Elernap 10 mg/10 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Elernap 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg enalapriliumma­leinátu (čo zodpovedá 7,64 mg enalaprilu)

a 10 mg lerkanidipíni­umchloridu (čo zodpovedá 9,44 mg lerkanidipínu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 317 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami, s priemerom 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný 10 mg lerkanidipínu v monoterapii.

Fixná kombinácia Elernap 10 mg/10 mg sa nemá používať ako úvodná liečba hypertenzie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

U pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný 10 mg lerkanidipínu v monoterapii, sa môže dávka titrovať na 20 mg lerkanidipínu v monoterapii alebo môžu byť prestavení na fixnú kombináciu Elernap 10 mg/10 mg.

Odporúča sa titrácia individuálnych zložiek. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena liečby z monoterapie na fixnú kombináciu.

Odporúčaná dávka je jedna tableta denne minimálne 15 minút pred jedlom.

Staršie osoby

Dávka má závisieť od renálnych funkcií pacienta (pozri „Použitie pri poruche funkcie obličiek“).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Elernapu u detí mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Použitie pri poruche funkcie obličiek

Elernap je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (kreatinín klírens <30 ml/min) alebo u hemodialyzovaných pacientov (pozri časti 4.3 a 4.4). U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek je na začiatku liečby potrebná osobitná pozornosť.

Použitie pri poruche funkcie pečene

Elernap je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je na začiatku liečby potrebná osobitná pozornosť.

Spôsob podávania

Tableta sa má prednostne užívať ráno. Tento liek sa nemá podávať s grapefruitovou šťavou (pozri časti 4.3 a 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Elernap sa nesmie užívať:

• pri precitlivenosti na liečivá (enalapril a lerkanidipín) alebo na iné ACE-inhibítory alebo na dihydropyridínové blokátory kalciového kanála alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6),
• pri obštrukcii ejekčnej časti ľavej komory, vrátane aortálnej stenózy,
• pri neliečenom kongestívnom zlyhaní srdca,
• pri nestabilnej angíne pektoris,
• do jedného mesiaca od infarktu myokardu,
• pri závažnej poruche funkcie obličiek (kreatinín klírens <30 ml/min) alebo u hemodialyzovaných pacientov,
• pri závažnej poruche funkcie pečene,
• súčasne s/so:
• silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5),
• cyklosporínom (pozri časť 4.5),
• grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.5),
• pri angioedéme v anamnéze, zapríčinenom predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi,
• pri hereditárnom alebo idiopatickom angioedéme,
• Súbežné používanie Elernapu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symptomatická hypotenzia

Obzvlášť starostlivé sledovanie je potrebné pri enalaprile:

• pri ťažkej hypotenzii so systolickým tlakom nižším ako 90 mmHg,
• pri dekompenzovanom zlyhaní srdca.

U hypertenzných pacientov bez komplikácií je symptomatická hypotenzia zriedkavo pozorovaná.

U hypertenzných pacientov užívajúcich enalapril sa môže symptomatická hypotenzia vyskytnúť s väčšou pravdepodobnosťou u pacienta s depléciou objemu, spôsobenou napr. diuretickou liečbou, obmedzením užívania soli, dialýzou, hnačkou alebo vracaním (pozri časti 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenzia bola pozorovaná u pacientov so zlyhaním srdca s poruchou funkcie obličiek alebo bez nej. K tomuto môže najpravdepodob­nejšie dôjsť u pacientov so závažnejšími stupňami zlyhania srdca, ako odpoveď na užívanie vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatriémiu alebo poruchu funkcie obličiek. U týchto pacientov je potrebné začať liečbu pod lekárskym dohľadom a je potrebné pacienta pozorne sledovať pri každej úprave dávky enalaprilu a/alebo diuretika. Podobné opatrenia sa môžu uplatňovať u pacientov s ischemickým ochorením srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.

Ak sa objaví hypotenzia, pacienta je potrebné umiestniť do ležiacej polohy, a ak je to potrebné, podať mu vnútrožilovú infúziu fyziologického roztoku. Dočasná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky, ktoré je možné zvyčajne podať bez ťažkostí hneď po náraste krvného tlaku zvýšením objemu.

U niektorých pacientov so zlyhaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže dôjsť pri užívaní enalaprilu k dodatočnému poklesu systémového krvného tlaku. Tento účinok sa predpokladá a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo prerušenie užívania diuretík a/alebo enalaprilu.

Duálna inhibícia systému renm-angiotenzm-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

Tak ako všetky vazodilatátory, aj ACE inhibítory sa majú podávať s opatrnosťou pacientom s obštrukciou chlopne a výtokového traktu ľavej komory a nemajú sa podávať v prípade kardiogénneho šoku a hemodynamicky významnej obštrukcie.

Syndróm chorého sínusu

Osobitnú pozornosť je potrebné venovať pri užívaní lerkanidipínu u pacientov so syndrómom chorého sínusu (bez kardiostimulátora).

Porucha funkcie ľavej srdcovej komory a ischemické ochorenie srdca

Aj keď hemodynamické kontrolované štúdie nepreukázali zhoršenie funkcie komôr, pri liečbe pacientov s poruchou funkcie ľavej srdcovej komory blokátormi vápnikových kanálov je nutná opatrnosť. Predpokladá sa, že u pacientov s ischemickou chorobou srdca existuje zvýšené kardiovaskulárne riziko počas liečby niektorými krátkodobo účinkujúcimi dihydropyridínmi. Hoci je lerkanidipín látka s dlhodobým účinkom, je potrebné týmto pacientom venovať pozornosť.

V zriedkavých prípadoch môžu niektoré dihydropyridíny vyvolať bolesť v prekordiu alebo angínu pektoris. Veľmi zriedkavo môžu pacienti s už existujúcou angínou pektoris pociťovať zvýšenú frekvenciu, trvanie alebo závažnosť týchto záchvatov. Môžu sa vyskytnúť ojedinelé prípady infarktu myokardu (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie obličiek

V prípadoch poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <80 ml/min) sa má úvodná dávka upraviť podľa klírensu kreatinínu pacienta (pozri časť 4.2) a potom podľa odpovede pacienta na liečbu. Pravidelné sledovanie hladín draslíka a kreatinínu v krvi počas liečby enalaprilom je súčasťou bežnej lekárskej starostlivosti o týchto pacientov.

Zlyhanie obličiek spojené s užívaním enalaprilu bolo hlásené najmä u pacientov s ťažkým zlyhaním srdca alebo so skrytým ochorením obličiek vrátane stenózy obličkových artérií. Pri okamžitom diagnostikovaní a správnej liečbe je zlyhanie obličiek pri užívaní enalaprilu zvyčajne reverzibilné.

U niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného existujúceho ochorenia obličiek viedlo podávanie enalaprilu súčasne s diuretikami k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Môže byť potrebné zníženie dávok enalaprilu a/alebo prerušenie podávania diuretík. V týchto prípadoch je potrebné zvážiť možnosť skrytej stenózy obličkových artérií (pozri časť 4.4, Renovaskulárna hypertenzia).

Renovaskulárna hypertenzia

U pacientov s bilaterálnou stenózou obličkových artérií alebo stenózou artérie jedinej funkčnej obličky je počas liečby ACE inhibítormi zvýšené riziko hypotenzie alebo obličkovej nedostatočnosti. Už pri miernych zmenách hladín kreatinínu v krvnom sére môže dôjsť k zhoršeniu funkcie obličiek. U týchto pacientov je potrebné začať s liečbou pod prísnym lekárskym dohľadom s nízkymi dávkami, opatrnou titráciou a sledovaním funkcie obličiek.

Transplantácia obličiek

Neexistujú žiadne skúsenosti s užívaním lerkanidipínu alebo enalaprilu u pacientov s nedávnou transplantáciou obličiek. Z tohto dôvodu sa liečba týchto pacientov Elernapom neodporúča.

Zlyhanie pečene

Antihypertenzný účinok lerkanidipínu môže byť u pacientov s poruchami funkcie pečene zosilnený.

Zriedkavo bol pozorovaný pri liečbe ACE-inhibítormi syndróm, ktorý začína cholestatickou žltačkou a pokročí do náhlej nekrózy pečene (v niektorých prípadoch smrteľnej). Mechanizmus tohto syndrómu je nejasný. U pacientov liečených ACE-inhibítormi, u ktorých sa vyvinie žltačka alebo s výrazným nárastom pečeňových enzýmov, je nutné liečbu ACE-inhibítormi ukončiť a poskytnúť náležitú liečbu.

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov liečených ACE-inhibítormi boli hlásené neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez zvláštnych rizikových faktorov sa neutropénia vyskytla zriedkavo. Enalapril je potrebné podávať veľmi opatrne pacientom s kolagénovým cievnym ochorením, liečeným imunosupresívami, liečeným alopurinolom alebo prokaínamidom alebo pri kombinácii týchto rizikových faktorov, najmä pri už existujúcich poruchách funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyskytli ťažké infekcie, ktoré v niektorých prípadoch nereagovali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa enalapril podáva takýmto pacientom, je potrebné pravidelné sledovanie leukocytov a pacienti majú byť poučení o tom, aby hlásili akýkoľvek príznak infekcie svojmu lekárovi.

Precitlivenos­ť/angioneurotic­ký edém

U pacientov liečených ACE-inhibítormi, vrátane enalaprilu, bol hlásený angioneurotický edém postihujúci tvár, končatiny, pery, jazyk, hlasivky a/alebo hrtan. Môže sa to stať kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má užívanie enalaprilu okamžite ukončiť a pacienta je potrebné dôkladne sledovať, aby sa zaistilo, že pred prepustením z nemocnice symptómy úplne ustúpili. Dokonca aj v prípadoch, keď opuch zasiahol iba jazyk bez respiračného ohrozenia, môže byť potrebné dlhodobejšie sledovanie pacienta, pretože liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusia postačovať.

Veľmi zriedkavo boli hlásené úmrtia z dôvodu angioedému spojeného s edémom hrtana alebo jazyka. U pacientov s edémom jazyka, hlasiviek alebo hrtanu a sa môže objaviť obštrukcia dýchacích ciest, najmä u tých s anamnézou chirurgického zákroku na dýchacích cestách. Pri zasiahnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, pri možnej obštrukcii dýchacích ciest je potrebná okamžitá náležitá liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

Vyšší výskyt angioedému spôsobeného ACE-inhibítormi bol hlásený u pacientov s čiernou pleťou v porovnaní s pacientmi inej rasy.

U pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytol angioedém, ktorý nebol spôsobený ACE-inhibítorom, môže byť vyššie riziko rozvoja angioedému, ak budú liečení ACE-inhibítorom (pozri tiež časť 4.3).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie hmyzími jedmi

Počas desenzibilizácie voči hmyzím jedom a súbežnej liečbe ACE-inhibítorom sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa zabráni dočasným prerušením užívania ACE-inhibítora pred každou desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL-aferézy

Zriedkavo sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL) so síranom dextránu a súbežnej liečbe ACE-inhibítorom. Týmto reakciám sa zabráni dočasným prerušením užívania ACE-inhibítora pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysoko priepustných membrán (napr. AN 69®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej skupiny antihypertenzív.

Hypoglykémia

U pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom je v prvom mesiaci liečby ACE-inhibítormi potrebné podrobne sledovať hladinu cukru v krvi (pozri časť 4.5).

Kašeľ

V spojení s užívaním ACE-inhibítorov bol hlásený kašeľ. Kašeľ je spravidla neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE-inhibítormi sa má vziať do úvahy ako možnosť pri diferenciálnej diagnostike kašľa.

Chirurgický zákrok/anestézia

U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo anestéziu látkami, ktoré znižujú krvný tlak, enalapril blokuje tvorbu angiotenzínu II pri druhotnom kompenzačnom uvoľnení renínu. Ak sa objaví hypotenzia a je pravdepodobne zapríčinená týmto mechanizmom, možno ju korigovať zväčšením objemu.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane enalaprilu, sa pozorovalo zvýšenie sérového draslíka. Rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie zahŕňajú obličkovú nedostatočnosť, zhoršenú funkciu obličiek, vek (>70 rokov), diabetes mellitus, pridružené stavy, najmä dehydratácia, akútna kardiálna dekompenzácia, metabolická acidóza alebo súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad obsahujúcich draslík; alebo užívanie iných liekov, spôsobujúcich zvýšenie sérového draslíka (napr. heparín). Užívanie doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík alebo soľných náhrad obsahujúcich draslík môže, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viesť k signifikantnému zvýšeniu sérového draslíka. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne, arytmie. Ak je potrebné súbežné užívanie vyššie spomenutých látok s enalaprilom, majú byť užívané s obozretnosťou a s pravidelným monitorovaním sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, ako sú antikonvulzíva (napr. fenytoín, karbamazepín) a rifampicín, môžu znížiť hladiny lerkanidipínu v sére, takže účinnosť liečiva môže byť nižšia, ako sa očakáva (pozri časť 4.5).

Iné neodporúčané liečivá

Vo všeobecnosti sa neodporúča užívanie tohto lieku v kombinácii s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami s obsahom draslíka a estramustínom (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely

Tak ako u iných ACE-inhibítorov, je enalapril výrazne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov s čiernou pleťou ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu častého výskytu nízkych hladín renínu v plazme v populácii hypertenzných pacientov s čiernou pleťou.

Gravidita

Užívanie Elernapu sa počas gravidity neodporúča.

ACE-inhibítory, ako je aj enalapril, sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe ACE-inhibítormi nevyhnutné, má sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre užívanie počas gravidity. Pri potvrdení gravidity je potrebné liečbu ACE-inhibítormi okamžite prerušiť a v prípade potreby začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Užívanie lerkanidipínu sa taktiež neodporúča počas gravidity alebo u žien plánujúcich graviditu (pozri časť 4.6).

Dojčenie

Užívanie Elernapu sa počas dojčenia neodporúča (pozri časť 4.6).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tejto kombinácie nebola preukázaná v kontrolovaných štúdiách u detí.

Alkohol

Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu, pretože sa môže zosilňovať vazodilatačný účinok antihypertenzív (pozri časť 4.5).

Elernap obsahuje monohydrát laktózy, a preto ho nemajú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antihypertenzný účinok Elernapu môže byť zosilnený inými liekmi znižujúcimi krvný tlak, ako sú diuretiká, beta-blokátory, alfa-blokátory a iné látky.

Nasledujúce interakcie boli navyše pozorované s jednou alebo druhou zložkou kombinovaného li­eku.

Enalapriliumma­leinát

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii

(pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Niektoré liečivá alebo terapeutické triedy môžu napomôcť rozvoju hyperkaliémie: draselné soli, draslík šetriace diuretiká, ACE-inhibítory, inhibítory angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové látky, heparíny (s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo nefrakcionované), cyklosporín a takrolimus, trimetoprim.

Výskyt hyperkaliémie môže závisieť od existencie pridružených rizikových faktorov.

Toto riziko je zvýšené v kombinácii s vyššie uvedenými liekmi.

Neodporúčané kombinácie

Draslík šetriace diuretiká alebo doplnky s obsahom draslíka

ACE-inhibítory zoslabujú diuretikami indukovanú stratu draslíka. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), draslíkové doplnky alebo náhrady so soľami obsahujúcimi draslík môžu viesť k signifikantnému nárastu hladín draslíka v sére. Ak je predpísané súbežné užívanie z dôvodu preukázanej hyperkaliémie, je potrebné tieto prípravky užívať opatrne a s častým sledovaním hladín draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Lítium

Počas súbežného užívania lítia s ACE-inhibítormi bol hlásený reverzibilný nárast koncentrácií lítia v sére a toxické účinky. Súbežné užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť koncentrácie lítia v sére a tak zvýšiť riziko toxicity lítiom s ACE-inhibítormi. Užívanie enalaprilu s lítiom sa z tohto dôvodu neodporúča, avšak ak je užívanie kombinácie nevyhnutné, je potrebné dôkladné sledovanie hladín lítia v sére (pozri časť 4.4).

Estramustín

Riziko zvýšenia nežiaducich účinkov ako je angioneurotický edém (angioedém) (pozri časť 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrenia pri užívaní

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie ukázali, že súbežné užívanie ACE-inhibítorov a antidiabetických liekov (inzulín, perorálne antidiabetiká) môže spôsobiť zosilnenie účinku na znižovanie cukru v krvi, s rizikom hypoglykémie. Toto sa pravdepodobnejšie môže stať v prvých týždňoch kombinovanej liečby a u pacientov s poruchami funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 4.8).

Diuretiká (tiazidy alebo slučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže pri začatí liečby enalaprilom viesť k zníženiu objemu a riziku hypotenzie (pozri časť 4.4). Hypotenzný účinok je možné znížiť prerušením užívania diuretík, zvýšením objemu alebo podaním soli alebo začatím liečby nízkou dávkou enalaprilu.

Iné antihypertenzné lieky

Súbežné užívanie týchto liekov môže zosilniť hypotenzné účinky enalaprilu. Súbežné užívanie nitroglycerínu a iných nitrátov alebo iných vazodilatátorov môže viesť k ďalšiemu znižovaniu krvného tlaku.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID)

Chronická liečba NSAID môže znížiť antihypertenzný účinok ACE-inhibítora.

NSAID (vrátane COX-2 inhibítorov) a ACE-inhibítory vykazujú aditívny účinok na zvýšenie sérového draslíka a môžu vyústiť do poškodenia funkcie obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (ako sú starší alebo dehydratovaní pacienti, vrátane pacientov liečených diuretikom). Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a po nasadení súbežnej liečby a následne v pravidelných intervaloch sa má zvážiť monitorovanie renálnej funkcie.

Baklofén

Zvyšuje antihypertenzný účinok. Sledujte krvný tlak a v prípade potreby upravte dávku antihypertenzíva.

Cyklosporín

Cyklosporín s ACE inhibítormi zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Alkohol

Alkohol s ACE inhibítormi zvyšuje hypotenzný účinok.

Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy

Amifostín

Zvyšuje antihypertenzný účinok.

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká/nar­kotiká

Súbežné užívanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s ACE-inhibítormi môže viesť k ďalšiemu znižovaniu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémový) (okrem hydrokortizónu užívaného ako náhrada pri Addisonovej chorobe)

Znížený antihypertenzný účinok (kortikosteroidmi-indukované zadržiavanie solí/objemu).

Iné antihypertenzíva

Súbežné užívanie s inými antihypertenzívami môže zvýšiť hypotenzný účinok enalaprilu. Súbežné užívanie glyceroltrinitrátu a iných nitrátov alebo vazodilatátorov môže ďalej znižovať krvný tlak.

Allopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid

Súbežné užívanie s ACE-inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Antacidá

Antacidá spôsobujú pokles biodostupnosti ACE-inhibítorov.

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzné účinky ACE-inhibítorov.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká a beta-blokátory

Enalapril je možné bez problémov súbežne užívať s kyselinou acetylsalicylovou (v dávkach vhodných ako profylaxia kardiovaskulárnych ochorení), trombolytikami a beta-blokátormi.

Zlato

Nitritoidné reakcie (medzi symptómy patrí sčervenanie tváre, nauzea, vracanie a hypotenzia) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčne podávaným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne s ACE-inhibítorom, vrátane enalaprilu.

Lerkanidipín

Kontraindikované kombinácie

Inhibítory CYP3A4

Keďže je lerkanidipín metabolizovaný enzýmom CYP3A4, súčasné podanie inhibítorov a induktorov CYP3A4 môže interagovať s metabolizmom a vylučovaním lerkanidipínu.

Kombinácia lerkanidipínu a silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru, erytromycínu, troleandomycínu) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Štúdia interakcie s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, ukázala výrazný nárast hladín lerkanidipínu v plazme (15-násobný nárast plochy pod krivkou koncentrácia liečiva-čas, AUC, a 8-násobný nárast Cmax eutoméru S-lerkanidipínu).

Cyklosporín

Cyklosporín a lerkanidipín sa nesmú užívať súčasne (pozri časť 4.3).

Po súčasnom podaní bolo pozorované zvýšenie koncentrácie oboch liečiv v plazme. Štúdia na zdravých mladých dobrovoľníkoch nepreukázala vplyv na hladiny lerkanidipínu v plazme po užití cyklosporínu 3 hodiny po užití lerkanidipínu, avšak AUC cyklosporínu sa zvýšila o 27 %. Súčasné užitie lerkanidipínu a cyklosporínu spôsobilo 3-násobný nárast hladín lerkanidipínu v plazme a 21% nárast AUC cyklosporínu.

Grapefruitová šťava

Lerkanidipín sa mená užívať s grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.3).

Tak ako u iných dihydropyridínov, môže byť metabolizmus lerkanidipínu inhibovaný pri požití grapefruitovej šťavy, čo má za následok zvýšenie systémovej dostupnosti lerkanidipínu a zvýšený hypotenzný účinok.

Kombinácie vyžadujúce opatrenia pri používaní

Alkohol

Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu, keďže môže zosilňovať vazodilatačný účinok antihypertenzív (pozri časť 4.4).

Substráty CYP3A4

Pri predpisovaní lerkanidipínu s inými substrátmi CYP3A4, ako sú terfenadín, astemizol, antiarytmiká triedy III, napr. amiodarón, chinidín je potrebná opatrnosť.

Induktory CYP3A4

Súbežné užívanie lerkanidipínu s induktormi CYP3A4, ako sú antikonvulzíva (napr. fenytoín, karbamazepín) a rifampicín, je potrebné začať opatrne, pretože antihypertenzný účinok lerkanidipínu môže byť znížený. Z tohto dôvodu musí byť krvný tlak sledovaný častejšie ako zvyčajne.

Digoxín

Súbežné užívanie 20 mg lerkanidipínu u pacientov chronicky liečených B-metyldigoxínom nepreukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu. U zdravých dobrovoľníkov užitie digoxínu po užití 20 mg lerkanidipínu ukázalo priemerné zvýšenie Cmax digoxínu o 33 %, zatiaľ čo AUC alebo klírens obličiek nebol signifikantne zmenený. Pacientov súbežne užívajúcich lerkanidipín a digoxín je potrebné podrobne sledovať na klinické príznaky toxicity digoxínom.

Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy

Midazolam

U starších dobrovoľníkov súčasné perorálne užitie 20 mg midazolamu zvýšilo vstrebávanie lerkanidipínu (približne o 40 %) a znížilo jeho rýchlosť vstrebávania (tmax bol spomalený z 1,75 na 3 hodiny). Neboli pozorované žiadne zmeny koncentrácie midazolamu.

Metoprolol

Pri súbežnom užití lerkanidipínu s metoprololom, B-blokátorom prednostne vylučovaným v pečeni, bola biodostupnosť metoprololu nezmenená, zatiaľ čo biodostupnosť lerkanidipínu sa znížila o 50 %. Tento účinok môže byť spôsobený zníženým prietokom krvi pečeňou spôsobeným B-blokátormi. K tomuto môže dôjsť aj s inými prípravkami tejto triedy liečiv. Napriek tomu je možné lerkanidipín bezpečne užívať spolu s blokátormi B-adrenergných receptorov súbežne.

Cimetidín

Súbežné podávanie 800 mg cimetidínu denne nemalo signifikantný vplyv na hladiny lerkanidipínu v plazme, avšak opatrnosť je potrebná pri vyšších dávkach, keďže môže byť zvýšená biodostupnosť lerkanidipínu a tým aj jeho hypotenzný účinok.

Fluoxetín

Štúdia interakcie s fluoxetínom (inhibítor CYP2D6 a CYP3A4) na zdravých dobrovoľníkoch vo veku 65±7 rokov (priemer ± s.d.) nepreukázala žiadnu klinicky relevantnú zmenu farmakokinetiky lerkanidipínu.

Simvastatín

Pri opakovanom súbežnom podávaní 20 mg lerkanidipínu s 40 mg simvastatínu nebola AUC lerkanidipínu signifikantne zmenená, zatiaľ čo AUC simvastatínu sa zvýšila o 56 % a jeho hlavný aktívny metabolit, kyselina B-hydroxylová, o 28 %. Je nepravdepodobné, aby tieto zmeny boli klinicky relevantné.

Nepredpokladá sa žiadna interakcia, ak je lerkanidipín užívaný ráno a simvastatín večer, tak ako je pre takýto liek určené.

Warfarín

Súbežné podanie 20 mg lerkanidipínu nalačno dobrovoľníkom nezmenilo farmakokinetiku warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pre enalapril

Užívanie ACE-inhibítorov (enalapril) sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE-inhibítorov (enalapril) je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa teratogenicity po užití ACE-inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nebol presvedčivý, avšak malý nárast rizika nie je možné vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe ACE-inhibítormi nutné, má byť liečba pacientok plánujúcich graviditu zmenená na iné antihypertenzíva, u ktorých bol stanovený bezpečnostný profil pre užívanie počas gravidity. Pri potvrdení gravidity je potrebné liečbu ACE-inhibítormi okamžite prerušiť a prípadne začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že expozícia ACE-inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3). Vyskytol sa maternálny oligohydramnión, pravdepodobne ako prejav zníženej renálnej funkcie plodu a môže mať za následok kontraktúru končatín, kraniofaciálne deformácie a hypoplastický rozvoj pľúc.

Ak bol ACE-inhibítor užitý v druhom a treťom trimestri gravidity, odporúča sa ultrazvukom skontrolovať funkcie obličiek a lebku.

U detí, ktorých matky užívali ACE-inhibítory, je potrebné podrobne sledovať príznaky hypotenzie (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Pre lerkanidipín

Štúdie lerkanidipínu na zvieratách neukázali teratogénne účinky, avšak tie boli pozorované s inými dihydropyridínmi.

Nie sú dostupné žiadne klinické údaje týkajúce sa expozície lerkanidipínu počas gravidity, preto sa jeho užívanie počas gravidity alebo u žien plánujúcich graviditu neodporúča.

Pre enalapril a lerkanidipín súčasne

Na základe vyššie uvedeného sa užívanie Elernapu neodporúča počas prvého trimestra gravidity a je kontraindikované od druhého trimestra.

Dojčenie

Pre enalapril

Limitované dáta farmakokinetických štúdii poukazujú na veľmi nízke koncentrácie enalaprilu v materskom mlieku (pozri tiež časť 5.2). Hoci sa tieto koncentrácie zdajú byť klinicky irelevantné, podávanie Elernapu sa neodporúča počas dojčenia predčasne narodených detí a detí v prvých týždňoch po narodení z dôvodu hypotetického rizika kardiovaskulárnych účinkov a účinkov na obličky a pre nedostatok klinických skúseností. V prípade starších novorodencov je možné zvážiť podávanie Elernapu dojčiacej matke, ak je to nevyhnutné pre matku a dieťa je pozorované z dôvodu nežiaducich účinkov.

Pre lerkanidipín

Nie je známe, či sa lerkanidipín vylučuje materským mliekom.

Pre enalapril a lerkanidipín súčasne

Na základe vyššie uvedeného sa užívanie Elernapu neodporúča v období laktácie.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermie, ktoré môžu znížiť schopnosť oplodnenia. V prípadoch, kde je in-vitro oplodnenie opakovane neúspešné a kde nie je možné nájsť iné vysvetlenie, je potrebné zvážiť ako príčinu blokátory vápnikových kanálov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klinické skúsenosti s Elernapom a jeho zložkami naznačujú, že zníženie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje je nepravdepodobné. Je však potrebná opatrnosť, keďže sa môžu vyskytnúť závraty, asténia, únava a v zriedkavých prípadoch somnolencia (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky kombinovaného lieku sú podobné účinkom pozorovaným pri podávaní jednej alebo druhej zložky samotnej.

V kontrolovaných klinických štúdiách boli pri použití Elernapu 10 mg/10 mg 329 pacientmi hlásené nežiaduce účinky, tak ako je to uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Trieda orgánových systémov a frekvencia podľa MedDRA bola nasledovná: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Dodatočné údaje o jednotlivých zložkách.

Enalapril samotný

Medzi hlásené nežiaduce reakcie na enalapril patria:

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Menej časté: anémia (vrátane aplastickej a hemolytickej formy).

Zriedkavé: neutropénia, zníženie hladiny hemoglobínu, pokles hematokritu, trombocytopénia, agranulocytóza, útlm kostnej drene, pancytopénia, lymfadenopatia.

Poruchy imunitného systému:

Časté: precitlivenos­ť/angioedém: bol hlásený angioneurotický edém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu (pozri časť 4.4).

Zriedkavé: autoimunitné poruchy.

Poruchy endokrinného systému:

Neznáme: syndróm neprimeraného vylučovania antidiuretického hormónu (SIADH).

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté: zvýšenie draslíka v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi.

Menej časté: hypoglykémia (pozri časť 4.4), anorexia, zvýšenie močoviny v krvi, zníženie sodíka v krvi.

Psychické poruchy:

Časté: depresia.

Menej časté: stavy zmätenosti, somnolencia, insomnia, nervozita.

Zriedkavé: nezvyčajné sny, poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté: závrat.

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: parestézia.

Poruchy oka:

Veľmi časté: rozmazané videnie.

Poruchy ucha a labyrintu:

Menej časté: točenie hlavy, hučanie v ušiach.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Časté: arytmia, angína pektoris, tachykardia.

Menej časté: palpitácie, infarkt myokardu, pravdepodobne sekundárny k nadmernej hypotenzii u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev:

Časté: hypotenzia (vrátane ortostatickej hypotenzie), synkopa, cerebrovaskulárna príhoda, pravdepodobne sekundárna k nadmernej hypotenzii u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Menej časté: sčervenanie, ortostatická hypotenzia.

Zriedkavé: Raynaudov fenomén.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Veľmi časté: kašeľ.

Časté: dyspnoe.

Menej časté: rinorea, faryngolaryngeálna bolesť a dysfónia, bronchospazmus/as­tma.

Zriedkavé: infiltrácia pľúc, rinitída, alergická alveolitída/e­ozinofilný zápal pľúc.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Veľmi časté: nauzea.

Časté: hnačka, bolesť brucha, dysgeúzia.

Menej časté: ileus, pankreatitída, vracanie, dyspepsia, zápcha, žalúdočná nevoľnosť, suchosť v ústach, vred žalúdka.

Zriedkavé: stomatitída, aftózna stomatitída, glositída.

Veľmi zriedkavé: intestinálny angioedém.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatitída – cholestatická hepatitída alebo nekróza pečene, cholestáza (vrátane žltačky), zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie hladín bilirubínu v krvi.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: vyrážka.

Menej časté: hyperhidróza, pruritus, urtikária, alopécia.

Zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, pemfigus, erytrodermia.

Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahŕňať niektorý alebo všetky nasledujúce symptómy: horúčka, serozitída, vaskulitída, myalgia/myozitída, artralgia/artri­tída, pozitívne antinukleálne protilátky (ANA), zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR), eozinofília a leukocytóza. Môže sa vyskytnúť vyrážka, fotosenzitivita alebo iné dermatologické prejavy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Menej časté: svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: poruchy funkcie obličiek, zlyhanie obličiek, proteinúria.

Zriedkavé: oligúria.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: erektilná dysfunkcia.

Zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi časté: asténia.

Časté: únava, bolesť v hrudníku.

Menej časté: nevoľnosť, horúčka.

Lerkanidipín samotný

Nežiaduce reakcie sa vyskytli u približne 1,8 % liečených pacientov.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v kontrolovaných klinických štúdiách boli bolesť hlavy, závrat, periférny edém, tachykardia, palpitácie a sčervenanie. Každá reakcia sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov.

Poruchy imunitného systému:

Veľmi zriedkavé: precitlivenosť.

Psychické poruchy:

Zriedkavé: somnolencia.

Poruchy nervového systému:

Menej časté: bolesť hlavy, závrat.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté: tachykardia, palpitácie.

Zriedkavé: angína pektoris.

Poruchy ciev:

Menej časté: sčervenanie.

Veľmi zriedkavé: synkopa.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Zriedkavé: nauzea, dyspepsia, hnačka, bolesť brucha, vracanie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Zriedkavé: vyrážka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé: myalgia.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Zriedkavé: polyúria.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: periférny edém.

Zriedkavé: asténia, únava.

V spontánnych post-marketingových hláseniach boli veľmi zriedkavo hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (<1/10 000): hypertrofia ďasien, reverzibilné nárasty hladín pečeňových transamináz v sére, hypotenzia, časté močenie a bolesť na hrudi.

Niektoré dihydropyridíny môžu zriedkavo spôsobiť bolesť lokalizovanú v prekordiu alebo angínu pektoris. Veľmi zriedkavo môžu pacienti s už existujúcou angínou pektoris pociťovať zvýšenú frekvenciu, trvanie alebo závažnosť týchto záchvatov. V izolovaných prípadoch môže dôjsť k infarktu myokardu.

Lerkanidipín nemal žiadne nežiaduce účinky na hladinu cukru v krvi alebo na hladiny lipidov v sére.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Doteraz nebol hlásený žiaden prípad predávkovania Elernapom.

Najpravdepodob­nejšie príznaky predávkovania sú hypotenzia, bradykardia, reflexná tachykardia, šok, strnulosť, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek.

Liečba predávkovania:

Liečba v princípe smeruje k eliminácii jedu a obnove stabilných kardiovaskulárnych podmienok. Po perorálnom užití je indikovaný výdatný výplach žalúdka – s možnosťou kombinácie s výplachom čriev.

Skúsenosti s predávkovaním enalaprilom

O predávkovaní u ľudí sú dostupné limitované údaje.

Symptómy:

Najvýraznejšími hlásenými príznakmi predávkovania boli významná hypotenzia (so začiatkom približne šesť hodín po užití tabliet), súčasne s blokádou renín-angiotenzínového systému a strnulosť.

Medzi symptómy spojené s predávkovaním ACE-inhibítormi môžu patriť obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ. Po užití 300 mg alebo 440 mg enalaprilu boli pozorované hladiny enalaprilu v sére 100– alebo 200-násobne vyššie, ako sú zvyčajné hladiny po terapeutických dávkach.

Liečba:

Odporúčaná liečba predávkovania je intravenózne podaná infúzia fyziologického roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, pacienta je potrebné uložiť do protišokovej polohy. Ak je to možné, je potrebné zvážiť liečbu infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanými katecholamínami. Ak boli tablety užité nedávno, je potrebné uskutočniť opatrenia eliminujúce enalapriliumma­leinát (napr. vracanie, výplach žalúdka, užitie absorbentov alebo síranu sodného). Z obehu je možné enalaprilát odstrániť hemodialýzou (pozri časť 4.4). Pri bradykardii nereagujúcej na liečbu je indikovaná liečba kardiostimulátorom. Je potrebné neustále sledovať vitálne funkcie, hladiny elektrolytov a kreatinínu v sére.

Skúsenosti s predávkovaním lerkanidipínom

Symptómy:

Tak ako u iných dihydropyridínov, predávkovanie možno očakávať ako príčinu nadmernej periférnej vazodilatácie s výraznou hypotenziou a reflexnou tachykardiou.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené tri prípady predávkovania (pri pokuse o samovraždu bolo užitých 150 mg, 280 mg a 800 mg lerkanidipínu). U prvého pacienta sa prejavila ospalosť. U druhého pacienta sa rozvinul kardiogénny šok s ťažkou ischémiou myokardu a miernym zlyhaním obličiek. U tretieho pacienta sa vyskytlo vracanie a hypotenzia.

Všetci pacienti sa zotavili bez následkov.

Liečba:

Vo vyššie uvedených prípadoch pozostávala liečba z: výplachu žalúdka v prvom prípade; vysokej dávky katecholamínov, furosemidu, digitalisu a parenterálne podaných látok zväčšujúcich objem plazmy v druhom prípade; aktívneho uhlia, laxatív a intravenózne podaného dopamínu v treťom prípade.

V prípade ťažkej hypotenzie, bradykardie a bezvedomia môže pomôcť kardiovaskulárna podpora s intravenózne podaným atropínom na zmiernenie bradykardie.

Vzhľadom na dlhodobý farmakologický účinok lerkanidipínu musí byť kardiovaskulárny status predávkovaných pacientov sledovaný minimálne 24 hodín. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vhodnosti použitia dialýzy. Keďže je liečivo vysoko lipofilné, je veľmi nepravdepodobné, že jeho hladiny v plazme budú udávať trvanie rizikovej fázy. Dialýza nebude pravdepodobne účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory ACE a blokátory kalciového kanála: enalapril a lerkanidipín; ATC kód: C09BB02.

Elernap 10 mg/10 mg je fixná kombinácia ACE-inhibítora (enalapril 10 mg) a blokátora vápnikových kanálov (lerkanidipín 10 mg).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V pivotnej dvojito zaslepenej doplnkovej klinickej štúdii, fáze III, uskutočnenej s 342 pacientmi, ktorí neodpovedali na lerkanidipín v dávke 10 mg (definovaní ako diastolický krvný tlak 95–114 a systolický 140189 mmHg), bolo po 12 týždňoch liečby zníženie systolického krvného tlaku s kombináciou enalapril 10 mg/lerkanidipín 10 mg v priemere väčšie o 5,4 mmHg ako pri lerkanidipíne 10 mg v monoterapii (7,7 mmHg vs. –2,3 mmHg, p<0,001). Taktiež zníženie diastolického tlaku bolo väčšie o 2,8 mmHg pri kombinácii v porovnaní s monoterapiou (-7,1 mmHg vs. –4,3 mmHg, p<0,001). Rýchlosť odpovede bola signifikantne vyššia pri liečbe s kombináciou ako pri monoterapii: 41 % vs. 24 % (p<0,001) pre systolický a 35 % vs. 24 % (<0,032) pre diastolický krvný tlak. Výrazne vyššie percento pacientov liečených kombináciou pociťovalo normalizáciu systolického krvného tlaku (39 % vs. 22 %, p<0,001) a diastolického krvného tlaku (29 % vs. 19 %, p<0,023) v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou. V otvorenej dlhodobej následnej fáze tejto štúdie bola u pacientov, ktorých krvný tlak zostával na hodnote

>140/90 mmHg, titrovaná dávka na kombináciu 20 mg enalaprilu a 10 mg lerkanidipín. K titrácii došlo u 133/221 pacientov a normalizácia diastolického krvného tlaku nastala u 1/3 z týchto prípadov.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Mechanizmus účinku

Enalapriliumma­leinát je maleátová soľ enalaprilu, derivát dvoch aminokyselín, L-alanínu a L-prolínu.

Angiotenzín-konvertujúci enzým (ACE) je peptidyl dipeptidáza, ktorá katalyzuje premenu angiotenzínu I na angiotenzín II, látku s vazokonstrikčnými účinkami. Po absorpcii sa enalapril hydrolyzuje na enalaprilát, ktorý inhibuje ACE. Výsledkom inhibície ACE je zníženie hladiny angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (spôsobené odstránením negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a k zníženiu sekrécie aldosterónu.

Keďže ACE je identický s kininázou II, enalapril môže taktiež inhibovať degradáciu bradykinínu, účinného vazodepresorického peptidu. Avšak úloha tohto mechanizmu v terapeutickom účinku enalaprilu nie je stále známa.

Aj keď mechanizmus, ktorým enalapril znižuje krvný tlak, sa primárne pripisuje potlačeniu systému renín-angiotenzín-aldosterón, enalapril má antihypertenzné účinky aj u pacientov s nízkymi hladinami renínu.

Podávanie enalaprilu hypertenzným pacientom znižuje krvný tlak v ležiacej ako aj vzpriamenej polohe bez signifikantného zvýšenia tepu.

Symptomatická posturálna hypotenzia je zriedkavá. U niektorých pacientov môže dosiahnutie optimálnej regulácie krvného tlaku trvať niekoľko týždňov liečby. Náhle vysadenie enalaprilu nie je spojené s prudkým nárastom krvného tlaku.

Účinná inhibícia aktivity ACE sa zvyčajne prejaví 2 až 4 hodiny po perorálnom užití jednej dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzného účinku bol zvyčajne pozorovaný po jednej hodine s maximálnym znížením krvného tlaku pozorovaným 4 až 6 hodín po užití. Trvanie tohto účinku je závislé od dávky, avšak s odporúčanými dávkami pretrvávali antihypertenzné a hemodynamické účinky po dobu najmenej 24 hodín.

Hemodynamické štúdie u pacientov s esenciálnou hypertenziou ukázali, že zníženie krvného tlaku bolo spojené s poklesom periférnej arteriálnej rezistencie a nárastom výkonu srdca. Súčasne bola pozorovaná malá alebo žiadna zmena srdcového tepu. Po užití enalaprilu došlo k zvýšeniu prietoku krvi v obličkách, zatiaľ čo rýchlosť glomerulárnej filtrácie zostala nezmenená. Nebol pozorovaný žiaden príznak retencie sodíka alebo vody. Avšak u pacientov s nízkou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie pred liečbou sa táto rýchlosť zvyčajne zvýšila.

Zníženie albuminúrie a vylučovanie IgG do moču a celkových proteínov bolo pozorované po užití enalaprilu v krátkodobých štúdiách u diabetických ako u nediabetických pacientov s ochorením obličiek.

Lerkanidipín je vápnikový antagonista zo skupiny dihydropyridínov a inhibuje transmembránový influx vápnika do srdcového a hladkého svalstva. Mechanizmus antihypertenzného účinku je založený na priamom uvoľnení hladkého svalstva ciev, čím znižuje celkovú periférnu rezistenciu. Z dôvodu jeho vysokého membránového rozdeľovacieho koeficientu má lerkanidipín dlhodobý antihypertenzný účinok, a je zbavený negatívnych inotropných účinkov kvôli jeho vysokej vaskulárnej selektivite.

Keďže vazodilatácia vyvolaná lerkanidipínom má postupný nástup, bola u hypertenzných pacientov akútna hypertenzia s reflexnou tachykardiou pozorovaná len zriedkavo.

Tak ako u iných asymetrických 1,4-dihydropyridínov sú antihypertenzné účinky lerkanidipínu vyvolané hlavne jeho (S)-enantiomérom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie pri súbežnom užívaní enalaprilu a lerkanidipínu.

Farmakokinetika enalaprilu

Absorpcia

Perorálne užitý enalapril sa rýchlo absorbuje s maximom sérových koncentrácií enalaprilu do jednej hodiny. Z dôvodu vylučovania močom je rozsah vstrebávania enalaprilu z perorálne užitého enalapriliumma­leinátu približne 60 %. Absorpcia perorálne užitého enalaprilu nie je ovplyvnené prítomnosťou jedla v tráviacom trakte.

Distribúcia

Po absorpcii sa perorálne užitý enalapril rýchlo a značne hydrolyzuje na enalaprilát, čo je silný inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu. Maximum sérových koncentrácií enalaprilátu sa dosiahne 3 až 4 hodiny po perorálnej dávke enalapriliumma­leinátu. Účinný polčas akumulácie enalaprilu na základe koncentrácií enalaprilátu bol dosiahnutý po štyroch dňoch liečby.

V rámci rozsahu terapeuticky relevantných koncentrácií väzba enalaprilu na ľudské plazmatické proteíny neprekročí 60 %.

Biotransformácia

Okrem konverzie na enalaprilát nebol pozorovaný žiaden signifikantný metabolizmus enalaprilu.

Eliminácia

Vylučovanie enalaprilátu je najmä obličkami. Hlavnými komponentmi v moči sú enalaprilát, ktorý tvorí približne 40 % dávky, a nezmenený enalapril (približne 20 %).

Pacienti s poruchami funkcie obličiek

Expozícia enalaprilu a enalaprilátu je u pacientov s poruchami funkcie obličiek zvýšená. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 40–60 ml/min) bol po užití 5 mg raz denne rovnovážny stav AUC enalaprilátu približne dvakrát vyšší ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) bol AUC zvýšený približne 8-krát. Účinný polčas enalaprilátu po viacerých dávkach enalapriliumma­leinátu je na tejto úrovni nedostatočnosti obličiek predĺžený a čas do rovnovážneho stavu je oneskorený (pozri časť 4.2).

Enalaprilát je možné z celkovej cirkulácie odstrániť hemodialýzou. Klírens dialýzy je 62 ml/min.

Dojčenie

Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg 5 ženám po pôrode bola po 4 až 6 hodinách po užití priemerná maximálna hladina enalaprilu v materskom mlieku 1,7 ^g/l (rozmedzie od 0,54 do 5,9 ^g/l). Priemerná maximálna hladina enalaprilátu bola 1,7 ^g/l (rozmedzie od 1,2 do 2,3 ^g/l); maximálne koncentrácie sa vyskytovali v rôznych časoch v priebehu 24-hodinového obdobia. Berúc do úvahy údaje o maximálnych koncentráciách enalaprilu v materskom mlieku, odhadovaný maximálny príjem enalaprilu u výlučne dojčených detí má byť asi 0,16 % dávky prerátanej na hmotnosť matky. U žien, ktoré 11 mesiacov užívali perorálne 10 mg enalaprilu boli po 4 hodinách maximálne hladiny enalaprilu v mlieku 2 ^g/l a maximálne hladiny enalaprilátu po približne 9 hodinách po užití boli 0,75 ^g/l. Celkový objem enalaprilu nameraný počas 24 hodín bol 1,44 jxg/l mlieka a enalaprilátu bol 0,63 jxg/l mlieka. Hladiny enalaprilátu boli nedetegovateľné (<0,2 ^g/l) 4 hodiny po podaní jednorazovej dávky 5 mg enalaprilu jednej matke apo jednorazovej 10 mg dávke dvom matkám; hladiny enalaprilu neboli stanovené.

Farmakokinetika lerkanidipínu

Absorpcia

Po perorálnom užití sa lerkanidipín úplne vstrebáva a maximálne hladiny v plazme sa dosiahnu približne po 1,5–3 hodinách.

Dva enantioméry lerkanidipínu vykazujú podobný profil hladín v plazme: čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme je rovnaký a maximálna koncentrácia v plazme a AUC (S)-enantioméru sú v priemere 1,2-krát vyššie. Eliminačný polčas oboch enantiomérov je v zásade rovnaký. Nebola pozorovaná žiadna vzájomná konverzia oboch enantiomérov „in vivo“.

Z dôvodu vysokého first-pass metabolizmu je absolútna biodostupnosť perorálne užitého lerkanidipínu v podmienkach bez hladovania približne 10 %. Avšak biodostupnosť po užití nalačno zdravými dobrovoľníkmi sa znížila na 1/3.

Perorálna dostupnosť lerkanidipínu narastá 4-násobne po užití do 2 hodín po jedle s vysokým obsahom tuku. Preto je potrebné liek užívať pred jedlom.

Distribúcia

Distribúcia z plazmy do tkanív a orgánov je rýchla a značná.

Väzba lerkanidipínu na plazmatické proteíny presahuje 98 %. Keďže hladina plazmatických proteínov je u pacientov s ťažkou poruchou obličiek alebo pečene znížená, voľná frakcia liečiva môže byť vyššia.

Biotransformácia

Lerkanidipín je značne metabolizovaný CYP3A4. V moči ani v stolici nebola nájdená žiadna východisková látka. Premení sa predovšetkým na neaktívne metabolity a približne 50 % dávky sa vylúči močom.

In vitro experimenty s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že lerkanidipín mierne inhibuje dva enzýmy CYP3A4 a CYP2D6 v koncentráciách 160– a 40-krát vyšších, ako sa dosiahnu maximálne koncentrácie v plazme po podaní dávky 20 mg.

Navyše štúdie interakcie u ľudí ukázali, že lerkanidipín nemení plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4, alebo metoprololu, typického substrátu CYP2D6. Z tohto dôvodu sa u lerkanidipínu v terapeutických dávkach nepredpokladá inhibícia biotransformácie liečiv metabolizovaných CYP3A4 alebo CYP2D6.

Eliminácia

Vylučovanie lerkanidipínu prebieha v zásade cez biotransformáciu.

Priemerný terminálny polčas eliminácie bol vypočítaný na 8–10 hodín a z dôvodu vysokej väzby na lipidové membrány, terapeutický účinok pretrváva 24 hodín. Po opakovanom podaní nebola pozorovaná žiadna akumulácia.

Linearita/neli­nearita

Po perorálnom užití lerkanidipínu nie sú plazmatické hladiny priamo úmerné dávke (nelineárna kinetika). Po 10, 20 alebo 40 mg boli maximálne koncentrácie v plazme v pomere 1:3:8 a plochy pod krivkou koncentrácia v plazme-čas v pomere 1:4:18, čo naznačuje progresívnu saturáciu first-pass metabolizmu. Takže dostupnosť narastá so zvyšujúcou sa dávkou.

Dodatočné informácie týkajúce sa špeciálnych skupín pacientov

Farmakokinetika lerkanidipínu u starších pacientov a u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene je podobná farmakokinetike pozorovanej vo všeobecnej populácii pacientov. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo na dialýze závislí pacienti vykazovali vyššie koncentrácie liečiva (približne 70 %). U pacientov so stredne závažnou až ťažkou poruchou funkcie pečene je pravdepodobne systémová biodostupnosť lerkanidipínu zvýšená, keďže sa liečivo normálne metabolizuje v značnej miere v pečeni.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia enalapril/ler­kanidipín

Potenciálna toxicita fixnej kombinácie enalaprilu a lerkanidipínu bola sledovaná na potkanoch po perorálnom podávaní až do 3 mesiacov a v dvoch genotoxických analýzach. Kombinácia nezmenila toxikologický profil dvoch jednotlivých zložiek.

Nasledujúce údaje sú dostupné pre obe jednotlivé zložky, enalapril a lerkanidipín.

Enalapril

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity ukázali, že enalapril nemá žiaden účinok na plodnosť a reprodukciu u potkanov a nie je teratogénny. V štúdii, v ktorej bol podávaný samiciam potkana pred spárením a počas gravidity, bola pozorovaná zvýšená incidencia úhynu mláďat počas laktácie. Táto látka prechádza placentou a je vylučovaná do mlieka. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako trieda, indukovali nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo viedlo k úhynu plodu a vrodeným účinkom, ovplyvňujúcim najmä lebku. Bola taktiež hlásená toxicita na plod, spomalenie vnútromaternicového rastu a syndróm patent ductus arteriosus. Vývojové anomálie sú pravdepodobne spôsobené sčasti priamym účinkom ACE-inhibítorov na renín-angiotenzínový systém plodu a sčasti ischémiou spôsobenou hypotenziou matky a znížením prietoku krvi medzi plodom a placentou a prísunom kyslíka a živín k plodu.

Lerkanidipín

Relevantné účinky, ktoré boli pozorované v dlhotrvajúcich štúdiách na potkanoch a psoch, súviseli, priamo alebo nepriamo, so známymi účinkami vysokých dávok vápnikových antagonistov, prevažne odrážajúc zvýšenú farmakodynamickú aktivitu.

Nebola preukázaná genotoxicita alebo karcinogénne účinky lerkanidipínu.

Liečba lerkanidipínom nemala žiaden účinok na plodnosť alebo celkovú reprodukciu u potkanov, avšak vysoké dávky indukovali pre- a post- implantačnú stratu plodov alebo oneskorenie vývoja plodov.

Nepreukázal sa teratogénny účinok u potkanov a králikov, avšak iné dihydropyridíny boli u zvierat teratogénne. Lerkanidipín pri vysokej dávke (12 mg/kg/deň) indukoval dystokiu počas pôrodu.

Distribúcia lerkanidipínu a/alebo jeho metabolitov u gravidných zvierat a ich vylučovanie do materského mlieka nebola sledovaná.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

povidón K30

kyselina maleínová

sodná soľ karboxymetylškrobu typ A monohydrát laktózy nátriumstearyl­fumarát

Filmová vrstva hypromelóza oxid titaničitý (E171) mastenec makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Alu/PVC-Alu fólia): 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 alebo 100 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0335/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.8.2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: