Dimforda 120 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Dimforda 120 mg

Dimforda 240 mg

tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Dimforda 120 mg

Každá tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 120 mg dimetyl-fumarátu.

Dimforda 240 mg

Každá tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 240 mg dimetyl-fumarátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula (gastrorezistentná kapsula)

Dimforda 120 mg

Tvrdá gastrorezistentná kapsula s bielym nepriehľadným telom a nepriehľadným svetlozeleným uzáverom s potlačou „ 120 mg“, obsahujúca biele až sivobiele enterosolventné minitablety s vonkajším priemerom: 7,6 mm a celkovou uzavretou dĺžkou: 21,7 mm.

Dimforda 240 mg

Tvrdá gastrorezistentná kapsula s bielym nepriehľadným telom a nepriehľadným svetlozeleným uzáverom s potlačou „ 240 mg“, obsahujúca biele až sivobiele enterosolventné minitablety s vonkajším priemerom 7,6 mm a celkovou uzavretou dĺžkou: 21,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dimforda je indikovaný na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 13 rokov, ktorí majú roztrúsenú sklerózu s relaps-remitujúcim priebehom (relapsing remitting multiple sclerosis/sclerosis multiplex, RRSM).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba má byť iniciovaná pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe roztrúsenej sklerózy.

Dávkovanie

Začiatočná dávka je 120 mg dvakrát denne. Po 7 dňoch sa má dávka zvýšiť na odporúčanú udržiavaciu dávku 240 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).

Ak pacient vynechá dávku, nesmie užiť dvojnásobnú dávku. Pacient môže užiť vynechanú dávku len v prípade, že medzi dávkami je odstup 4 hodiny. V inom prípade má pacient čakať až na ďalšiu plánovanú dávku.

Dočasné zníženie dávky na 120 mg dvakrát denne môže znížiť výskyt sčervenania a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Do 1 mesiaca sa má obnoviť odporúčaná udržiavacia dávka 240 mg dvakrát denne.

Dimforda sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2). U pacientov, u ktorých sa môže vyskytnúť sčervenanie alebo gastrointestinálne nežiaduce reakcie, môže užívanie tohto lieku s jedlom zlepšiť jeho tolerovanie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Do klinických skúšaní s dimetyl-fumarátom bol zahrnutý obmedzený počet pacientov vo veku 55 rokov a viac, pričom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a viac, aby sa dalo určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti (pozri časť 5.2). Na základe mechanizmu účinku liečiva nie sú teoretické dôvody na úpravu dávky u starších osôb.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Dimetyl-fumarát nebol skúšaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Klinické farmakologické štúdie nenaznačujú potrebu úpravy dávky (pozri časť 5.2). U pacientov so závažným stupňom poruchy funkcie obličiek alebo pečene treba postupovať opatrne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Dávkovanie u dospelých a pediatrických pacientov vo veku od 13 rokov je rovnaké.

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov u detí vo veku od 10 rokov do 12 rokov. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, a 5.1, ale nemožno urobiť žiadne odporúčanie na dávkovanie.

Bezpečnosť a účinnosť dimetyl-fumarátu u detí vo veku do 10 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícií nie sú žiadne dáta.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Kapsula sa má prehltnúť celá. Kapsula ani jej obsah sa nesmie drviť, deliť, rozpúšťať, cmúľať či žuť, pretože enterosolventný obal minitabliet zabraňuje dráždivým účinkom na gastrointestinálny trakt.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Suspektná alebo potvrdená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvné/laboratórne testy

Funkcia obličiek

V klinických skúšaniach boli u pacientov liečených dimetyl-fumarátom pozorované zmeny v renálnych laboratórnych testoch (pozri časť 4.8). Klinické dôsledky týchto zmien nie sú známe.

Odporúča sa vyhodnotiť funkciu obličiek (napr. kreatinín, dusík močoviny v krvi a vyšetrenie moču) pred začiatkom liečby, po 3 a po 6 mesiacoch liečby, potom každých 6 až 12 mesiacov a podľa klinickej indikácie.

Funkcia pečene

Liečba dimetyl-fumarátom môže viesť k poškodeniu pečene vyvolanému liekom, vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (≥ 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN)) a zvýšenia hladín celkového bilirubínu (≥ 2-násobok ULN). K nástupu môže dôjsť okamžite, o niekoľko týždňov alebo neskôr. Po ukončení liečby bol pozorovaný ústup nežiaducich reakcií. Pred začatím liečby a počas liečby, ak je to klinicky indikované, sa odporúča stanovenie sérových hladín aminotransferáz (napr. alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového bilirubínu.

Lymfocyty

U pacientov liečených Dimfordou sa môže vyvinúť lymfopénia (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby Dimfordou sa musí vyšetriť aktuálny krvný obraz vrátane lymfocytov.

Ak je počet lymfocytov pod hranicou normálnych hodnôt, je potrebné dôkladne vyhodnotiť možné príčiny pred začatím liečby týmto liekom. Dimetyl-fumarát nebol skúšaný u pacientov, ktorí už mali znížený počet lymfocytov, a pri liečbe takýchto pacientov treba postupovať opatrne. Liečba dimetyl-fumarátom sa nemá začať u pacientov so závažnou lymfopéniou (počet lymfocytov < 0,5 x 10⁹/l).

Po začatí liečby je nutné vyšetriť krvný obraz, vrátane lymfocytov, každé 3 mesiace.

U pacientov s lymfopéniou sa odporúča zvýšený dohľad z dôvodu zvýšeného rizika progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) nasledovne:

• U pacientov s dlhodobou závažnou lymfopéniou (počet lymfocytov 0,5 x 10⁹/l), ktorá trvá dlhšie ako 6 mesiacov sa má liečba dimetyl-fumarátom prerušiť.
• U pacientov s trvalým stredne ťažkým poklesom absolútneho počtu lymfocytov od ≥ 0,5 x 10⁹/l do < 0,8 x 10⁹/l trvajúcim dlhšie ako 6 mesiacov je potrebné prehodnotiť pomer prínosu a rizika liečby Dimfordou.

• U pacientov s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálnych hodnôt (lower limit of normal, LLN), ako je definované referenčným rozmedzím v miestnom laboratóriu, sa odporúča pravidelné monitorovanie absolútneho počtu lymfocytov.

  Do úvahy je potrebné vziať ďalšie faktory, ktoré by mohli ešte viac zvýšiť individuálne riziko PML (pozri časť o PML nižšie).

Počet lymfocytov má byť sledovaný až do zotavenia pacienta (pozri časť 5.1). Po zotavení a pri nedostatku alternatívnych terapeutických možností má rozhodnutie o opätovnom začatí liečby Dimfordou po jej prerušení vychádzať z klinického posúdenia.

Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (Magnetic Resonance Imaging, MRI)

Pred začatím liečby Dimfordou má byť k dispozícii výsledok východiskového MRI vyšetrenia(zvyčajne nie staršie ako 3 mesiace) na porovnanie. Potreba ďalšieho MRI vyšetrenia sa má zvážiť v súlade s národnými a miestnymi odporúčaniami. MRI zobrazenie sa môže zvážiť v rámci zvýšeného sledovania pacientov so zvýšeným rizikom PML. V prípade klinického podozrenia na PML sa má ihneď na diagnostické účely vykonať MRI.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

PML bola hlásená u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časť 4.8). PML je oportúnna infekcia spôsobená Johnovým-Cunninghamovým vírusom (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže viesť k ťažkému zdravotnému postihnutiu.

Pri liečbe dimetyl-fumarátom a inými liekmi s obsahom fumarátov sa u pacientov s lymfopéniou (počet lymfocytov nižší ako LLN) vyskytli prípady PML. Predpokladá sa, že dlhotrvajúca, stredne ťažká až ťažká lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe dimetyl-fumarátom, riziko však nemožno vylúčiť ani u pacientov s ľahkou lymfopéniou.

Ďalšie faktory, ktoré by mohli prispievať k zvýšeniu rizika PML u pacientov s lymfopéniou, sú:

• dĺžka liečby dimetyl-fumarátom. Prípady PML sa vyskytli približne po 1 až 5 rokoch liečby, presná súvislosť s dĺžkou liečby však nie je známa.
• výrazné zníženie počtu CD4+a hlavne CD8+ T-lymfocytov, ktoré sú dôležité pre imunitnú obranu (pozri časť 4.8), a
• predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba (pozri nižšie).

Lekári majú zhodnotiť zdravotný stav svojich pacientov, aby určili, či príznaky naznačujú neurologickú poruchu, a ak áno, či sú tieto príznaky typické pre SM alebo prípadne naznačujú PML.

Pri prvom prejave alebo príznaku, ktorý naznačuje PML, sa má Dimforda vysadiť a musia sa vykonať vhodné diagnostické vyšetrenia, vrátane stanovenia DNA vírusu JCV v mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF) pomocou metódy kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR). Príznaky PML sa môžu podobať relapsu SM. Typické príznaky spájané s PML sú rôzne, vyvíjajú sa niekoľko dní až týždňov a zahŕňajú postupnú slabosť jednej polovice tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti a orientácii vedúce k zmätenosti a zmenám osobnosti. Lekári majú byť zvlášť obozretní pri príznakoch naznačujúcich PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť.

Pacientom sa má tiež odporučiť, aby o svojej liečbe informovali svojho partnera alebo opatrovateľov, pretože si môžu všimnúť príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.

PML sa môže vyskytovať iba v prípade infekcie JCV. Je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testovania sérových protilátok proti vírusu JCV sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom neskúmal. Je potrebné tiež poznamenať, že negatívny test na protilátky proti vírusu JCV (za prítomnosti normálneho počtu lymfocytov) nevylučuje možnosť následnej infekcie JCV.

Ak sa u pacienta vyvinie PML, liečba Dimfordou sa musí natrvalo ukončiť.

Predchádzajúca liečba zahŕňajúca imunosupresívne alebo imunomodulačné liečby

Neboli vykonané žiadne štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť dimetyl-fumarátu pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na dimetyl-fumarát. Je možné, že k rozvoju PML u pacientov liečených dimetyl-fumarátom prispieva aj predchádzajúca imunosupresívna liečba.

Prípady PML sa vyskytujú u pacientov s rizikom PML predtým liečených natalizumabom. Lekári si majú byť vedomí, že v prípadoch PML, ktoré sa vyskytli po nedávnom ukončení liečby natalizumabom nemusí byť prítomná lymfopénia.

Okrem toho sa väčšina potvrdených prípadov PML pri liečbe dimetyl-fumarátom vyskytla u pacientov s predchádzajúcou imunomodulačnou liečbou.

Pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na Dimfordu sa musí brať do úvahy eliminačný polčas a mechanizmus účinku predchádzajúcej liečby, aby sa predišlo dodatočným účinkom na imunitný systém a zároveň znížilo riziko reaktivácie SM. Odporúča sa vyšetriť krvný obraz pred začatím liečby Dimfordou a pravidelne v priebehu liečby (pozri Krvné/laboratórne testy vyššie).

Závažná porucha funkcie obličiek a pečene

Dimetyl-fumarát nebol skúšaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene, preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Závažné aktívne gastrointestinálne ochorenie

Dimetyl-fumarát nebol skúšaný u pacientov so závažným aktívnym gastrointestinálnym ochorením, preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť.

Sčervenanie (návaly tepla)

Počas klinických skúšaní bolo u 34 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom zaznamenané sčervenanie. U väčšiny pacientov bolo sčervenanie ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Údaje zo skúšaní so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. U pacientov s neúnosným sčervenaním môže byť prospešná krátkodobá liečba kyselinou acetylsalicylovou bez gastrorezistentného obalu v dávke 75 mg (pozri časť 4.5). V dvoch skúšaniach so zdravými dobrovoľníkmi sa výskyt a závažnosť sčervenania počas dávkovacieho obdobia znížili.

V klinických skúšaniach mali 3 pacienti z celkovo 2 560 pacientov liečených dimetyl-fumarátom závažné príznaky sčervenania, ktoré boli pravdepodobne hypersenzitívnymi alebo anafylaktoidnými reakciami. Tieto udalosti neboli život ohrozujúce, ale viedli k hospitalizácii. Predpisujúci lekári i pacienti si majú byť vedomí tejto možnosti v prípade závažných prípadov sčervenania (pozri časti 4.2, 4.5 a 4.8).

Anafylaktické reakcie

Po podaní dimetyl-fumarátu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady anafylaxie/anafylaktoidnej reakcie (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, hypoxiu, hypotenziu, angioedém, vyrážku alebo urtikáriu. Mechanizmus anafylaxie indukovanej dimetyl-fumarátom nie je známy. Tieto reakcie sa väčšinou vyskytujú po prvej dávke, ale môžu sa tiež vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby a môžu byť závažné a život ohrozujúce.

Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov anafylaxie prestali Dimfordu užívať a okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Liečba sa nemá znovu začať (pozri časť 4.8).

Infekcie

V placebom kontrolovaných skúšaniach 3. fázy bol výskyt infekcií (60 % oproti 58 %) a závažných infekcií (2 % oproti 2 %) podobný u pacientov liečených dimetyl-fumarátom ako u pacientov v skupine s placebom, v danom poradí. Avšak, ak sa u pacienta v dôsledku imunomodulačných vlastností dimetyl-fumarátu (pozri časť 5.1) rozvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby Dimfordou a pred obnovením liečby sa majú prehodnotiť jej prínosy a riziká. Pacientov liečených Dimfordou je potrebné poučiť, aby lekárovi hlásili príznaky infekcií. U pacientov so závažnými infekciami sa liečba Dimfordou nemá začať, kým nie je(sú) infekcia(e) vyliečená(é).

Nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov s počtom lymfocytov < 0,8 x 10⁹/l alebo < 0,5 x 10⁹/l (pozri časť 4.8). Ak liečba pokračuje aj pri stredne ťažkej až ťažkej dlhotrvajúcej lymfopénii, riziko oportúnnych infekcií, vrátane PML, nemôže byť vylúčené (pozri časť 4.4 podčasť PML).

Infekcie vyvolané vírusom herpes zoster

V súvislosti s dimetyl-fumarátom sa vyskytli prípady herpes zoster(pozri časť 4.8). Väčšina prípadov nebola závažná, boli však hlásené aj závažné prípady zahŕňajúce diseminovaný herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, infekciu nervového systému spôsobenú vírusom herpes zoster, herpes zoster meningoencephalitis a herpes zoster meningomyelitis. Tieto udalosti sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. Majú sa sledovať prejavy a príznaky infekcie herpes zoster u pacientov užívajúcich dimetyl-fumarát, najmä v prípadoch, keď je hlásený súbežný výskyt lymfocytopénie. V prípade výskytu infekcie herpes zoster je potrebné podať primeranú liečbu proti infekcii herpes zoster. U pacientov so závažnými infekciami je potrebné zvážiť prerušenie liečby Dimfordou do vymiznutia infekcie (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby

Liečba dimetyl-fumarátom sa má začať postupne za účelom zníženia výskytu sčervenania a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).

Fanconiho syndróm

V súvislosti s liekom obsahujúcim dimetyl-fumarát v kombinácii s inými estermi kyseliny fumarovej boli hlásené prípady výskytu Fanconiho syndrómu. Včasná diagnóza Fanconiho syndrómu a ukončenie liečby dimetyl-fumarátom sú dôležité na prevenciu vzniku poškodenia obličiek a osteomalácie, pretože syndróm je zvyčajne reverzibilný. Najdôležitejšími prejavmi sú: proteinúria, glukozúria (s normálnymi hladinami cukru v krvi), hyperaminoacidúria a fosfatúria (možnosť súbežného výskytu s hypofosfatémiou). Progresia môže zahŕňať príznaky ako je polyúria, polydipsia a proximálna svalová slabosť. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť hypofosfatemická osteomalácia s nelokalizovanou bolesťou kostí, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v sére a únavové zlomeniny kostí.

Dôležité je, že Fanconiho syndróm sa môže vyskytnúť bez zvýšených hladín kreatinínu alebo zníženej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. V prípade nejasných príznakov je potrebné zvážiť, či nejde o Fanconiho syndróm a majú sa vykonať príslušné vyšetrenia.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1mmol sodíka (23 mg) v jednej tvrdej gastrorezistentnej kapsule, t.j v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antineoplastické, imunosupresívne alebo kortikosteroidé terapie

Dimetyl-fumarát nebol skúšaný v kombinácii s antineoplastickou alebo imunosupresívnou liečbou, preto je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. V klinických skúšaniach s roztrúsenou sklerózou nebola krátkodobá liečba relapsov súbežne podávanými intravenóznymi kortikosteroidmi spojená s klinicky relevantným nárastom infekcií.

Vakcíny

Počas liečby Dimfordou je možné zvážiť súbežné podanie neživých očkovacích látok podľa národných očkovacích schém.

V klinickom skúšaní zahŕňajúcom celkom 71 pacientov s roztrúsenou sklerózou s relaps-remitujúcim priebehom dosiahli pacienti, ktorí dostávali 240 mg dimetyl-fumarátu dvakrát denne počas najmenej 6 mesiacov (n = 38) alebo nepegylovaný interferón počas najmenej 3 mesiacov (n = 33) porovnateľnú imunitnú odpoveď (definovanú ako ≥ 2-násobný vzostup titra protilátok po očkovaní oproti hodnote pred očkovaním) po podaní tetanového toxoidu (tzv. recall antigénu) a konjugovanej polysacharidovej vakcíny proti meningokoku C (neoantigén), zatiaľ čo imunitná odpoveď na rôzne sérotypy nekongujovanej 23-valentnej polysacharidovej pneumokokovej vakcíny (antigén nezávislý od T lymfocytov) sa v oboch liečebných skupinách odlišovala. Pozitívna imunitná odpoveď, definovaná ako ≥ 4-násobný vzostup titra protilátok na tieto tri očkovacie látky, sa dosiahla u menšieho počtu pacientov v oboch liečebných skupinách. Boli zaznamenané malé číselné rozdiely v odpovedi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 v prospech skupiny s nepegylovaným interferónom.

O účinnosti a bezpečnosti podania živých atenuovaných vakcín pacientom liečených dimetyl-fumarátom nie sú dostupné žiadne klinické údaje. V prípade živých vakcín môže byť zvýšené riziko klinickej infekcie a pacientom liečeným Dimfordou nemajú byť podávané, okrem zriedkavých prípadov, keď toto potenciálne riziko pre jednotlivca je považované za menšie ako riziko vyplývajúce z nezaočkovania.

Iné deriváty kyseliny fumárovej

Počas liečby Dimfordou sa nemajú súbežne podávať deriváty kyseliny fumarovej (dermálne alebo systémovo).

U ľudí je dimetyl-fumarát intenzívne metabolizovaný esterázami ešte skôr, ako vstúpi do systémovej cirkulácie a jeho ďalšie metabolizovanie prebieha cez cyklus trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). V in vitro štúdiách inhibície a indukcie CYP, štúdii

P-glykoproteínu ani v štúdiách proteínovej väzby dimetyl-fumarátu a monometyl-fumarátu (primárny metabolit dimetyl-fumarátu) neboli identifikované potenciálne riziká vyplývajúce z liekovej interakcie.

Účinok substancií na dimetyl-fumarát

Lieky bežne používané u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ako intramuskulárny interferón beta-1a a glatiramer-acetát, boli klinicky testované na potenciálne interakcie s dimetyl-fumarátom a nezmenili farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu.

Dôkazy zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. V dvoch skúšaniach so zdravými dobrovoľníkmi podávanie 325 mg (alebo ekvivalentného množstva) kyseliny acetylsalicylovej bez gastrorezistentného obalu 30 minút pred podaním dimetyl-fumarátu počas 4 dní a počas 4 týždňov, v uvedenom poradí, neovplyvnilo farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu. U pacientov s SM s relaps-remitujúcim priebehom sa musia pred súbežným podaním Dimfordy s kyselinou acetylsalicylovou zvážiť potenciálne riziká, spájané s touto liečbou. Dlhodobé (> 4 týždne) nepretržité podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa neskúmalo (pozri časti 4.4 a 4.8).

Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (ako aminoglykozidy, diuretiká, nesteroidové antiflogistiká alebo lítium) môže zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. proteinúria, pozri časť 4.8) u pacientov užívajúcich Dimfordu (pozri časť 4.4 Krvné/laboratórne testy).

Konzumovanie malých množstiev alkoholu nemalo vplyv na expozíciu dimetyl-fumarátu a nebolo spojené s nárastom nežiaducich reakcií. Je potrebné vyhnúť sa požívaniu veľkých množstiev silných alkoholických nápojov (viac ako 30 objemových percent alkoholu) počas jednej hodiny od užitia Dimfordy, keďže alkohol môže viesť k vyššej frekvencii gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.

Efekt dimetyl-fumarát-u na ostatné substancie

In vitro štúdie indukcie CYP nepreukázali interakciu medzi dimetyl-fumarátom a perorálnymi kontraceptívami. V in vivo štúdii súbežné podanie dimetyl-fumarátu s kombinovanou perorálnou antikoncepciou (norgestimát a etinylestradiol) nevyvolalo relevantnú zmenu v expozícii perorálnej antikoncepcii.

Žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou iné progestagény sa neuskutočnili, neočakáva sa však vplyv dimetyl-fumarátu na ich expozíciu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Na základe registra gravidít a spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh je k dispozícii malé množstvo údajov u gravidných žien (medzi 300 až 1000 ukončených gravidít). V registri tehotenstiev s dimetyl-fumarátom bolo zdokumentovaných 289 prospektívne zozbieraných výsledkov tehotenstva u pacientok s SM, ktoré boli vystavené dimetyl-fumarátu. Medián trvania expozície dimetyl-fumarátu bol 4,6 gestačného týždňa s obmedzenou expozíciou po šiestom gestačnom týždni (44 výsledkov tehotenstva). Expozícia dimetyl-fumarátu počas takéhoto skorého tehotenstva nenaznačuje žiadnu malformačnú alebo feto/neonatálnu toxicitu v porovnaní s bežnou populáciou.

Riziko dlhšej expozície dimetyl-fumarátu alebo expozície v neskorších štádiách tehotenstva nie je známe.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu ( pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu dimetyl-fumarátu počas tehotenstva.

Dimforda sa má užívať počas gravidity iba v prípade, ak je jednoznačne potrebný a potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziká pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dimetyl-fumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Treba urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo liečbu Dimfordou. Je potrebné zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch dimetyl-fumarátu na ľudskú fertilitu. Údaje z predklinických štúdií nenaznačujú, že by s podávaním dimetyl-fumarátu vzrastalo riziko zníženia fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dimforda nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie sú sčervenanie (35 %) a gastrointestinálne príhody (t. j. hnačka ( 14%), žalúdočná nevoľnosť (12 %), bolesť brucha (10 %), bolesť v hornej časti brucha (10 %)). Sčervenanie a gastrointestinálne príhody boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania a gastrointestinálnych príhod môže k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby sú sčervenanie (3 %) a gastrointestinálne príhody (4 %).

Vo fáze 2 a 3 placebom kontrolovaných a nekontrolovaných klinických skúšaniach dostávalo dimetyl-fumarát celkovo 2 513 pacientov počas obdobia až 12 rokov s celkovou expozíciou ekvivalentnou 11 318 pacientskych rokov.

Celkovo 1 169 pacientov bolo liečených dimetyl-fumarátom aspoň 5 rokov a 426 pacientov aspoň 10 rokov. Skúsenosti z nekontrolovaných klinických skúšaní sú zhodné so skúsenosťami z placebom kontrolovaných klinických skúšaní.

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie vyplývajúce z klinických skúšaní, zo štúdií bezpečnosti po uvedení lieku na trh a spontánnych hlásení sú uvedené v tabuľke nižšie.

Nežiaduce reakcie sú uvádzané v podobe MedDRA preferovaných termínov podľa tried orgánových systémov databázy MedDRA. Výskyt nežiaducich reakcií je vyjadrený podľa nasledovných kategórií:

• Veľmi časté (≥ 1/10)
• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
• Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
• Zriedkavé (≥ 1/10 000 až ˂ 1/1 000)
• Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
• Neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Sčervenanie

V placebom kontrolovaných skúšaniach bol u pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti pacientom v skupine s placebom pozorovaný vyšší výskyt sčervenania (34 % oproti 4 %) a návalov tepla (7 % oproti 2 %), v uvedenom poradí. Sčervenanie je obvykle popisované ako sčervenanie alebo nával tepla, ale môže zahŕňať aj iné prejavy (napr. pocit tepla, sčervenanie, svrbenie a pocit pálenia). Sčervenanie bolo u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania môže k týmto udalostiam dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl-fumarátom.

U väčšiny pacientov s výskytom sčervenania išlo o príhody ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Celkovo 3 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončilo liečbu pre reakcie sčervenania. Výskyt závažných prípadov sčervenania, ktoré možno charakterizovať celkovým erytémom, vyrážkou a/alebo pruritom, bol pozorovaný u menej ako 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Gastrointestinálne nežiadúce reakcie

Výskyt gastrointestinálnych príhod (napr. hnačka [14 % oproti 10 %], nevoľnosť [12 % oproti 9 %], bolesť v hornej časti brucha [10 % oproti 6 %], bolesť brucha [9 % oproti 4 %], vracanie [8 % oproti 5 %] a dyspepsia [5 % oproti 3 %]) bol zvýšený u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, v uvedenom poradí.

Gastrointestinálne nežiadúce reakcie boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom gastrointestinálnych príhod môže k týmto príhodám dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby Dimfordou.

U väčšiny pacientov boli gastrointestinálne príhody ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Štyri percentá (4 %) pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončili liečbu pre gastrointestinálne príhody. Výskyt závažných gastrointestinálnych príhod, vrátane gastroenteritídy a gastritídy, bol pozorovaný u 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časť 4.2).

Funkcia pečene

Na základe údajov z placebom kontrolovaných skúšaní mala väčšina pacientov so zvýšenou koncentráciou hepatálnych transamináz koncentrácie < 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN). Častejší výskyt zvýšenia hepatálnych transamináz u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom bol pozorovaný primárne počas prvých 6 mesiacov liečby. Zvýšenie koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3-ULN bolo pozorované u 5 % a 2 % pacientov v skupine s placebom a u 6 % a 2 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. K ukončeniu liečby v dôsledku zvýšenia hepatálnych transamináz došlo v < 1 % prípadov, podobne u pacientov liečených dimetyl-fumarátom alebo v skupine s placebom. V placebom kontrolovaných skúšaniach nebolo pozorované zvýšenie transamináz na ≥ 3-násobok ULN pri súbežnom zvýšení celkového bilirubínu na > 2-násobok ULN.

Po uvedení lieku na trh boli po podaní dimetyl-fumarátu hlásené zvýšenia hladín pečeňových enzýmov a prípady poškodenia pečene vyvolané liekom (zvýšenie hladín transamináz ≥ 3-násobok ULN pri súbežnom zvýšení celkového bilirubínu > 2-násobok ULN), ktoré ustúpili po prerušení liečby.

Lymfopénia

V placebom kontrolovaných skúšaniach mala väčšina (> 98 %) pacientov pred začiatkom liečby normálne hodnoty lymfocytov. Počas liečby dimetyl-fumarátom klesli priemerné počty lymfocytov v priebehu prvého roka a následne sa stabilizovali. V priemere došlo k 30 % zníženiu počtu lymfocytov oproti východiskovému stavu. Priemerná hodnota a medián počtu lymfocytov zostali v referenčnom intervale. Počet lymfocytov < 0,5 x 10⁹/l bol pozorovaný u < 1 % pacientov v skupine s placebom a u 6 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počet lymfocytov < 0,2 x 10⁹/l bol pozorovaný u 1 pacienta liečeného dimetyl-fumarátom a u žiadneho pacienta v skupine s placebom.

V klinických skúšaniach (kontrolovaných aj nekontrolovaných) malo 41 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom lymfopéniu (definovanú v týchto skúšaniach ako < 0,91 x 10⁹/l). Ľahká lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,8 x 10⁹/l až < 0,91 x 10⁹/l) bola pozorovaná u 28 % pacientov; stredne ťažká lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,5 x 10⁹/l až < 0,8 x 10⁹/l) pretrvávajúca najmenej šesť mesiacov bola pozorovaná u 11 % pacientov; ťažká lymfopénia (počet lymfocytov < 0,5 x 10⁹/l) pretrvávajúca najmenej šesť mesiacov bola pozorovaná u 2 % pacientov. V skupine s ťažkou lymfopéniou pri pokračujúcej liečbe zostal počet lymfocytov väčšinou na úrovni < 0,5 x 10⁹/l.

Okrem toho sa v nekontrolovanom prospektívnom skúšaní po uvedení lieku na trh v 48. týždni liečby dimetyl-fumarátom (n = 185) počty CD4+ T-lymfocytov mierne (počet ≥ 0,2 x 10⁹/l až < 0,4 x 10⁹/l) alebo výrazne (< 0,2 x 10⁹/l) znížili až u 37 % alebo 6 % pacientov, pričom počet CD8+ T-lymfocytov sa častejšie znížil až u 59 % pacientov s počtom < 0,2 x 10⁹/l a 25 % pacientov s počtom < 0,1 x 10⁹/l. V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických skúšaniach sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálnych hodnôt (LLN), sledovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN (pozri časť 5.1).

Progresívna Multifokálna Leukoencefalopatia( PML)

Pri liečbe dimetyl-fumarátom boli hlásené prípady infekcií JC vírusom (JCV) spôsobujúcich progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu (PML) (pozri časť 4.4). PML môže byť smrteľná alebo môže spôsobiť ťažké zdravotné postihnutie. V jednom klinickom skúšaní sa u jedného pacienta, ktorý užíval dimetyl-fumarát vyvinula PML pri dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénii (počet lymfocytov prevažne < 0,5 x 10⁹/l po dobu 3,5 roka), prípad bol smrteľný. Po uvedení lieku na trh sa PML tiež vyskytla pri stredne ťažkej a ľahkej lymfopénii (> 0,5 x 10⁹/l až < LLN, ako je definovaný referenčný interval v miestnom laboratóriu).

V niekoľkých prípadoch PML so stanovením podskupín T-lymfocytov sa v čase diagnózy PML zistilo, že počet CD8+ T-lymfocytov klesol na < 0,1 x 10⁹/l, kým zníženie počtu CD4+ T-lymfocytov bolo rôzne (od < 0,05 do 0,5 x 10⁹/l) a viac korelovalo s celkovou závažnosťou lymfopénie (< 0,5 x 10⁹/l až <LLN). Následkom toho sa u týchto pacientov zvýšil pomer CD4+/CD8+.

Prepodkladá sa, že dlhotrvajúca stredne ťažká až ťažká lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe dimetyl-fumarátom, PML sa však vyskytla aj u pacientov s ľahkou lymfopéniou. Okrem toho sa po uvedení lieku na trh väčšina prípadov PML vyskytla u pacientov vo veku > 50 rokov.

Infekcie vyvolané vírusom herpes zoster

V súvislosti s používaním dimetyl-fumarátu boli hlásené infekcie vyvolané vírusom herpes zoster. V prebiehajúcom dlhodobom predĺženom skúšaní, v ktorom sa liečilo dimetyl-fumarátom 1 736 pacientov s SM, sa približne u 5 % vyskytla jedna alebo viac príhod infekcie herpes zoster, z ktorých 42% bolo miernych, 55% bolo mierne závažných a 3% boli závažné. Čas do nástupu prvej dávky dimetyl-fumarátu sa pohyboval približne od 3 mesiacov do 10 rokov. U štyroch pacientov sa vyskytli závažné príhody, ktoré sa všetky upravili. Väčšina účastníkov skúšania vrátane tých, u ktorých sa vyskytla závažná infekcia vyvolaná vírusom herpes zoster, mala počet lymfocytov nad dolnou hranicou normálnych hodnôt. U väčšiny osôb so súbežným počtom lymfocytov pod LLN bola lymfopénia hodnotená ako stredne ťažká alebo ťažká.

Po uvedení lieku na trh nebola väčšina prípadov výskytu infekcie vyvolanej vírusom herpes zoster závažná a infekcia po liečbe ustúpila. K dispozícii sú len obmedzené údaje o absolútnom počte lymfocytov (absolute lymphocyte count, ALC) u pacientov s infekciou vyvolanou vírusom herpes zoster po uvedení lieku na trh.

Z hlásení však vyplýva, že sa u väčšiny pacientov vyskytla stredne ťažká (≥ 0,5 x 10⁹/l až < 0,8 x 10⁹/l) alebo ťažká (< 0,5 x 10⁹/l až 0,2 x 10⁹/l) lymfopénia (pozri časť 4.4).

Laboratórne vyšetrenia mimo normy

V placebom kontrolovaných skúšaniach boli koncentrácie ketónov v moči (1+ alebo vyššie) vyššie u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (45 %) v porovnaní s placebom (10 %). V klinických skúšaniach neboli pozorované žiadne neočakávané klinické následky.

Koncentrácie 1,25-dihydroxyvitamínu D sa znížili u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom (medián percentuálneho poklesu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 25 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí), zatiaľ čo koncentrácie paratyroidného hormónu (PTH) sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom zvýšili v porovnaní s placebom (medián percentuálneho nárastu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 29 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí). Priemerné hodnoty oboch parametrov zostali v normálnom intervale.

Prechodné zvýšenie priemerného počtu eozinofilov bolo pozorované počas prvých 2 mesiacov liečby.

Pediatrická populácia

V 96-týždňovom otvorenom randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní u pediatrických pacientov s RRSM (n = 7 vo veku od 10 rokov do menej ako 13 rokov a n = 71 vo veku 13 do menej ako 18 rokov) boli liečení dávkou 120 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 240 mg dvakrát denne počas zvyšného trvania liečby. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov zdal byť podobný profilu predtým sledovaných dospelých pacientov.

Dizajn klinického skúšania u pediatrických pacientov sa líšil od dizajnu klinických skúšaní kontrolovaných placebom u dospelých. Preto nie je možné vylúčiť vplyv dizajnu klinického skúšania na numerické rozdiely v nežiaducich reakciách medzi pediatrickou a dospelou populáciou. Gastrointestinálne poruchy, ako aj respiračné, hrudné a mediastinálne poruchy a nežiadúce udalosti ako bolesť hlavy a dysmenorea

boli hlásené u pediatrickej populácie častejšie (≥ 10 %) než u dospelej populácie. Tieto nežiadúce udalosti boli u pediatrických pacientov hlásené v nasledujúcich percentách:

• Bolesť hlavy bola hlásená u 28 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti 36 % pacientov liečených interferónom beta-1a.
• Gastrointestinálne poruchy boli hlásené u 74 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti 31 % pacientov liečených interferónom beta-1a. Spomedzi nich boli pri dimetyl-fumaráte najčastejšie hlásené bolesť brucha a vracanie.
• Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína boli hlásené u 32 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom oproti 11 % pacientov liečených interferónom beta-1a. Spomedzi nich boli pri dimetyl-fumaráte najčastejšie hlásené orofaryngeálna bolesť a kašeľ.
• Dysmenorea bola hlásená u 17 % pacientok liečených dimetyl-fumarátom oproti 7 % pacientok liečených interferónom beta-1a.

V malom otvorenom nekontrolovanom skúšaní v trvaní 24 týždňov u pediatrických pacientov s RRSM vo veku 13 rokov až 17 rokov (120 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 240 mg dvakrát denne počas zvyšného trvania liečby; populácia na hodnotenie bezpečnosti, n = 22), po ktorej nasledovalo 96-týždňové predĺžené skúšanie (240 mg dvakrát denne; populácia pre hodnotenie bezpečnosti, n = 20), sa bezpečnostný profil zdal byť podobný profilu pozorovanému u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené prípady predávkovania dimetyl-fumarátom. Príznaky popisované v týchto prípadoch boli zhodné so známym profilom bezpečnosti dimetyl-fumarátu.

Nie sú známe žiadne terapeutické zásahy, ktoré by mohli zlepšiť elimináciu dimetyl-fumarátu, a nie je známe ani antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča na základe klinickej indikácie začať symptomatickú podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva,

ATC kód: L04AX07

Mechanizmus účinku

Mechanizmus terapeutických účinkov dimetyl-fumarátu pri roztrúsenej skleróze nie je ešte úplne známy. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie dimetyl-fumarátu primárne sprostredkúva aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora Nrf2 (Nuclear factor (erythroid- derived 2)-like 2).

Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov up-reguláciu Nrf2-dependentných antioxidačných génov (napr. NAD(P)H dehydrogenáza, chinón1; [NQO1]).

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitný systém

V predklinických a klinických skúšaniach boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti dimetyl-fumarátu. Dimetyl-fumarát a monometyl-fumarát, primárny metabolit dimetyl-fumarátu, v predklinických modeloch významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov.

V klinických skúšaniach u pacientov so psoriázou dimetyl-fumarát ovplyvňoval fenotypy lymfocytov prostredníctvom down-regulácie prozápalových skupín cytokínov (T_H1, T_H17) a modulácie smerom k protizápalovým cytokínom (T_H2). Dimetyl-fumarát prejavoval terapeutický účinok vo viacerých modeloch zápalového a neurozápalového poškodenia.

V skúšaniach 3. fázy (DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientov so SM po liečbe dimetyl-fumarátom k zníženiu počtu lymfocytov v priemere o približne 30 % oproti východiskovému stavu počas prvého roku liečby a potom sa dosiahol ustálený stav. V týchto skúšaniach sa u pacientov, ktorí prerušili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normálnych hodnôt (LLN, 910 buniek/mm³), sledovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN.

Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, u ktorých sa odhaduje, že dosiahnu LLN na základe Kaplanovej- Meierovej metódy bez dlhodobej závažnej lymfopénie. Východisková hodnota zotavenia (recovery baseline, RBL) bola definovaná ako posledná ALC počas liečby pred ukončením liečby dimetyl-fumarátom. Odhadované podiely pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou lymfopéniou pri RBL, ktorí sa zotavili na úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 x 10⁹/l) v 12 a 24. týždni, sú uvedené v tabuľke 1, tabuľke 2 a tabuľke 3 s 95 % bodovými intervalmi spoľahlivosti. Štandardná odchýlka odhadu funkcie prežitia podľa Kaplanovej-Meierovej metódy sa stanovila na základe výpočtu pomocou Greenwoodovho vzorca.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova metóda; podiel pacientov zotavujúcich sa na ≥ 910 buniek/mm³ (0.9 x 10⁹/L )LLN od východiskovej hodnoty zotavenia (RBL)

Poznámka: 500 buniek/mm³, 800 buniek/mm³, 910 buniek/mm³ zodpovedajú 0.5 x 10⁹/L, 0.8 x 10⁹/L a 0.9 x 10⁹/L v uvedenom poradí

Tabuľka 1: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s ľahkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahnu LLN, po vylúčení pacientov s dlhodobou ťažkou lymfopéniou

^aPacienti s ALC < 0.9 x 10⁹/L a ≥ 0.8 x 10⁹/ pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhodobou ťažkou lymfopéniou.

Tabuľka 2: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so stredne ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhodobou ťažkou lymfopéniou

^a Pacienti s ALC < 0.8 x 10⁹/L a ≥ 0.5 x 10⁹pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhodobou ťažkou lymfopéniou.

Tabuľka 3: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhodobou ťažkou lymfopéniou

^a Pacienti s ALC < 0.5 x 10⁹/L pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhodobou ťažkou lymfopéniou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Boli vykonané dve dvojročné randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované skúšania (DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) u pacientov s roztrúsenou sklerózou s relaps-remitujúcim priebehom (RRSM). Pacienti s progresívnym priebehom SM neboli do týchto skúšaní zahrnutí.

Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané u pacientov so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale, EDSS) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MR), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Skúšanie CONFIRM malo zaslepeného hodnotiteľa (t. j. skúšajúci lekár/investigátor hodnotiaci odpoveď na liečbu v štúdii nevie, aká liečba bola použitá) a ako referenčný komparátor glatiramer-acetát.

V DEFINE skúšaní mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek

39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, EDSS skóre 2,0. Navyše, 16 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MR 36 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 1,4).

V CONFIRM skúšaní mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek

37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Navyše, 17 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MR 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 2,4).

V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie primárneho cieľového ukazovateľa v skúšaní DEFINE, čo bol pomer pacientov s relapsom po 2 rokoch liečby, a primárneho cieľového ukazovateľa v skúšaní CONFIRM, čo bol ročný výskyt relapsov (annualised relapse rate, ARR) po 2 rokoch.

Tabuľka 4: Klinické a MR koncové ukazovatele pre štúdie DEFINE a CONFIRM

^a Všetky analýzy klinických cieľových ukazovateľov boli intent-to-treat (analýza podľa pôvodného zámeru liečby)

^b MR analýza vychádzala z MR kohorty pacientov

* p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné

Do otvoreného nekontrolovaného 8-ročného predĺženého skúšania (ENDORSE) bolo zaradených 1 736 vhodných pacientov s RRMS z pivotných skúšaní (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom skúšania bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRMS. Z 1 736 pacientov bola približne polovica (909, 52 %) liečená 6 rokov alebo dlhšie. 501 pacientov bolo nepretržite liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne vo všetkých 3 skúšaniach a 249 pacientov, ktorí predtým dostávali placebo v skúšaniach DEFINE a CONFIRM, bolo liečených dávkou 240 mg dvakrát denne v skúšaní ENDORSE. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dvakrát denne nepretržite, boli liečení až 12 rokov.

Počas skúšania ENDORSE viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne nemala relaps. U pacientov liečených nepretržite dvakrát denne vo všetkých 3 skúšaniach bolo upravené ARR 0,187 (95 % IS: 0,156; 0,224) v skúšaniach DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95 % IS: 0,119; 0,167) v skúšaní ENDORSE. U pacientov, ktorí predtým dostávali placebo sa upravené ARR znížilo z 0,330 (95 % IS: 0,266; 0,408) v skúšaniach DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116; 0,190) v skúšaní ENDORSE.

V skúšaní ENDORSE sa u väčšiny pacientov (> 75 %) nepotvrdila progresia invalidity (meraná ako 6-mesačná trvalá progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch skúšaní preukázali, že pacienti liečení dimetyl-fumarátom mali zhodnú a nízku mieru potvrdenej progresie postihnutia s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v rámci skúšania ENDORSE. Hodnotenia MR (do 6. roku, vrátane 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do kohorty MR skúšaní DEFINE a CONFIRM, ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne Gd-enhancujúce lézie. Počas 6 rokov zostal ročný upravený priemerný počet nových alebo novo zväčšujúcich sa T2 lézií a nových T1 lézií zostal nízky.

Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia

V podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia v skúšaniach DEFINE a CONFIRM bol pozorovaný zhodný účinok liečby na výskyt relapsov, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby dizajnu týchto skúšaní bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne:

• pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými

  Gd-enhancujúcimi léziami na MRI mozgu (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) alebo

• pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, mali najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2-hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-enhancujúcu léziu, prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dimetyl-fumarátu u pediatrickej populácie s RRSM boli hodnotené v randomizovanom otvorenom aktívne kontrolovanom (interferónom beta-1a) skúšaní dvoch paralelných skupín pacientov s RRSM vo veku od 10 rokov do 18 rokov. Randomizovaných bolo stopäťdesiat pacientov na liečbu dimetyl-fumarátom (240 mg perorálne dvakrát denne) alebo interferónom beta-1a (30 μg i.m. jedenkrát za týždeň) počas 96 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov bez nových alebo novo zväčšených hyperintenzívnych lézií T2 na snímkach MR mozgu v 96. týždni. Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol počet nových alebo novo zväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na snímkach MR mozgu v 96. týždni. Keďže pre primárny cieľový ukazovateľ neboli vopred naplánované žiadne potvrdzujúce hypotézy, uvádzajú sa deskriptívne štatistiky.

Podiel pacientov v populácii so zámerom liečiť (intention to treat, ITT) bez nových alebo novo zväčšených T2 MRI lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou bol 12,8 % v skupine s dimetyl-fumarátom oproti 2,8 % v skupine s interferónom beta-1a. Priemerný počet nových alebo novozväčšených T2 lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, upravený podľa východiskového počtu T2 lézií a veku (populácia ITT bez pacientov, ktorí nepodstúpili vyšetrenie MRI), bol 12,4 pri dimetyl-fumaráte a 32,6 pri interferóne beta-1a.

Pravdepodobnosť klinického relapsu do konca obdobia 96-týždňového otvoreného skúšania bola 34 % v skupine s dimetyl-fumarátom a 48 % v skupine s interferónom beta-1a.

Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov (vo veku od 13 rokov do menej ako 18 rokov), ktorým bol podávaný dimetyl-fumarát, bol kvalitatívne zhodný s profilom, ktorý sa predtým pozoroval u dospelých pacientov (pozri časť 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní dimetyl-fumarátu dochádza k rýchlej predsystémovej hydrolýze účinkom esteráz a k premene na primárny metabolit, monometyl-fumarát, ktorý je tiež aktívny. Po perorálnom podaní dimetyl-fumarátu ho v plazme nemožno namerať. Všetky farmakokinetické analýzy dimetyl-fumarátu sa preto robia na základe koncentrácií monometylfumarátu v plazme.

Farmakokinetické údaje boli získané od pacientov s roztrúsenou sklerózou a od zdravých dobrovoľníkov.

Absorpcia

Hodnota T_max monometyl-fumarátu je 2 až 2,5 hodín. Keďže tvrdé gastrorezistentné kapsuly dimetyl-fumarátu obsahujú minitablety, ktoré sú chránené enterosolventným obalom, k absorpcii dochádza, až keď opustia žalúdok (obvykle za menej ako 1 hodinu).

Po podaní 240 mg dvakrát denne s jedlom bol medián maximálnej koncentrácie (C_max) 1,72 mg/l a celková expozícia vyjadrená ako plocha pod krivkou (AUC) 8,02 h.mg/l u pacientov s roztrúsenou sklerózou. Celkovo sa C_max a AUC v skúšanom rozsahu dávok (120 mg až 360 mg) zvyšovali približne priamo úmerne s dávkou.

Pacientom s roztrúsenou sklerózou boli dve 240 mg dávky podané s časovým odstupom 4 hodín v rámci dávkovacieho režimu trikrát denne. To vyvolalo minimálnu akumuláciu expozície so zvýšením mediánu C_max o 12 % v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne (1,72 mg/l pre dávkovanie dvakrát denne v porovnaní s 1,93 mg/l pri dávkovaní trikrát denne) bez akýchkoľvek bezpečnostných dôsledkov.

Jedlo nemá na expozíciu dimetyl-fumarátu klinicky významný účinok. Dimetyl-fumarát sa však má užívať s jedlom pre zlepšenie tolerancie pri sčervenaní a gastrointestinálnych nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem po perorálnom podaní 240 mg dimetyl-fumarátu sa pohybuje medzi 60 l a 90 l. Proteíny v ľudskej plazme viažu 27 % až 40 % monometyl-fumarátu.

Biotransformácia

U ľudí je dimetyl-fumarát vo veľkej miere metabolizovaný, pričom močom sa v nezmenenej forme dimetyl-fumarátu vylúči menej ako 0,1 % dávky. Skôr, ako sa dostane do systémovej cirkulácie, metabolizovanie začína účinkom esteráz, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte, v krvi a tkanivách. Ďalej sa metabolizuje cyklom trikarboxylových kyselín bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP).

V štúdii s jednorázovou dávkou 240 mg ¹⁴C značeného dimetyl-fumarátu bola zistená v krvnej plazme glukóza ako prevažujúci metabolit. Iné obehové metabolity boli kyselina fumarová, kyselina citrónová a monometyl-fumarát. Metabolická dráha kyseliny fumarovej zahŕňa cyklus trikarboxylových kyselín, pričom ako primárna cesta eliminácie slúži vydychovanie CO₂.

Eliminácia

Vydychovanie CO₂ je primárnou cestou vylučovania dimetyl-fumarátu z tela, vylúči sa ním 60 % dávky. Eliminácia renálnou cestou a stolicou sú sekundárne spôsoby eliminácie, ktorými sa vylúči 15,5 % a 0,9 % dávky, v uvedenom poradí.

Terminálny polčas monometyl-fumarátu je krátky (asi 1 hodina) a po 24 hodinách už u väčšiny osôb v systéme necirkuluje žiadny monometyl-fumarát. Nedochádza k akumulácii pôvodného liečiva alebo monometyl-fumarátu ani po opakovanom podaní dimetyl-fumarátu podľa terapeutického režimu.

Linearita

Expozícia dimetyl-fumarátu sa zväčšuje približne lineárne s dávkou ako pri jednorazovej dávke, tak pri opakovaných dávkach v skúmanom rozsahu 120 mg až 360 mg.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Hoci na základe výsledkov analýzy rozptylu (ANOVA) je u pacientov s RRSM základnou premenou vo vzťahu k expozícii (zistené podľa C_max a AUC) telesná hmotnosť, v klinických skúšaniach nemala vplyv na hodnotené kritériá bezpečnosti a účinnosti.

Pohlavie a vek nemali významný klinický vplyv na farmakokinetiku dimetyl-fumarátu. Farmakokinetika nebola skúmaná u pacientov vo veku 65 rokov a starších.

Pediatrická populácia

Farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu 240 mg dvakrát denne sa hodnotil v malom otvorenom, nekontrolovanom skúšaní u pediatrických pacientov s roztrúsenou sklerózou s relaps-remitujúcim priebehom (RRSM) vo veku 13 až 17 rokov (n = 21). Farmakokinetika dimetyl-fumarátu u týchto dospievajúcich pacientov bola podobná profilu predtým pozorovanému u dospelých pacientov (C_max: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC_0-12hod: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, čo zodpovedalo celkovej dennej AUC, ktorá bola 7,24 h.mg/l).

Porucha funkcie obličiek

Pretože je renálna cesta iba sekundárnym spôsobom vylučovania dimetyl-fumarátu a podieľa sa na vylúčení menej ako 16 % podanej dávky, hodnotenie farmakokinetiky u osôb s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnilo.

Porucha funkcie pečene

Keďže sú dimetyl-fumarát a monometyl-fumarát metabolizované esterázami bez účasti systému CYP450, hodnotenie farmakokinetiky u osôb s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnilo.

5.3 Predklinické údaje

o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie popísané v častiach Toxikológia a Reprodukčná toxicita nižšie neboli pozorované v klinických skúšaniach, ale boli pozorované na zvieratách pri expozičných hladinách, ktoré sú podobné klinickým expozičným hladinám.

Mutagenéza

Dimetyl-fumarát a monometyl-fumarát boli negatívne v sérii in vitro testov (Amesov test, test chromozomálnych aberácii v cicavčích bunkách). Dimetyl-fumarát bol negatívny v in vivo mikronukleárnom teste na potkanoch.

Karcinogenéza

Štúdie karcinogenity dimetyl-fumarátu v trvaní do 2 rokov boli uskutočnené na myšiach a potkanoch.

Dimetyl-fumarát bol podávaný perorálne v dávkach 25, 75, 200 a 400 mg/kg/deň myšiam a v dávkach 25, 50, 100 a 150 mg/kg/deň potkanom.

U myší sa zvýšil výskyt renálneho tubulárneho karcinómu pri dávke 75 mg/kg/deň, čo zodpovedá expozícii (AUC) pri odporúčanej dávke u ľudí. U potkanov sa zvýšil výskyt renálneho tubulárneho karcinómu a testikulárneho adenómu z Leydigových buniek pri dávke 100 mg/kg/deň, čo zodpovedá dvakrát vyššej expozícii, ako je odporúčaná dávka u ľudí. Význam týchto zistení z hľadiska rizika u ľudí nie je známy.

Výskyt papilómu skvamóznych buniek a karcinómu bezžľazovej časti žalúdka (predžalúdka) sa zvýšil u myší pri expozícii ekvivalentnej odporúčanej dávke u ľudí a u potkanov pri expozícii nižšej ako je odporúčaná dávka u ľudí (na základe AUC). Predžalúdky hlodavcov nie sú podobné žiadnej anatomickej štruktúre človeka.

Toxikológia

Predklinické štúdie na hlodavcoch, králikoch a opiciach sa uskutočnili so suspenziou dimetyl-fumarátu (dimetyl-fumarát v 0,8 % hydroxypropylmetylcelulóze) podávanej perorálnou sondou do žalúdka. Uskutočnila sa štúdia dlhodobého podávania na psoch, počas ktorej bola perorálne podávaná kapsula dimetyl-fumarátu.

Po opakovanom perorálnom podávaní dimetyl-fumarátu myšiam, potkanom, psom a opiciam boli pozorované zmeny na obličkách. U všetkých druhov bola pozorovaná regenerácia tubulárneho epitelu obličiek, naznačujúca možnosť poškodenia. U potkanov celoživotné dávkovanie viedlo k hyperplázii renálnych tubulov (2-ročná štúdia). U psov, ktorí dostávali denné perorálne dávky dimetyl-fumarátu počas 11 mesiacov sa vypočítaná hladina dávky, pri ktorej sa pozorovala kortikálna atrofia, rovnala 3-násobku odporúčanej dávky na základe AUC. U opíc, ktoré dostávali denné perorálne dávky dimetyl-fumarátu počas 12 mesiacov, sa pozorovala nekróza jednotlivých buniek pri dávke rovnajúcej sa 2-násobku odporúčanej dávky na základe AUC. Intersticiálna fibróza a kortikálna atrofia sa pozorovali pri dávke 6-krát vyššej ako je odporúčaná dávka na základe AUC. Význam týchto zistení pre človeka nie je známy.

V semenníkoch psov a potkanov bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu. Tieto zistenia boli pozorované pri približne odporúčanej dávke u potkanov a pri 3-násobku odporúčanej dávky u psov (na základe AUC). Význam týchto zistení pre človeka nie je známy.

V predžalúdku myší a potkanov boli v štúdiách trvajúcich 3 mesiace alebo dlhšie pozorované hyperplázia a hyperkeratóza skvamózneho epitelu, zápal, papilóm či karcinóm skvamóznych buniek.

Predžalúdky hlodavcov nie sú podobné žiadnej anatomickej štruktúre človeka.

Reprodukčná toxicita

Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu potkaním samcom pri dávke 75, 250 a 375 mg/kg/deň pred párením a počas párenia nemalo žiadny vplyv na samčiu plodnosť ani pri najvyššej testovanej dávke (najmenej 2-násobok dávky odporúčanej na základe AUC). Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu potkaním samiciam pri dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň pred párením a počas párenia a pokračujúce po 7. deň gravidity vyvolalo zníženie počtu štádií estrov za 14 dní a zvýšenie počtu samíc s predĺženým diestrom pri najvyššej testovanej dávke (11-násobok dávky odporúčanej na základe AUC).

Tieto zmeny však neovplyvnili plodnosť ani počet životaschopných plodov.

Ukázalo sa, že dimetyl-fumarát prestupuje placentárnou membránou do krvi plodu u potkanov a králikov, s pomermi koncentrácie vo fetálnej a materskej plazme 0,48 až 0,64 a 0,1, v uvedenom poradí. U potkanov a králikov neboli malformácie pozorované pri žiadnej dávke dimetyl-fumarátu. Podávanie dimetyl-fumarátu v perorálnych dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň brezivým potkaním samiciam v období organogenézy vyvolalo u samíc nežiaduce účinky pri 4-násobku dávky odporúčanej na základe AUC a nízku hmotnosť plodu a oneskorenú osifikáciu (metatarzy a články prstov zadných končatín) pri 11-násobku odporúčanej dávky na základe AUC. Nižšia hmotnosť plodu a oneskorená osifikácia boli považované za následok toxicity u samíc (znížená telesná hmotnosť a nižší príjem krmiva).

Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu pri dávkach 25, 75 a 150 mg/kg/deň brezivým samiciam králika počas organogenézy nemalo žiadny vplyv na vývin embrya a plodu a pri 7-násobku odporúčanej dávky spôsobilo zníženie telesnej hmotnosti matiek a vyšší výskyt potratov pri 16-násobku odporúčanej dávky na základe AUC.

Perorálne podávanie dimetyl-fumarátu pri dávkach 25, 100 a 250 mg/kg/deň potkanom počas brezivosti a laktácie spôsobilo zníženie telesnej hmotnosti F1 potomstva a oneskorenie sexuálnej zrelosti u F1 samcov pri 11-násobku dávky odporúčanej na základe AUC. U F1 potomstva nebol pozorovaný žiadny vplyv na plodnosť. Zníženie telesnej hmotnosti potomstva bolo považované za následok toxicity u samíc.

Toxicita u mladých zvierat

Dve štúdie toxicity na mladých potkanoch s denným perorálnym podávaním dimetyl-fumarátu od 28. postnatálneho dňa (postnatal day, PND) do 90. – 93. PND (čo zodpovedá približne veku 3 rokov a viac u ľudí) odhalili podobné toxicity na cieľové orgány, obličky a predžalúdok, aké sa pozorovali u dospelých zvierat. V prvej štúdii dimetyl-fumarát neovplyvnil vývin, neurobehaviorálne príznaky, ani samčiu a samičiu plodnosť pri najvyššej dávke až 140 mg/kg/deň (približne 4,6-násobok odporúčanej dávky u ľudí podľa obmedzených údajov o AUC u pediatrických pacientov). Podobne sa v druhej štúdii nepozorovali u samcov mladých potkanov žiadne účinky na samčie reprodukčné a prídavné orgány pri najvyššej dávke dimetyl-fumarátu až 375 mg/kg/deň (približne 15-násobok predpokladanej AUC pri odporúčanej dávke u pediatrických pacientov). U samcov mladých potkanov sa však prejavil znížený obsah kostných minerálov a znížená kostná denzita v stehennej kosti a bedrových stavcoch. Zmeny v hustote kostí sa tiež pozorovali u mladých potkanov po perorálnom podaní diroximel-fumarátu, ďalšieho esteru kyseliny fumarovej, ktorý sa in vivo metabolizuje na rovnaký aktívny metabolit monometyl-fumarát. Hladina bez pozorovaného nežiaduceho účinku (no observable adverse effect level, NOAEL) denzitometrických zmien u mladých potkanov odpovedá približne 1,5-násobku predpokladanej AUC pri odporúčanej dávke u pediatrických pacientov.

Súvislosť účinkov na kosti a nižšej telesnej hmotnosti je možná, ale priamy účinok sa nedá vylúčiť. Zistenia týkajúce sa kostí majú pre dospelých pacientov obmedzený význam. Význam pre pediatrických pacientov nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly (minitablety s enterosolventným obalom)

celulóza, mykrokryštalická (E460i)

kroskarmelóza, sodná soľ (E468)

mastenec (E553b)

silicifikovaná mikrokryštalická celulóza

oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)

stearát horečnatý (E470b)

trietyl-citrát (E1505)

kyselina metakrylová s metylmetakrylátom 1 : 1, kopolymér (E1207)

kyselina metakrylová s etylakrylátom 1 : 1 kopolymér, 30 % disperzia (E1207)

laurylsíran sodnýpolysorbát 80

Obal kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171)

brilantová modrá FCF (E133)

žltý oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

Potlač kapsuly (čierny atrament) šelak (E904)

čierny oxid železitý (E172)

propylénglykol (E1520)

hydroxid amónny 28% (E527)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie..

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Dimforda 120 mg: 14 tvrdých gastrorezistentných kapsúl v PVC/PE/PVDC hliníkových blistroch

Dimforda 240 mg: 56 tvrdých gastrorezistentných kapsúl v PVC/PE/PVDC hliníkových blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24, D24PPT3

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Dimforda 120 mg: 59/0229/24-S

Dimforda 240 mg: 59/0230/24-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2024