Diprophos - súhrnné informácie

1.  NÁZOV LIEKU

Diprophos

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každý mililiter injekčnej suspenzie lieku Diprophos obsahuje v sterilnom, pufrovanom a konzervovanom vehikule bethametasoni dipropionas (betametazóndi­propionát) v množstve zodpovedajúcom 5 mg betametazónu a betamethasoni natrii phosphas (sodná soľ betametametazón­fosfátu) v množstve zodpovedajúcom 2 mg betametazónu.

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia

Popis: Sterilná vodná injekčná suspenzia určená na intramuskulárne, intraartikulárne, periartikulárne, intraburzálne, intradermálne, intraléziové injekcie a injekcie do mäkkých tkanív.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Injekčná suspenzia Diprophos je určená na liečbu akútnych a chronických ochorení odpovedajúcich na kortikosteroidnú liečbu. Kortikosteroidná hormonálna liečba je doplnkom a nie náhradou konvenčnej terapie.

Muskuloskeletálne ochorenia a ochorenia mäkkých tkanív: reumatoidná artritída, osteoartróza, burzitída, ankylozujúca spondylitída, epikondylitída, radikulitída, koxdýnia, ischias, lumbago, tortikolis, gangliové cysty, exostóza, fascitída.

Alergické ochorenia: chronická bronchiálna astma (vrátane doplnkovej liečby status astmaticus), senná nádcha, angioneurotický edém, alergická bronchitída, sezónna alebo celoročná alergická rinitída, reakcie na lieky, sérová choroba, uštipnutie hmyzom.

Kožné ochorenia: atopická dermatitída (eczema nummulare), neurodermatitída (ohraničený lichen simplex), kontaktná dermatitída, ťažká solárna dermatitída, urtikária, hypertrofický lichen planus, lipoidná diabetická nekrobióza, alopecia areata, diskoidný lupus erythematosus, psoriáza, keloidy, pemfigus, herpetiformná dermatitída, cystické akné.

Kolagénové ochorenia: diseminovaný lupus erythematosus, sklerodermia, dermatomyozitída, nodózna periarteritída.

Neoplastické ochorenia: paliatívne zvládnutie leukémií a lymfómov u dospelých, akútna leukémia u detí.

Iné ochorenia: adrenogenitálny syndróm, ulcerózna kolitída, regionálna ileitída, sprue, podagrické poruchy (burzitída pod heloma durum, hallux rigidus, varózny 5. prst), postihnutia vyžadujúce subkonjuktiválnu injekciu, krvná dyskrázia odpovedajúca na kortikoidy, nefritída a nefrotický syndróm.

Primárna alebo sekundárna adrenokortikálna insuficiencia sa môže liečiť injekčnou suspenziou Diprophos, ale táto liečba by mala byť doplnená mineralokorti­koidmi, ak je to vhodné.

Injekčná suspenzia Diprophos sa odporúča na 1. intramuskulárne podanie u ochorení odpovedajúcich na systémové kortikosteroidy, 2. injikovanie priamo do postihnutých mäkkých tkanív v indikovaných prípadoch, 3. intraartikulárne a periartikulárne podanie pri artritíde, 4. intraléziovú injekciu u rôznych dermatologických ochorení a 5. lokálnu injekciu pri určitých zápalových a cystických poruchách chodidla.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

POŽIADAVKY NA DÁVKU SÚ RÔZNORODÉ A MUSIA BYŤ INDIVIDUALIZOVANÉ NA ZÁKLADE ŠPECIFICKÉHO OCHORENIA, JEHO ZÁVAŽNOSTI A PACIENTOVEJ ODPOVEDE.

Úvodná dávka sa má udržiavať alebo upravovať až dovtedy, kým sa nepozoruje uspokojivá odpoveď. Ak sa po dostatočnom časovom období nedostaví uspokojivá klinická odpoveď, má sa liečba liekom Diprophos ukončiť a má sa začať s inou vhodnou liečbou.

Systémové podanie: Pri systémovej terapii sa liečba pri väčšine ochorení začína 1 až 2 ml a opakuje sa tak, ako je to potrebné. Spôsob podania je hĺbkovou intramuskulárnou (i.m.) injekciou do gluteálnej oblasti. Veľkosť dávky a frekvencia podávania budú závisieť od závažnosti pacientovho ochorenia a jeho terapeutickej odpovede. V úvode liečby závažných ochorení, ako je lupus erythematosus alebo status astmaticus, ktorý bol zvládnutý príslušnými život zachraňujúcimi procedúrami, je možné, že tieto budú vyžadovať podanie 2 ml.

Široká škála dermatologických ochorení efektívne odpovedá na i.m. injekciu 1 ml lieku Diprophos. Injekcia sa opakuje na základe terapeutickej odpovede.

Pri ochoreniach respiračného traktu sa ústup symptómov objavil počas niekoľkých hodín po i.m. injekcii lieku Diprophos. Účinná kontrola príznakov s 1 až 2 ml sa dosahuje u bronchiálnej astmy, sennej nádchy, alergickej bronchitídy a alergickej rinitídy.

• V liečbe akútnej alebo chronickej burzitídy sa dosahujú vynikajúce výsledky podaním 1 až 2 ml lieku Diprophos formou i.m. injekcie, ktorá sa podľa potreby opakuje.

Lokálne podanie: Len zriedka je nevyhnutné súčasné použitie lokálneho anestetika. Ak sa vyžaduje lokálne anestetikum, Diprophos sa môže miešať (v injekčnej striekačke, nie v injekčnej liekovke) s 1 % alebo 2 % prokaíniumchloridom alebo lidokaínom s použitím formulácií, ktoré neobsahujú parabény. Môžu sa použiť aj podobné lokálne anestetiká. Treba sa vyhýbať anestetikám obsahujúcim metylparabén, propylparabén, fenol atď. Najprv sa naberie z ampulky do striekačky požadovaná dávka lieku Diprophos. Potom sa naberie lokálne anestetikum a striekačkou sa krátko potrasie.

• V prípade akútnej subdeltoidnej, subakromiálnej, olekranonovej a prepatelárnej burzitídy môže intraburzálna injekcia 1 až 2 ml lieku Diprophos zmierniť bolesť a znovu obnoviť pohyb v úplnom rozsahu v priebehu niekoľkých hodín. Keď sa zvládnu akútne symptómy, chronická burzitída sa môže liečiť redukovanou dávkou. Pri akútnej tendosynovitíde, tendinitíde a peritendinitíde by mala ochorenie zmierniť jedna injekcia lieku Diprophos. Pre chronické formy týchto ochorení môže byť nevyhnutné opakovať injekciu podľa toho, ako si to ochorenie vyžaduje.

Po intraartikulárnom podaní 0,5 až 2 ml lieku Diprophos sa môže ústup bolesti, citlivosti na dotyk a stuhnutosti spojených s reumatoidnou artritídou alebo osteoartrózou dostaviť v priebehu dvoch až štyroch hodín. Vo väčšine prípadov trvá tento ústup, ktorý má pri oboch ochoreniach širokú variabilitu, štyri alebo viac týždňov.

Intraartikulárna injekcia lieku Diprophos sa dobre toleruje v kĺbe aj v periartikulárnom tkanive. Odporúčané dávky pre intraartikulárne podanie sú: veľké kĺby (koleno, bedrový kĺb, rameno) 1 až 2 ml, stredne veľké kĺby (lakeť, zápästie, členok) 0,5 ml až 1 ml, malé kĺby (na nohách, rukách, hrudníku) 0,25 až 0,5 ml.

Dermatologické ochorenia môžu odpovedať na intraléziové podanie lieku Diprophos. Reakcia niektorých lézií, ktoré nie sú liečené priamo, môže byť spôsobená miernym systémovým účinkom lieku. Pre intraléziovú liečbu sa odporúča intradermálna dávka 0,2 ml/cm² lieku Diprophos rovnomerne injikovaných tuberkulínovou striekačkou a ihlou s kalibrom 26. Celkové množstvo lieku Diprophos injikované do všetkých miest nemá presahovať 1 ml.

Diprophos sa môže účinne použiť pri ochoreniach chodidla odpovedajúcich na kortikosteroidnú liečbu. Burzitída pod heloma durum môže byť kontrolovaná dvoma následnými injekciami, každá v dávke 0,25 ml. Pri niektorých ochoreniach, ako halux rigidus, digiti quinti varus a akútna dnová artritída, môže byť nástup úľavy rýchly. Pre väčšinu injekcií je vhodná tuberkulínová striekačka s ihlou s kalibrom 25. Odporučené dávky v intervaloch asi 1 týždeň: burzitída pod heloma durum alebo molle 0,25 až 0,5 ml, burzitída pod ostrohou calcanea 0,5 ml, burzitída nad halux rigidus 0,5 ml, burzitída pri digiti quinti varus 0,5 ml, synoviálna cysta 0,25 až 0,5 ml, Mortonova neuralgia (metatarzalgia) 0,25 až 0,5 ml, tendosynovitída 0,5 ml, periostitída os cuboideum 0,5 ml, akútna dnová artritída 0,5 až 1 ml.

Po dosiahnutí priaznivej odpovede sa má určiť správna udržiavacia dávka znižovaním úvodnej dávky v malých dekrementoch vo vhodných časových intervaloch, až kým sa neurčí najnižšia dávka, ktorá udrží adekvátnu klinickú odpoveď.

Expozícia stresovým situáciám nesúvisiacich s existujúcim ochorením môže viesť k nevyhnutnosti zvýšiť dávku lieku Diprophos. Ak sa má ukončiť dlhotrvajúca liečba týmto liekom, dávka sa má znižovať postupne.

4.3 Kontraindikácie

Diprophos je kontraindikovaný u pacientov so systémovými fungálnymi infekciami a u pacientov so senzitívnymi reakciami na betametazón, iné kortikosteroidy alebo na ktorúkoľvek zložku tohto lieku.

4.4 Špeciálne upozornenia

Injekčná suspenzia Diprophos nie je určená na intravenózne alebo subkutánne podanie.

Pri používaní lieku Diprophos je povinné dodržiavať prísnu aseptickú techniku.

Pacientom s idiopatickou trombocytopenickou purpurou sa má injekcia lieku Diprophos podávať intramuskulárne a so zvýšenou opatrnosťou.

Intramuskulárna injekcia kortikosteroidov sa má podávať hlboko do veľkých svalových más, aby sa predišlo lokálnej tkanivovej atrofii.

Podávanie steroidov do mäkkých tkanív, do lézie a intraartikulárne môže vyvolať systémové, ako aj lokálne účinky.

Je nevyhnutné vyšetriť akúkoľvek tekutinu prítomnú v kĺbe na vylúčenie septického procesu. Treba sa vyvarovať lokálnej injekcii do predtým infikovaného kĺbu. Výrazný nárast bolesti a lokálneho opuchu, ďalšie obmedzenie pohyblivosti kĺbu, horúčka a malátnosť napovedajú o prítomnosti septickej artritídy. Ak sa potvrdí diagnóza sepsy, je potrebné zaviesť vhodnú antimikrobiálnu liečbu.

Kortikosteroidy sa nemajú podávať do nestabilných kĺbov, infikovaných miest alebo medzistavcových priestorov. Opakované injekcie do kĺbov s osteoartrózou môžu viesť k zvýšenej deštrukcii kĺbu. Vyhýbajte sa injikovaniu steroidov priamo do šľachových substancií, pretože toto viedlo k neskorším ruptúram šliach.

Po intraartikulárnej kortikosteroidnej terapii si má pacient dávať pozor a vyhýbať sa nadmernému používaniu kĺbu, v ktorom bol dosiahnutý symptomatický benefit.

Pred podaním, najmä u pacientov s anamnézou alergie na nejaký liek, je potrebné urobiť vhodné opatrenia, pretože v zriedkavých prípadoch sa u pacientov dostávajúcich parenterálnu kortikosteroidnú liečbu vyskytli anafylaktoidné reakcie.

Pri dlhodobej kortikosteroidnej liečbe je potrebné, po zvážení možných výhod a rizík, zvážiť prechod z parenterálneho na perorálne podávanie.

Úpravu dávky si môže vyžadovať remisia alebo exacerbácia chorobného procesu, pacientova individuálna odpoveď na liečbu a expozícia pacienta emočnému alebo fyzickému stresu, ako je ťažká infekcia, operácia alebo zranenie. Po skončení dlhodobej alebo vysokodávkovej kortikosteroidnej liečby je nevyhnutné monitorovať pacienta až do jedného roka.

Kortikosteroidy môžu maskovať niektoré znaky infekcie a počas ich používania sa môžu objaviť nové infekcie. Počas používania kortikosteroidov sa môže objaviť znížená rezistencia a neschopnosť lokalizovať infekciu.

Dlhodobé používanie kortikosteroidov môže spôsobiť posteriórnu subkapsulárnu kataraktu (najmä u detí), glaukóm s možným poškodením optických nervov a môže zosilniť sekundárne mykotické alebo vírusové očné infekcie.

Stredné a vysoké dávky kortikosteroidov môžu spôsobiť zvýšenie krvného tlaku, zadržiavanie soli a tekutín v organizme a zvýšenie exkrécie draslíka. Tieto účinky sú menej pravdepodobné pri použití syntetických derivátov, s výnimkou použitia vysokých dávok. Malo by sa zvážiť obmedzenie soli v diéte a doplnenie draslíka. Všetky kortikosteroidy zvyšujú exkréciu vápnika.

Počas liečby kortikosteroidmi pacienti nesmú dostať vakcínu proti pravým kiahňam. Pacienti dostávajúci kortikosteroidy, najmä vysoké dávky, sa nemajú podrobiť ani inej imunizácii, kvôli možnému riziku neurologických komplikácií a chýbaniu protilátkovej odpovede. Avšak u pacientov dostávajúcich kortikosteroidy ako náhradnú liečbu, napr. pri Addisonovej chorobe, sa imunizácia môže vykonať.

Pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívne dávky kortikosteroidov, treba upozorniť, aby sa vyhýbali styku s ovčími kiahňami alebo osýpkami, a ak s nimi prídu do styku, aby vyhľadali lekársku pomoc. Toto má osobitný význam u detí.

Kortikosteroidná liečba pri aktívnej tuberkulóze sa má obmedziť na tie prípady fulminantnej alebo diseminovanej tuberkulózy, u ktorých sa kortikosteroidy používajú v manažmente v spojení s vhodným antituberkulóznym režimom.

Ak sa kortikosteroidy indikujú u pacientov s latentnou tuberkulózou alebo tuberkulínovou reaktivitou, je nevyhnutné ich dôkladné pozorovanie, keďže je možné, že nastane reaktivácia ochorenia. Počas dlhodobej kortikosteroidnej liečby by pacienti mali dostávať chemoprofylaxiu. V prípade použitia rifampicínu v chemoprofylak­tickom programe treba brať do úvahy jeho zosilňujúci vplyv na pečeňový klírens kortikosteroidov, čo si môže vyžadovať úpravu dávky kortikosteroidov.

Na udržanie liečeného ochorenia pod kontrolou sa má použiť najnižšia možná dávka kortikosteroidu. Ak je možné dávku redukovať, má sa to uskutočniť postupne.

Veľmi rýchle ukončenie liečby kortikosteroidmi môže viesť k liekmi indukovanej sekundárnej adrenokortikálnej insuficiencii; tento efekt možno minimalizovať postupnou redukciou dávky. Takáto relatívna insuficiencia môže pretrvávať mesiace po ukončení liečby, preto by sa v prípade výskytu stresových situácií počas tohto obdobia mala znovu zaviesť kortikosteroidná liečba. Ak už pacient dostáva kortikosteroid, môže byť nutné jeho dávku zvýšiť. Súčasne by sa mali podávať soľ a/alebo mineralokortikoid, pretože môže byť poškodená aj sekrécia mineralokorti­koidov.

Účinok kortikosteroidov je zosilnený u pacientov s hypotyreózou alebo cirhózou.

U pacientov s očným herpes simplex sa pre možnosť perforácie rohovky odporúča opatrné používanie kortikosteroidov.

Počas kortikosteroidnej terapie sa môžu objaviť psychické zmeny. Kortikosteroidy môžu zhoršiť už existujúcu emočnú instabilitu alebo psychotické sklony.

Kortikosteroidy sa majú používať so zvýšenou opatrnosťou pri nešpecifickej ulceróznej kolitíde, ak je pravdepodobnosť hroziacej perforácie, abscesu alebo inej pyogénnej infekcie; divertikulitíde; čerstvých intestinálnych anastomózach; aktívnom alebo latentnom peptickom vrede; renálnej insuficiencii; hypertenzii; osteoporóze a myasthenii gravis.

Pretože komplikácie liečby kortikosteroidmi sú dávkovo závislé, u každého pacienta sa musí stanoviť veľkosť dávky a trvanie liečby na základe stanovenia pomeru prínosu a možného rizika.

Je potrebné starostlivo sledovať rast a vývoj dojčiat a detí liečených dlhodobo kortikosteroidmi, keďže ich používanie môže narušiť rýchlosť rastu a inhibovať endogénnu tvorbu kortikosteroidov.

U niektorých pacientov môžu kortikosteroidy zmeniť pohyblivosť a množstvo spermií.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasné používanie fenobarbitalu, fenytoínu, rifampicínu alebo efedrínu môže zrýchliť metabolizmus kortikosteroidov, a tak redukovať ich terapeutický účinok.

Pacienti dostávajúci súčasne kortikosteroid a estrogén majú byť sledovaní pre možné nadmerné kortikosteroidné účinky.

Súčasné používanie kortikosteroidov s diuretikami spôsobujúcimi depléciu draslíka môže zvýrazniť hypokaliémiu. Súčasné použitie kortikosteroidov so srdcovými glykozidmi môže zvýšiť možnosť arytmií alebo digitálisovej toxicity spojenej s hypokaliémiou. Kortikosteroidy môžu zosilniť depléciu draslíka vyvolanú amfotericínom B. U všetkých pacientov užívajúcich akúkoľvek z týchto liekových kombinácií je potrebné dôkladné sledovanie sérových elektrolytov, predovšetkým hladín draslíka.

Súčasné použitie kortikosteroidov s antikoagulanciami kumarínového typu môže zvýšiť alebo znížiť antikoagulačný účinok a môže vyžadovať úpravu dávky.

Kombinovaný účinok nesteroidných protizápalových liekov alebo alkoholu s glukokortikoidmi môže vyústiť do zvýšeného výskytu alebo zvýšenej závažnosti gastrointesti­nálnych ulcerácií.

Kortikosteroidy môžu znižovať koncentráciu salicylátov v krvi. V prípade hypoprotrombinémie sa má kyselina acetylsalicylová v spojení s kortikosteroidmi používať s opatrnosťou.

Pri podávaní kortikosteroidov diabetikom môže byť nevyhnutné upraviť dávku antidiabetické­ho lieku.

Súčasné použitie glukokortikoidnej liečby môže inhibovať odpoveď na somatotropín.

Kortikosteroidy môžu svojím účinkom spôsobiť falošne negatívne výsledky tetrazóliového testu na bakteriálnu infekciu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Pretože neboli vykonané kontrolované reprodukčné štúdie s kortikosteroidmi u ľudí, používanie lieku Diprophos počas tehotenstva alebo u žien v reprodukčnom veku si vyžaduje zváženie pomeru možných pozitívnych účinkov lieku a rizík pre matku a plod. Deti matiek, ktoré dostávali počas tehotenstva značné dávky kortikosteroidov majú byť starostlivo pozorované na prítomnosť známok hypoadrenalizmu.

Pre možnosť nechcených nežiaducich účinkov lieku Diprophos u dojčených detí sa má rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo liečbu, pričom treba brať do úvahy dôležitosť lieku pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Neaplikovateľné.

4.8 Nežiaduce účinky

Poruchy tekutín a elektrolytov: retencia sodíka, straty draslíka, hypokaliemická alkalóza, retencia tekutín, kongestívne zlyhávanie srdca u náchylných pacientov, hypertenzia.

Muskuloskeletál­ne: svalová slabosť, kortikosteroidná myopatia, strata svalovej hmoty, zhoršenie príznakov myasthenie gravis, osteoporóza, kompresívne zlomeniny stavcov, aseptická nekróza hlavy humeru a femuru, patologické zlomeniny dlhých kostí, ruptúry šliach, nestabilita kĺbov (v dôsledku opakovaných intraartikulárnych injekcií).

Gastrointesti­nálne: štikútanie, peptický vred s možnou následnou perforáciou a krvácaním, pankreatitída, abdominálna distenzia, ulcerózna ezofagitída.

Dermatologické: zhoršené hojenie rán, atrofia kože, tenká fragilná koža, petéchie a ekchymózy, erytém tváre, zvýšené potenie, znížené reakcie na kožné testy, reakcie ako alergická dermatitída, urtikária, angioneurotic­ký edém.

Neurologické: kŕče, zvýšený intrakraniálny tlak s edémom papily očného nervu (pseudotumor cerebri) väčšinou po liečbe, vertigo, bolesť hlavy.

Endokrinné: nepravidelná menštruácia, vývoj cushingoidného stavu, potlačenie intrauterinného rastu plodu alebo rastu dieťaťa, sekundárna adrenokortikálna alebo pituitárna neodpovedavosť najmä počas stresu ako trauma, chirurgický zákrok alebo ochorenie, znížená tolerancia karbohydrátov, manifestácia latentného diabetes mellitus, zvýšenie požiadaviek na inzulín alebo orálne hypoglykemizujúce lieky u diabetikov.

Oftalmologické: posteriórna subkapsulárna katarakta, zvýšený vnútroočný tlak, glaukóm, exoftalmus.

Metabolické: negatívna dusíková bilancia v dôsledku katabolizmu bielkovín.

Psychiatrické: eufória, kolísanie nálady, ťažká depresia až jasné psychotické manifestácie, zmeny osobnosti, nespavosť.

Iné: anafylaktoidné reakcie alebo hypersenzitivita a hypotenzné alebo šoku podobné reakcie.

Ďalšie nežiaduce účinky súvisiace s parenterálnou liečbou kortikosteroidmi zahŕňajú zriedkavé prípady slepoty spojenej s intraléziovou liečbou v oblasti tváre a hlavy, hyperpigmentácie alebo hypopigmentácie, subkutánnu a kutánnu atrofiu, sterilný absces, postinjekčný zapál (po intraartikulárnom podaní) a artropatiu podobnú Charcotovej.

4.9 Predávkovanie

Príznaky: Neočakáva sa, že akútne predávkovanie glukokortikoidmi vrátane betametazónu povedie k život ohrozujúcim situáciám. Okrem najextrémnejších dávok, niekoľkodňové nadmerné dávky pravdepodobne nespôsobia škodlivé účinky, ak nie sú prítomné špecifické kontraindikácie, ako u pacientov s diabetes mellitus, glaukómom alebo aktívnym peptickým vredom alebo u pacientov užívajúcich lieky ako digitalis, antikoagulanciá kumarínového typu alebo diuretiká spôsobujúce depléciu draslíka.

Liečba: Komplikácie vyplývajúce z metabolických účinkov kortikosteroidov alebo zo škodlivých účinkov základného alebo sprievodného ochorenia alebo z liekových interakcií sa majú zvládať adekvátnym spôsobom.

Udržujte dostatočný príjem tekutín a monitorujte elektrolyty v sére a v moči, osobitnú pozornosť treba venovať sodíkovej a draslíkovej rovnováhe. Ak je to potrebné, liečte poruchy elektrolytovej rovnováhy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kortikosteroidy na systémové použitie, glukokortikoidy, betametazón ATC kód: H02AB01.

Liek Diprophos je kombináciou rozpustných a veľmi slabo rozpustných esterov betametazónu so silnými protizápalovými, antireumatickými a antialergickými účinkami pri liečbe porúch odpovedajúcich na kortikosteroidy. Rýchla terapeutická aktivita sa dosahuje rozpustným esterom, sodnou soľou betametazónfosfátu, ktorý sa absorbuje rýchlo po injekcii. Pretrvávajúcu aktivitu poskytuje betametazóndi­propionát, ktorý je len slabo rozpustný a stáva sa depozitom pre pomalú absorpciu, čím kontroluje príznaky v dlhom časovom období. Malý, kryštalický rozmer betametazóndi­propionátu dovoľuje na intradermálne a intraléziové podanie použiť jemne kalibrovanú ihlu (do 26).

Glukokortikoidy, ako je betametazón, spôsobujú významné a rôznorodé metabolické účinky a menia imunitnú odpoveď na rôzne podnety.

Betametazón má vysokú glukokortikoidnú aktivitu a miernu mineralokortikoidnú aktivitu.

Syntetické adrenokortikálne analógy, vrátane betametazóndi­propionátu a sodnej soli betametazónfosfátu sa absorbujú z lokálnych miest injekcie a spôsobujú lokálne aj systémové terapeutické a iné farmakologické účinky.

Klinická účinnosť

Intramuskulárna injekcia 1,0 ml lieku Diprophos spôsobí nástup zmiernenia príznakov počas niekoľkých hodín a v niektorých prípadoch v rámci jednej hodiny. Dlhšia remisia príznakov tri a často štyri týždne bola pozorovaná u značného počtu pacientov, ktorí dostali jednu intramuskulárnu injekciu lieku Diprophos.

Lokálna, intraartikulárna a periartikulárna injekcia lieku Diprophos vyvolala vo väčšine prípadov rýchly nástup zmiernenia príznakov počas 24 hodín a v niektorých prípadoch v priebehu niekoľkých hodín. Tento rýchly ústup bolesti a opuchu a zlepšenie pohybu obyčajne pretrváva vďaka dlhotrvajúcemu účinku betametazóndi­propionátu štyri alebo viac týždňov a môže byť trvalý u samolimitujúcich ochorení. Intraartikulárna injekcia lieku Diprophos poskytuje žiadanú lokálnu aktivitu s minimálnymi alebo žiadnymi systémovými účinkami, predovšetkým ako doplňujúca liečba pri kontrole artritického ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné

Ako aj iné glukokortikoidy, betametazón sa metabolizuje v pečeni. Chemicky je betametazón signifikantne dostatočne odlišný od prirodzených kortikosteroidov na to, aby ovplyvňovali jeho metabolizmus. Plazmatický polčas perorálne alebo parenterálne podaného betametazónu je > 300 minút, na rozdiel od hydrokortizónu, u ktorého je to približne 90 minút. U pacientov s ochorením pečene je klírens betametazónu nižší ako u normálnych osôb.

Zdá sa, že biologicky účinná hladina kortikosteroidu súvisí viac s neviazaným kortikosteroidom, ako s celkovou plazmatickou koncentráciou kortikosteroidu. Betametazón sa v značnej miere viaže na plazmatické bielkoviny (v priemere okolo 62,5 %), avšak hydrokortizón je pri normálnych hladinách viazaný na 89 %. Betametazón v koncentráciách až 100 krát vyšších ako koncentrácia hydrokortizónu neovplyvňuje viazanie hydrokortizónu, betametazón je viazaný najmä na albumín.

Nebol dokázaný žiadny špecifický vzťah medzi hladinou kortikosteroidov v krvi (celkovou alebo neviazanou) a terapeutickým účinkom, keďže farmakodynamické účinky kortikosteroidov pretrvávajú vo všeobecnosti dlhšie, ako je obdobie ich merateľných plazmatických hladín. Kým plazmatický polčas betametazónu podaného systémovo je > 300 minút, biologický polčas je 36 až 54 hodín.

Šiestim zdravým mužom bola podaná intramuskulárna injekcia trítiom značkovaného betametazónu nasledujúcim spôsobom: dvaja dostali 5 mg značkovaného betametazóndi­propionátu, dvaja dostali 1,66 mg značkovaného sodnej soli betametazónfosfátu a dvaja kombináciu 5 mg značkovaného betametazóndi­propionátu (suspenzia) plus 2 mg neznačkovaného roztoku sodnej soli betametazónfosfátu (injekčná suspenzia Diprophos).

V tejto štúdii po intramuskulárnom injikovaní bola sodná soľ betametazónfosfátu pohotovo absorbovaná a okamžite hydrolyzovaná, dosahujúc maximálne hladiny v krvi za 60 minút. Sodná soľ betametazónfosfátu bola takmer úplne vylúčená v prvý deň podania, len veľmi malá rádioaktivita sa vylúčila po druhom dni. Asi 80 % rádioaktivity sa vylučuje močom. Na druhej strane betametazóndi­propionát sa absorboval veľmi pomaly, postupne sa metabolizoval a čiastočne sa vylúčil za viac ako 10 dní. Väčšina rádioaktivity sa však vylúčila za 7 až 8 dní. Podobne, po injikovaní kombinácie (injekčná suspenzia Diprophos) sa asi 40 % rádioaktivity vylúčilo o 10 dní, pričom väčšina sa vylúčila do 7 dňa.

Po injekcii sodnej soli betametazónfosfátu samotného bola plazmatická hladina kortizolu suprimovaná počas 30 až 60 minút po injekcii a klesala rapídne na bazálnu hodnotu v priebehu 4 hodín. Močová exkrécia 17-hydroxykortikos­teroidu bola ovplyvnená podobným spôsobom: avšak tento účinok nepokračoval dlhšie ako tri dni, po ktorých nastalo obnovenie u oboch osôb.

Podobne, ako bolo pozorované po injekcii samotnej sodnej soli betametazónfosfátu, aj po injekcii betametazóndi­propionátu samotného alebo v kombinácii s fosfátom (injekčná suspenzia Diprophos) bol plazmatický kortizol suprimovaný počas 60 minút a klesal až k bazálnym hodnotám v priebehu 4 hodín.

Exkrécia 17-hydroxykortikos­teroidu močom bola zmenená počas 10-dňovej doby pozorovania u všetkých osôb dostávajúcich buď betametazóndi­propionát v monoterapii, alebo kombináciu (injekčná suspenzia Diprophos).

Návrat k východiskovej hodnote nastal u všetkých osôb medzi desiatym a devätnástym dňom po podaní lieku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie intramuskulárnej toxicity s jednou dávkou betametazóndi­propionátu sa uskutočnili u myší, potkanov, králikov a psov, orálne štúdie toxicity s jednou dávkou boli vykonané u myší, potkanov, guinejských prasiat a psov. Hodnoty LD50 s 95 % mierou spoľahlivosti boli nasledujúce:

Intramuskulárna Perorálna

• V štvortýždňovej štúdii s opakovanou dávkou dostávali myši perorálne dávky 0,12; 0,36; 1,2

a 3,6 mg/kg betametazóndi­propionátu. Pri žiadnej s dávkovacích skupín neboli pozorované nijaké nezvyčajné účinky. Všetky zmeny, súvisiace s farmakologickým účinkom kortikosteroidov (napr. dávkovo závislá redukcia v hmotnostnom prírastku, atrofia nadobličiek a týmusu, lymfopénia, hypoplázia lymfatických uzlín) boli reverzibilné počas obdobia dvoch týždňov rekonvalescenicie.

Štvortýždňová štúdia s opakovanou dávkou u psov, v ktorej tieto dostávali perorálne raz denne 0,05; 0,5 alebo 1 mg/kg betametazóndi­propionátu, nedemonštrovala nijaké toxické účinky. Od dávky závislé hematologické, biochemické, fyziologické odchýlky, ako aj orgánové zmeny, boli typické pre podávanie kortikosteroidov a boli reverzibilné.

• V dvojtýždňovej štúdii i.m. toxicity u potkanov bol betametazóndi­propionát injikovaný raz denne (buď 0,05; 0,15 alebo 0,5 mg/kg) alebo raz týždenne (buď 0,35; 1,0 alebo 3,5 mg/kg). Nevyskytli sa žiadne iné zmeny okrem tých, ktoré sa očakávajú v súvislosti s kortikosteroidmi, ako sú dávkovo závislá redukcia v hmotnostnom prírastku, atrofia nadobličiek a týmusu, lymfopénia, hypoplázia lymfatických uzlín.

• V dvojtýždňovej štúdii i.m. toxicity pozostávajúcej z dvoch jednorazových injekcií raz za týždeň sa podávalo 0,35; 1,0 alebo 3,5 mg/kg betametazóndi­propionátu do zadných stehenných svalov psov. Ukázalo sa, že kortikosteroid má systémové schopnosti s predĺženým účinkom, očividne v dôsledku depozície kortikosteroidu v mieste injekcie. Nežiaduce vedľajšie účinky boli minimálne, bola pozorovaná mierna retencia soli, diuréza a dehydratácia kože. Svalová atrofia nebola evidentná,

u jedného zvieraťa s vysokou dávkou sa vyskytla atrofia testes.

• V trinásťtýždňovej štúdii i.m. toxicity u potkanov, ktorým sa raz do týždňa podávali dávky 0,1; 0,5 alebo 1,0 mg/kg betametazóndi­propionátu, bol testovaný liek dobre tolerovaný. Mortalita vo všetkých skupinách dostávajúcich liek bola nízka, objavili sa typické účinky kortikosteroidov, ako redukcia prírastku hmotnosti a involúcia lymfatických žliaz, napr. sleziny a týmusu.

Dvojmesačná štúdia zisťujúca potenciál spôsobiť hepatálnu toxicitu sa uskutočnila u králikov, títo dostávali raz do týždňa i.m. injekciu 1 mg/kg betametazóndi­propionátu. Testované liečivo vyvolalo vznik rozsiahlej steatózy, ktorá bola reverzibilná po období rekonvalescencie. Zdá sa, že je to druhovo špecifický účinok betametazóndi­propionátu.

• V trojmesačnej štúdii i.m. toxicity u králikov, dostávajúcich raz týždenne injekciu 0,1; 0,5 alebo

1 mg/kg betametazóndi­propionátu, sa ukázala dobrá tolerancia lieku pri dávke 0,1 mg/kg. Pri dávkach 0,5 a 1,0 mg/kg sa objavilo pečeňové poškodenie steatotického typu, zdá, sa, že ide o dávkovo závislý účinok podávania betametazóndi­propionátu u králikov.

Jednoročná štúdia toxicity betametazóndi­propionátu podávaného i.m. raz do týždňa v dávke 0,5 alebo 3,5 mg/kg alebo raz každý druhý týždeň v dávkach 1,5 alebo 3,0 mg/kg ukázala dobré tolerovanie betametazóndi­propionátu. V mieste injekcie sa objavila minimálna lokálna tkanivová iritácia, pozorovali sa mierne, dávkovo závislé systémové účinky kortikosteroidov. Nebola pozorovaná žiadna toxicita alebo náznak karcinogénnej aktivity.

Jednoročná štúdia i.m. toxicity sa uskutočnila u psov, ktorým sa betametazóndi­propionát podával v dvoch dávkovacích režimoch: raz do týždňa 0,05 alebo 0,1 mg/kg alebo raz za dva týždne 0,05; 0,1 alebo 0,25 mg/kg. Boli pozorované iba dávkovo závislé fyziologické účinky, napr. eozinopénia, polyúria a adrenokortikálna atrofia. Neobjavili sa žiadne toxické účinky.

Samiciam králikov sa i.m. injikovalo buď 0,015 alebo 0,05 mg/kg betametazóndi­propionátu alebo 0,05 mg/kg metylprednizó­nacetátu (ako pozitívna kontrola) každý druhý deň začínajúc dňom 6 až do dňa 18 po spárení. Na 30. deň boli králiky usmrtené a potomstvo vyšetrené. Betametazóndi­propionát mal teratogénne účinky typické pre mnohé kortikosteroidy iné ako metylprednizó­nacetát (napr. dávkovo závislá incidencia rezorpcie, nižšia hmotnosť potomkov, nižšie prežívanie, výskyt umbilikálnych hernií, cefalokél, abnormálne flexovaných labiek, rázštepu podnebia).

Tri zo štyroch myší, ktorým sa betametazóndi­propionát podával denne i.m. v dávke 0,325 mg/kg od

• 6. dňa do 15. dňa po spárení mali normálne vrhy. Vyššia dávka až do 32,5 mg/kg spôsobila rezorpciu zárodkov.

Potkanom sa podávalo 1 alebo 2 mg/kg betametazóndi­propionátu denne i.m. cestou od 6. dňa do 15. dňa po spárení. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky ani u matiek, ani u potomkov.

Boli uskutočnené jednodávkové štúdie so sodnou soľou betametazónfosfátu podávaným parenterálne u myší, potkanov a psov a perorálne u myší. Neboli pozorované žiadne špecifické druhové odlišnosti.

U potkanov a myší, boli hodnoty LD50 podobné (okolo 900 mg/kg), keď sa sodná soľ betametazónfosfátu podávala intraperitoneálne, subkutánne, intravenózne alebo intramuskulárne. Po perorálnom podaní u myší bola hodnota LD50 1460 mg/kg. Symptomatológia u hlodavcov zahŕňa hypoaktivitu, ptózu, polydipsiu, polyúriu a svalovú slabosť.

Hodnota LD50 nebola stanovená u psov, ktorým sa podávala sodná soľ betametazónfosfátu intramuskulárne, keďže prežili dávky 100 mg/kg ekvivalentu betametozón alkoholu. Prvý týždeň po podávaní dávky sa pozorovali polydipsia, polyúria a distenzia brucha. U mladých šteniat, ktoré dostali jednorazovú intravenóznu dávku 0,5 mg/kg sodnej soli betametazónfosfátu neboli pozorované žiadne vedľajšie účinky.

Aj keď neboli skúmané mutagénne účinky, štúdie s iným glukokortikoidom, prednizolónom hlásili negatívne výsledky.

Pozoroval sa pokles fertility u potkanov oboch pohlaví, ktoré boli spárené po perorálnom podaní betametazónu.

Ukázalo sa, že betametazón je teratogénny u potkanov a králikov, keď sa podáva injekčne ako sodná soľ betametazónfosfátu v dávkach raz až dvakrát väčších ako sú ľudské. Predominujúcou malformáciou bol rázštep podnebia. Schopnosť kortikosteroidov spôsobiť rázštep podnebia bola jasne stanovená. V dávkach štyri až osemkrát väčších ako sú ľudské mala sodná soľ betametazónfosfátu embryocídne účinky u potkanov a králikov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Natrii hydrogenophosphas dihydricus, natrii chloridum, dinatrii edetas, polysorbatum 80, alcohol benzylicus, methylparabenum, propylparabenum, carmellosum natricum, macrogolum, acidum hydrochloricum, aqua pro iniectione.

6.2 Inkompatibility

Nesmie sa miešať s inými liečivami.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred použitím dobre pretrepte. Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Diprophos je balený v injekčných ampulkách v papierovej škatuľke obsahujúcej 1, 5 alebo 25 ampuliek a písomnú informáciu pre používateľov.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0003/76-S