Dorzolamide / Timolol Indoco 20 mg/ml + 5 mg/ml očná roztoková instilácia - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Dorzolamide / Timolol Warren 20 mg/ml + 5 mg/ml očná roztoková instilácia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 20 mg dorzolamidu (ako dorzolamidium­chlorid a 5 mg timololu (ako timololiumhydro­génmaleinátu).

Každá kvapka (priemerne 0,03ml) obsahuje 0,58 mg dorzolamidu a 0,15 mg timololu.

Pomocné látky so známym účinkom: benzalkóniumchlo­ridu (0,075 mg/ml).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očná roztoková instilácia

Číry bezfarebný až takmer bezfarebný, mierne viskózny roztok, bez viditeľných častíc s pH v rozmedzí 5,5 a 5,8 a s osmolalitou 242 – 323 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dorzolamide / Timolol Warren je indikovaný na liečbu zvýšeného vnútroočného tlaku (IOP) u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo pseudoexfoliatívnym glaukómom, keď liečba lokálnymi betablokátormi nie je dostatočná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka je jedna kvapka lieku Dorzolamide / Timolol Warren do (spojovkového vaku) postihnutého oka (očí) dvakrát denne.

Ak sa používa aj iný lokálny očný liek, medzi aplikáciou lieku Dorzolamide / Timolol Warren a ďalšieho lieku musí byť interval aspoň desať minút.

Pacientov treba poučiť, aby si pred použitím umyli ruky a zabránili dotyku špičky dávkovacej fľaštičky s okom alebo okolitými štruktúrami.

Pacientov treba tiež poučiť, že ak sa s očnými roztokmi zaobchádza nesprávne, môžu sa kontaminovať bežnými baktériami, ktoré spôsobujú infekcie oka. Použitie kontaminovaných roztokov môže viesť k závažnému poškodeniu oka a následnej strate zraku.

Pacienti majú byť informovaní o správnom zaobchádzaní s očnou instiláciou Dorzolamide / Timolol Warren.

Spôsob podávania

• 1. Pred prvým použitím musí mať fľaštička neporušený poistný krúžok. Medzera medzi fľaštičkou a uzáverom je pre neotvorené fľaštičky bežná

• 2. Uzáver sa odskrutkuje.

• 3. Pacient zakloní hlavu dozadu. Jemno si stiahne dolu spodné očné viečko tak, aby sa vytvoril malý vak medzi očným viečkom a okom.

• 4. Fľaštička sa má otočiť a stisnúť tak, aby sa do oka uvoľnila jedna kvapka. KVAPKADLO SA NESMÍ DOTÝKAŤ OKA ANI OČNÉHO VIEČKA

• 5. Ak je potrebné použitie do druhého oka, zopakuje sa krok 3 a 4.

• 6. Ihneď po použití sa má uzáver pevne založiť naspäť na fľaštičku.

Pediatrická populácia

Účinnosť lieku Dorzolamide / Timolol Warren u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Bezpečnosť lieku Dorzolamide / Timolol Warren u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená. (Informácia o bezpečnosti u detí vo veku > 2 a < 6 rokov, pozri časť 5.1.)

4.3 Kontraindikácie

Dorzolamide / Timolol Warren je kontraindikovaný u pacientov s:

• reaktívnym ochorením dýchacích ciest vrátane bronchiálnej astmy alebo bronchiálnej astmy v anamnéze, alebo s ťažkým chronickým obštrukčným ochorením pľúc,
• sínusovou bradykardiou, syndrómom chorého sínusového uzla, sinoatriálnou blokádou, atrioventrikulárnou blokádou druhého alebo tretieho stupňa, ktorá nie je kontrolovaná kardiostimulátorom, manifestným srdcovým zlyhaním, kardiogénnym šokom,
• ťažkým renálnym poškodením (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo hyperchloremickou acidózou,
• precitlivenosťou na jedno alebo obidve liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Vyššie uvedené kontraindikácie vyplývajú zo zložiek lieku, nie z ich kombinácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kardiovaskulár­ne/respiračné reakcie

Tak ako iné lokálne podávané liečivá, ktoré sa aplikujú do očí, aj timolol sa absorbuje systémovo. Vzhľadom na betaadrenergnú zložku, timolol, sa môžu objaviť rovnaké typy kardiovaskulárnych, pulmonálnych alebo iných nežiaducich reakcií, ako sa pozorovali pri systémových betaadrenergných blokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich reakcií po lokálnom podaní do oka je nižší ako pri systémovom podaní. Zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

U pacientov s kardiovasku­lárnymi ochoreniami (napr. koronárna choroba srdca, Prinzmetalova angína a zlyhávanie srdca) a hypotenziou sa má liečba betablokátormi vážne posúdiť a má sa zvážiť liečba inými liečivami. U pacientov s kardiovasku­lárnymi ochoreniami sa majú sledovať znaky zhoršenia týchto ochorení a nežiaducich reakcií.

U pacientov so srdcovou blokádou prvého stupňa sa betablokátory majú podávať len s opatrnosťou, vzhľadom na ich negatívny účinok na čas srdcovej kondukcie.

Poruchy ciev:

Pacienti s ťažkou poruchou/ocho­reniami periférnej cirkulácie (t.j. ťažké formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu) sa majú liečiť s opatrnosťou.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

U pacientov s astmou sa po podaní niektorých betablokátorov na očné použitie hlásili reakcie dýchacej sústavy vrátane úmrtia na bronchospazmus.

Dorzolamide / Timolol Warren sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou/stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) a len ak možný prínos prevažuje nad možným rizikom.

Hepatálne poškodenie

U pacientov s poškodením pečene sa tento liek nesledoval, preto sa má u takýchto pacientov podávať s opatrnosťou.

Imunológia a precitlivenosť

Tak ako iné lokálne podávané očné lieky, aj tento liek sa môže absorbovať systémovo. Dorzolamid obsahuje sulfónamidovú skupinu, ktorá sa vyskytuje aj pri sulfónamidoch. Pri lokálnom podávaní sa teda môžu vyskytnúť rovnaké typy nežiaducich reakcií, aké spôsobujú sulfónamidy vrátane ťažkých reakcií, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Ak sa vyskytnú známky závažných reakcií alebo precitlivenosti, prerušte používanie tohto lieku.

Pri tomto lieku sa pozorovali lokálne očné nežiaduce účinky podobné tým, ktoré sa pozorovali pri očnej instilácii s dorzolamidi­umchloridom. Ak sa takéto reakcie objavia, je potrebné zvážiť vysadenie tohto lieku.

Pacienti s atopiou alebo ťažkou anafylaktickou reakciou na rôzne alergény v anamnéze môžu byť počas užívania betablokátorov reaktívnejší na opakovanú expozíciu takýmto alergénom a nemusia odpovedať na zvyčajnú dávku adrenalínu používaného na liečbu anafylaktických reakcií.

Súbežné podávanie iných liečiv

Ak sa timolol podáva pacientom, ktorí už užívajú systémové betablokátory, môže sa zosilniť účinok na vnútroočný tlak alebo známe účinky systémových betablokátorov. Odpoveď týchto pacientov sa má pozorne sledovať. Neodporúča sa používanie dvoch lokálne podávaných betaadrenergných blokátorov (pozri časť 4.5).

Používanie dorzolamidu s perorálnymi inhibítormi karboanhydrázy sa neodporúča.

Ukončenie liečby

Ak je potrebné prerušenie podávania očného timololu u pacientov s koronárnou chorobou srdca, liečba sa má vysadiť postupne, tak ako pri systémových betablokátoroch.

Ďalšie účinky betablokády

Hypoglykémia/di­abetes:

Betablokátory sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s pravdepodobnosťou vzniku spontánnej hypoglykémie alebo u pacientov s labilným diabetom, pretože betablokátory môžu maskovať znaky a príznaky akútnej hypoglykémie.

Betablokátory môžu tiež maskovať znaky hypertyreózy. Náhle vysadenie liečby betablokátormi môže urýchliť zhoršenie príznakov.

Ochorenia rohovky

Betablokátory na očné použitie môžu vyvolať suchosť očí. Pacienti s ochoreniami rohovky sa majú liečiť s opatrnosťou.

Anestézia pri chirurgickom zákroku

Očné lieky s obsahom betablokátorov môžu blokovať systémové účinky betaagonistov, napr. adrenalínu. Ak pacient dostáva timolol, anesteziológ má byť o tom informovaný.

Liečba betablokátormi môže zhoršiť príznaky myasténie gravis.

Ďalšie účinky inhibície karboanhydrázy

Liečba perorálnymi inhibítormi karboanhydrázy je spojená s urolitiázou ako následkom poruchy acidobázy, hlavne u pacientov s obličkovými kameňmi v anamnéze. Hoci sa pri tomto lieku nepozorovali žiadne poruchy acidobázy, zriedkavo bola hlásená urolitiáza. Pretože Dorzolamide / Timolol Warren obsahuje lokálny inhibítor karboanhydrázy, ktorý sa absorbuje systémovo, pacienti s obličkovými kameňmi v anamnéze môžu mať pri používaní tohto lieku zvýšené riziko urolitiázy.

Iné

Liečba pacientov s akútnym glaukómom s uzavretým uhlom si vyžaduje okrem podávania látok znižujúcich vnútroočný tlak aj ďalšie terapeutické zákroky. U pacientov s akútnym glaukómom s uzavretým uhlom sa tento liek nesledoval.

Pri používaní dorzolamidu sa hlásil edém rohovky a ireverzibilná dekompenzácia rohovky u pacientov s už existujúcim chronickým poškodením rohovky a/alebo s vnútroočnou operáciou v anamnéze. U pacientov s nízkym počtom endoteliálnych buniek existuje zvýšená možnosť vzniku edému rohovky. Pri predpisovaní lieku Dorzolamide / Timolol Warren týmto skupinám pacientov sa má postupovať s opatrnosťou.

Pri podávaní liečby potláčajúcej sekréciu komorového moku (napr. timolol, acetazolamid) sa po filtračných výkonoch vyskytlo odchlípenie chorioidey.

Tak ako pri ostatných antiglaukomatóznych liekoch, po dlhodobej liečbe boli u niektorých pacientov hlásené vymiznutia odpovede na lokálny timololiumhydro­génmaleinát. V klinických štúdiách, v ktorých sa sledovalo 164 pacientov počas najmenej troch rokov, sa však po počiatočnej stabilizácii nepozoroval žiadny signifikantný rozdiel v priemernom vnútroočnom tlaku.

Používanie kontaktných šošoviek

Tento liek obsahuje ako konzervačnú prísadu benzalkóniumchlo­rid, ktorý môže spôsobiť očnú iritáciu. Pred aplikáciou vyberte kontaktné šošovky a počkajte najmenej 15 minút pred ich opätovným nasadením. Benzalkóniumchlorid je známy tým, že farbí mäkké kontaktné šošovky.

Pediatrická populácia

Pozri časť 5.1.

4.5 Liekové a iné interakcie

Špecifické interakčné štúdie sa s liekom Dorzolamide / Timolol Warren neuskutočnili.

V klinických štúdiách sa súbežne s týmto liekom podávali tieto systémové liečivá, pričom sa nepozorovali nežiaduce interakcie: ACE inhibítory, blokátory kalciového kanála, diuretiká, nesteroidné protizápalové lieky vrátane kyseliny acetylsalicylovej a hormóny (napr. estrogén, inzulín, tyroxín).

Existuje možnosť aditívnych účinkov vedúcich k hypotenzii a/alebo výraznej bradykardii pri súbežnom podaní očného roztoku betablokátorov súbežne s perorálnymi blokátormi kalciového kanála, liečivami znižujúcimi hladiny katecholamínov alebo betaadrenergnými blokátormi, antiarytmikami (vrátane amiodarónu), digitalisovými glykozidmi, parasympatomi­metikami, guanetidínom, omamnými látkami a inhibítormi monoaminoxidázy (IMAO).

Počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom bola hlásená zosilnená systémová betablokáda (napr. znížená frekvencia srdca, depresia).

Hoci samotný Dorzolamide / Timolol má malý alebo nemá žiaden účinok na veľkosť zrenice, zriedkavo bola hlásená mydriáza pri súbežnom používaní očného roztoku betablokátorov a adrenalínu.

Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemický účinok antidiabetík.

Perorálne betaadrenergné blokátory môžu exacerbovať hypertenziu, ktorá môže vzniknúť po vysadení klonidínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Dorzolamide /Timolol Warren sa nesmie používať počas gravidity.

Dorzolamid

Nie sú dostupné dostatočné klinické údaje u exponovaných gravidít. U králikov mal dorzolamid v maternotoxických dávkach teratogénny účinok (pozri časť 5.3).

Timolol

Neexistujú dostatočné údaje pre používanie timololu u gravidných žien. Timolol sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Epidemiologické štúdie nepreukázali malformačné účinky, ale preukázali riziko spomalenia intrauterinného rastu, ak sa betablokátory podávali perorálne. Navyše, ak sa betablokátory podávali do pôrodu, u novorodenca sa pozorovali znaky a príznaky betablokády (napr. bradykardia, hypotenzia, respiračná tieseň a hypoglykémia). Ak sa tento liek podáva až do pôrodu, novorodenca je potrebné počas prvých dní života starostlivo sledovať.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dorzolamid vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich potkanov, ktoré dostávali dorzolamid, sa pozoroval pokles prírastku telesnej hmotnosti plodu.

Betablokátory sa vylučujú do materského mlieka. Pri terapeutických dávkach timololu v očných kvapkách však nie je pravdepodobné, že by sa v materskom mlieku objavili dostatočné množstvá na to, aby vyvolali klinické príznaky betablokády u dojčaťa. Zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Ak je potrebná liečba liekom Dorzolamide / Timolol Warren, dojčenie sa neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

O účinkoch na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje sa nevykonali žiadne štúdie. Možné nežiaduce účinky, ako napr. rozmazané videnie, môžu ovplyvňovať schopnosť niektorých pacientov viesť motorové vozidlá a/alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

• V klinických štúdiách s liekom obsahujúce Dorzolamide / Timolol boli pozorované nežiaduce reakcie rovnaké s nežiaducimi reakciami predtým hlásenými pri dorzolamidium­chloride a/alebo timololiumhydro­génmaleináte.

• V rámci klinických štúdií sa instilácia dorzolamid / timolol podávala 1 035 pacientom. Približne 2,4 % všetkých pacientov prerušilo terapiu týmto liekom pre lokálne očné nežiaduce reakcie. Približne 1,2 % všetkých pacientov prerušilo liečbu v dôsledku lokálnych nežiaducich reakcií svedčiacich o alergii alebo precitlivenosti (ako napr. zápal viečka alebo konjunktivitída).

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní liekom Dorzolamide / Timolol Warren po jeho náhodnom alebo úmyselnom užití u ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Príznaky

Existujú správy o neúmyselnom predávkovaní očným roztokom timololiumhydro­génmaleinátu, ktoré viedlo k podobným systémovým účinkom ako po podaní systémových betaadrenergných blokátorov: závrat, bolesť hlavy, dýchavičnosť, bradykardia, bronchospazmus a zastavenie srdca. Najčastejšie znaky a príznaky, ktoré možno očakávať po predávkovaní dorzolamidom, sú elektrolytová nerovnováha, vývoj acidotického stavu a prípadne účinky na centrálny nervový systém.

O predávkovaní dorzolamidium­chloridom po jeho náhodnom alebo úmyselnom užití u ľudí sú dostupné len obmedzené údaje. Po perorálnom užití bola hlásená somnolencia. Po lokálnej aplikácii boli hlásené nauzea, závrat, bolesť hlavy, únava, abnormálne sny a dysfágia.

Liečba

Liečba má byť symptomatická a podporná. Treba sledovať hladiny elektrolytov v sére (najmä draslík) a pH krvi. Štúdie preukázali, že timolol sa iba ťažko dialyzuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatiká a miotiká, betablokátory, timolol, kombinácie.

ATC kód: S01ED51

Mechanizmus účinku

Dorzolamide / Timolol Warren obsahuje dve zložky: dorzolamidium­chlorid

a timololiumhydro­génmaleinát. Každá z týchto dvoch zložiek znižuje zvýšený vnútroočný tlak znížením sekrécie komorového moku, avšak rozdielnym mechanizmom účinku.

Dorzolamidium­chlorid je účinný inhibítor ľudskej karboanhydrázy II. Inhibícia karboanhydrázy v ciliárnych výbežkoch oka znižuje sekréciu komorového moku, pravdepodobne tým, že spomaľuje tvorbu bikarbonátových iónov s následným znížením transportu sodíka a tekutiny. Timololiumhydro­génmaleinát je neselektívny blokátor betaadrenergných receptorov. Presný mechanizmus účinku timololiummaleinátu v znižovaní vnútroočného tlaku nie je doteraz jasne stanovený, hoci fluorescenčná štúdia a tonografické štúdie naznačujú, že dominantný účinok môže byť v znížení tvorby tekutiny. V niektorých štúdiách sa však pozorovalo tiež mierne zvýšenie odtoku. Kombinovaný účinok týchto dvoch látok vedie k výraznejšiemu zníženiu vnútroočného tlaku (IOP) v porovnaní s účinkom samostatného podania jednotlivých zložiek lieku.

Po lokálnom podaní tohto lieku sa znižuje zvýšený vnútroočný tlak, či už súvisí alebo nesúvisí s glaukómom. Zvýšený vnútroočný tlak je hlavný rizikový faktor v patogenéze poškodenia zrakového nervu a galukomatóznej straty zorného poľa. Tento liek znižuje vnútroočný tlak bez bežných nežiaducich účinkov miotík, ako je šeroslepota, akomodačný kŕč a zúženie zreníc.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnosť

V klinických štúdiách s dĺžkou trvania do 15 mesiacov sa porovnával vnútroočný tlak znižujúci účinok očnej instilácie obsahujúcej kombináciu dorzolamid/timolol, 20 mg/ml / 5mg/ml, podávaného dvakrát denne (ráno a večer) s účinkom samostatne alebo súčasne podávaného 0,5 % timololu a 2 % dorzolamidu u pacientov s glaukómom alebo očnou hypertenziou, u ktorých bola v štúdiách kombinovaná terapia považovaná za vhodnú. Patrili sem neliečení pacienti a pacienti neadekvátne kontrolovaní monoterapiou timololom. Väčšina pacientov bola pred zaradením do štúdie liečená lokálnymi betablokátormi v monoterapii. V analýze kombinovaných štúdií bolo zníženie vnútroočného tlaku pri podávaní očnej instilácie obsahujúcej kombináciu dorzolamid/timolol, 20 mg/ml / 5mg/ml dvakrát denne výraznejšie ako pri monoterapii buď 2 % dorzolamidom podávaným trikrát denne alebo 0,5 % timololom podávaným dvakrát denne. Zníženie vnútroočného tlaku pri podávaní očnej instilácie obsahujúcej kombináciu dorzolamid/timolol, 20 mg/ml / 5mg/ml, dvakrát denne bolo ekvivalentné jeho zníženiu pri súčasnej terapii dorzolamidom podávaným dvakrát denne a timololom podávaným dvakrát denne. Meraním v rôznych časových bodoch bolo preukázané, že zníženie vnútroočného tlaku pri podávaní očnej instilácie obsahujúcej kombináciu dorzolamid/timolol, 20 mg/ml / 5mg/ml, dvakrát denne trvá počas celého dňa a tento účinok sa udržiava počas dlhodobého podávania.

Pediatrická populácia

Uskutočnila sa 3-mesačná kontrolovaná štúdia s primárnym cieľom dokumentovať bezpečnosť 2 % očnej instilácie dorzolamidium­chloridu u detí mladších ako 6 rokov. V nezaslepenej fáze tejto štúdie dostávalo očnú instiláciu obsahujúcu kombináciu dorzolamid/timolol, 20 mg/ml / 5mg/ml, 30 pacientov mladších ako 6 rokov a vo veku 2 rokov alebo starších, ktorých vnútroočný tlak nebol dostatočne kontrolovaný monoterapiou dorzolamidom alebo timololom. Účinnosť sa u týchto pacientov nehodnotila. V tejto malej skupine pacientov bolo podávanie očnej instilácie obsahujúcej kombináciu dorzolamid/timolol, 20 mg/ml / 5mg/ml dvakrát denne vo všeobecnosti dobre tolerované, 19 pacientov dokončilo liečebné obdobie a 11 pacientov ho prerušilo z dôvodu chirurgického zákroku, zmeny liečby alebo z iných dôvodov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dorzolamidium­chlorid

Na rozdiel od perorálnych inhibítorov karboanhydrázy, lokálne podanie dorzolamidium­chloridu umožňuje liečivu pôsobiť priamo v oku pri podstatne nižších dávkach a teda pri menšej systémovej expozícii. V klinických štúdiách to viedlo k zníženiu vnútroočného tlaku bez porúch acidobázickej rovnováhy či zmien elektrolytov, ktoré sú typické pre perorálne inhibítory karboanhydrázy.

Pri lokálnom podaní sa dorzolamid dostáva do systémového obehu. Aby sa určil potenciál inhibície systémovej karboanhydrázy po lokálnom podaní, merali sa koncentrácie liečiva a jeho metabolitu v erytrocytoch a plazme a inhibícia karboanhydrázy v erytrocytoch. Dorzolamid sa pri chronickom podávaní kumuluje v erytrocytoch v dôsledku selektívnej väzby na KA-II, pričom v plazme sa udržiava extrémne nízka koncentrácia voľného liečiva. Z materského liečiva sa tvorí jediný N-dezetylovaný metabolit, ktorý inhibuje KA-II menej účinne ako materské liečivo, ale inhibuje aj menej aktívny izoenzým (KA-I). Metabolit sa tiež hromadí v erytrocytoch, kde sa viaže predovšetkým na KA-I. Dorzolamid sa stredne silno viaže na plazmatické bielkoviny (približne 33 %). Dorzolamid sa vylučuje predovšetkým nezmenený močom; metabolit sa tiež vylučuje močom. Po skončení podávania sa dorzolamid vyplavuje z erytrocytov nelineárne, čo má za následok počiatočný rýchly pokles koncentrácie liečiva, po ktorom nasleduje pomalšia eliminačná fáza s polčasom približne štyri mesiace.

Keď sa dorzolamid podával perorálne, aby sa simulovala maximálna systémová expozícia po dlhodobom lokálnom očnom podávaní, rovnovážny stav sa dosiahol do 13 týždňov. V rovnovážnom stave sa v plazme prakticky nenachádzalo žiadne voľné liečivo alebo jeho metabolit. Inhibícia KA v erytrocytoch bola slabšia, než je predpokladaná inhibícia potrebná na farmakologické ovplyvnenie renálnej funkcie alebo dýchania. Podobné farmakokinetické výsledky sa pozorovali po chronickom lokálnom podávaní dorzolamidium­chloridu. Niektorí starší pacienti s poruchou obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu 30–60 ml/min) mali vyššie koncentrácie metabolitu v erytrocytoch, tomuto nálezu však nebolo možné priamo pripísať žiadne významné rozdiely v inhibícii karboanhydrázy a žiadne klinicky významné systémové nežiaduce účinky.

Timololiumhydro­génmaleinát

V štúdii plazmatickej koncentrácie liečiva u 6 osôb bola stanovená systémová expozícia timololu po lokálnom podaní 0,5 % očnej instilácie timololiumhydro­génmaleinátu dvakrát denne. Priemerná maximálna koncentrácia v plazme po rannom podaní bola 0,46 ng/ml a po popoludňajšom podaní 0,35 ng/ml.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Očný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých zložiek lieku je dobre stanovený.

Dorzolamid

U králikov sa po podaní maternotoxických dávok dorzolamidu spojených s metabolickou acidózou pozorovali malformácie tiel stavcov.

Timolol

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok.

Navyše, u zvierat, ktorým sa podávala lokálna očná instilácia dorzolamidium­chloridu a timololiumhydro­génmaleinátu samostatne alebo v kombinácii, sa nepozorovali žiadne oftalmologické nežiaduce účinky. In vitro a in vivo štúdie s jednotlivými zložkami nepreukázali mutagénny potenciál. Pri podávaní lieku v terapeutických dávkach sa preto nepredpokladá žiadne významné riziko z hľadiska bezpečnosti u človeka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Benzalkóniumchlorid Hydroxyetylcelulóza

Manitol (E421)

Trinátriumcitrát (E331)

Hydroxid sodný (E524) na úpravu pH

Voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

Po prvom otvorení fľaštičky: 28 dní

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C. Fľaštičku uchovávajte vo vonkajšom papierovom obale na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Fľaštička z priesvitného polyetylénu s nízkou hustotou (LDPE), sterilizovaná gamma žiarením, s dýzou z prírodného LDPE a s bielym vysokodenzitným polyetylénovým (HDPE) uzáverom v papierovej škatuľke.

Dorzolamide / Timolol Warren je dostupný v nasledujúcich veľkostiach balení:

1 × 5 ml (samostatná 5 ml fľaštička)

3 × 5 ml (tri samostatné 5 ml fľaštičky)

6 × 5 ml (päť samostatných 5 ml fľaštičiek)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

WARREN GENERICS s.r.o.

U Staré tvrze 285/21

196 00 Praha 9

Česká republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

64/0327/16-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: