, ako sa má inhalátor používať.

Pokyny na používanie a zaobchádzanie s Elpenhalerom

Nasledovné pokyny pre pacienta pre správnu inhaláciu dvoch liečiv balených v dvoch blistroch jednodávkových stripov (stripy s dvoma blistrami), ktoré sú uložené v inhalátore Elpenhaler.

Opis

Elpenhalerje zariadenie určené na inhaláciu dvoch liečiv v rovnakom čase, ktoré sú vo forme prášku. Tieto dve liečivá vytvárajú jednu liečebnú kombináciu. Každé liečivo je balené samostatne v jednom z dvoch blistrov špeciálne navrhnutého stripu s dvoma blistrami.

Strip s dvoma blistrami obsahuje jednu (1) dávku liečebnej kombinácie:

Elpenhaler obsahuje 3 časti:

• – Náustok a jeho ochranný kryt (1).

• – Plôška (2), na ktorú sa umiestňuje strip s dvoma blistrami (nosný povrch).

• – Skladovacia časť (3), v ktorej sa uchovávajú stripy s dvoma blistrami.

Tieto tri časti sú vzájomne prepojené a dajú sa separátne otvoriť.

Použitie Elpenhalera

A. Príprava zariadenia

Držte zariadenie mimo vašich úst.

• – Vydýchnite čo najviac. Buďte opatrný, aby ste nevydychovali do náustku zariadenia.

• – Priložte Elpenhaler k ústam a pery priložte tesne okolo

náustku.

• – Vdýchnite pomaly a hlboko cez ústa (a nie cez nos),

kým sa nenaplnia vaše pľúca.

• – Zadržte dych asi na 5 sekúnd alebo na tak dlho ako sa

vám dá bez námahy a v rovnakom čase odstráňte zariadenie od úst.

• – Vydýchnite a pokračujte v normálnom dýchaní.

• – Po každom použití, utrite náustok a nosnú plochu suchou látkou alebo suchou papierovou vreckovkou. Na čistenie zariadenia nepoužívajte vodu.

• – Zatvorte náustok a umiestnite ochranný kryt okolo neho.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc

95, Marathonos Ave

19909 Pikermi, Attica

Grécko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dimenium 50 miligramov/250 miligramov/dávka: 14/0405/11-S

Dimenium 50 miligramov/500 miligramov/dávka: 14/0406/11-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.6.2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: