Emanera 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly - súhrnné informácie

Emanera 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

Emanera 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Emanera 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

Jedna tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 20 mg ezomeprazolu (ako dihydrát horečnatej soli ezomeprazolu).

Emanera 40 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly

Jedna tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 40 mg ezomeprazolu (ako dihydrát horečnatej soli ezomeprazolu).

Pomocná látka so známym účinkom

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula

20 mg:

Telo a viečko kapsuly sú svetloružové. Obsah kapsuly tvoria biele až takmer biele pelety. 40 mg:

Telo a viečko kapsuly sú staroružové. Obsah kapsuly tvoria biele až takmer biele pelety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kapsuly Emanera sú indikované dospelým na:

• – liečbu duodenálnych vredov spojených s Helicobacter py­lori

• – prevenciu relapsu peptických vredov u pacientov s vredmi spojenými s Helicobacter py­lori

• – liečbu žalúdočných vredov súvisiacich s užívaním NSAID

• – prevenciu vzniku žalúdočných a dvanástnikových vredov súvisiacich s liečbou NSAID u rizikových pacientov

Dlhotrvajúca liečba po intravenózne indukovanej prevencii opätovného krvácania z peptických vre­dov

Kapsuly Emanera sú indikované dospievajúcim vo veku od 12 rokov na:

• – liečbu erozívnej refluxnej ezofagitídy

• – dlhodobú udržiavaciu liečbu u pacientov so zahojenou ezofagitídou na predchádzanie relapsov

• – symptomatickú liečbu gastroezofageálnej refluxnej choroby (GERD)

V kombinácii s antibiotikami na liečbu dvanástnikových vredov spôsobených Helicobacter py­lori

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

• - Liečbu duodenálnych vredov spojených s Helicobacter py­lori

• - Prevenciu relapsu peptických vredov u pacientov s vredmi spojenými s Helicobacter

pylori

Emanera 20 mg s 1 g amoxicilínu a 500 mg klaritromycínu, všetko dvakrát denne počas 7 dní.

• - Liečba žalúdočných vredov súvisiacich s užívaním NSAID Zvyčajná dávka je 20 mg raz denne počas 4–8 týždňov.

• - Prevencia žalúdočných a dvanástnikových vredov súvisiacich s liečbou NSAID u rizikových pacientov 20 mg jedenkrát denne.

40 mg jedenkrát denne počas 4 týždňov po intravenózne indukovanej prevencii opätovného krvácania z peptických vredov.

Odporúčaná začiatočná dávka Emanery je 40 mg dvakrát denne. Dávka má byť následne individuálne upravená a liečba má trvať tak dlho, ako to vyžaduje klinický stav pacienta. Na základe dostupných klinických údajov je väčšina pacientov adekvátne kontrolovaná pri dávkach 80 až 160 mg ezomeprazolu denne. Pri denných dávkach vyšších ako 80 mg sa má liek podávať rozdelený do dvoch denných dávok.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Vzhľadom na obmedzené skúsenosti s pacientmi so závažnou obličkovou nedostatočnosťou, je pri liečbe týchto osôb potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov so závažnou poruchou pečene sa nemá prekročiť maximálna denná dávka 20 mg Emanery (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Pri výbere vhodnej kombinovanej terapie sa majú vziať do úvahy oficiálne národné, regionálne a miestne odporúčania ohľadne bakteriálnej rezistencie, dĺžky liečby (najčastejšie 7 dní ale niekedy až do 14 dní) a vhodné použitie antibakteriálnych látok. Liečba má byť pod dohľadom špecialistu.

Odporúčané dávkovanie:

Emanera sa nemá podávať deťom mladším ako 12 rokov, nakoľko nie sú dostupné údaje.

Spôsob podávania

Kapsuly sa prehltnú vcelku a zapijú s trochou vody. Kapsuly sa nesmú žuvať ani drviť.

Pacienti, ktorí majú problémy s prehltnutím kapsúl, si môžu kapsuly otvoriť a pelety rozmiešať v pol pohári vody nesýtenej oxidom uhličitým. Nesmú sa použiť žiadne iné tekutiny, pretože sa môže rozpustiť enterosolventný obal. Voda s peletami sa má vypiť ihneď alebo do 30 minút. Pohár vypláchnite ďalším pol pohárom vody a vypite. Pelety sa nesmú žuvať ani drviť.

Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať, sa môžu kapsuly otvoriť a pelety rozmiešať v pol pohári vody nesýtenej oxidom uhličitým a podať pomocou gastrickej sondy. Je dôležité dôkladne otestovať vhodnosť zvolenej sondy a striekačky pred podaním (pozri časť 6.6).

Kapsula s vysušovadlom, ktorá je vložená v obale, sa nesmie jesť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, substituované benzimidazoly alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ezomeprazol sa nesmie podávať súbežne s nelfinavirom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa vyskytnú akékoľvek varovné príznaky (napr. významný neúmyselný pokles hmotnosti, opakujúce sa vracanie, dysfágia, hemateméza alebo meléna) a ak je podozrenie na žalúdočné vredy alebo ak vredy boli diagnostikované, je treba vylúčiť malignitu, keďže podávanie Emanery môže zmierňovať príznaky a zapríčiniť oneskorenie stanovenia diagnózy.

Dlhodobá liečba

Dlhodobo liečení pacienti (najmä tí, ktorí užívajú liek dlhšie ako rok) majú byť pod pravidelným dohľadom.

Liečba podľa potreby

Pacientov, ktorí užívajú Emaneru podľa potreby, je potrebné upozorniť, aby pri zmene charakteru príznakov ochorenia navštívili svojho lekára.

Eradikácia Helicobacter pylori

Keď sa predpisuje ezomeprazol na eradikáciu Helicobacter pylori, je treba myslieť na možné liekové interakcie všetkých troch komponentov trojkombinačnej liečby. Klaritromycín je silný inhibítor CYP3A4 a preto sa musia brať do úvahy kontraindikácie a interakcie klaritromycínu, ak sa indikuje trojkombinačná liečba pacientovi, ktorý súbežne užíva iné lieky metabolizované enzýmom CYP3A4, ako napríklad cisaprid.

Gastrointestinálne infekcie

Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže viesť k miernemu zvýšeniu rizika gastrointesti­nálnych infekcií, ako napr. kmeňmi Salmonella a Campylobacter (pozri časť 5.1).

Absorpcia vitamínu B12

Ezomeprazol, rovnako ako všetky lieky potláčajúce vylučovanie žalúdočnej kyseliny, môže znížiť absorpciu vitamínu B12 (kyanokobalamín) v dôsledku hypo alebo achlórhydrie. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov so zníženými telesnými zásobami alebo rizikovými faktormi pre zníženú absorpciu vitamínu B12 pri dlhodobej liečbe.

Hypomagneziémia

U pacientov, u ktorých liečba inhibítormi protónovej pumpy (PPI), ako je ezomeprazol, trvala najmenej tri mesiace a vo väčšine prípadov 1 rok, bola hlásená ťažká hypomagneziémia. Môžu byť prítomné závažné prejavy hypomagneziémie ako je únava, tetánia, delírium, kŕče, závraty a komorová arytmia, ich nástup môže byť nenápadný a môžu byť prehliadnuté.

U väčšiny pacientov sa hypomagneziémia napravila po nahradení magnézia a prerušení liečby inhibítormi protónovej pumpy.

U pacientov, u ktorých sa predpokladá dlhodobá liečba alebo ktorí užívajú inhibítory protónovej pumpy s digoxínom alebo liekmi, ktoré môžu spôsobiť hypomagneziémiu (napr. diuretikami), majú zdravotnícki pracovníci zvážiť meranie hladín magnézia pred začiatkom a pravidelne počas liečby inhibítormi protónovej pumpy.

Riziko zlomenín

Inhibítory protónovej pumpy môžu mierne zvýšiť riziko zlomeniny bedrového kĺbu, zápästia a chrbtice, prevažne u starších osôb alebo ak sú prítomné iné známe rizikové faktory, najmä ak sa užívajú vo vysokých dávkach a počas veľmi dlhej doby (>1 rok). Pozorovacie štúdie naznačujú, že inhibítory protónovej pumpy môžu zvýšiť celkové riziko fraktúry o 10–40 %. Časť tohto nárastu môže byť spôsobená inými rizikovými faktormi. Pacientom s rizikom vzniku osteoporózy má byť poskytnutá starostlivosť v súlade s aktuálnymi klinickými odporúčaniami a majú mať dostatočný prísun vitamínu D a kalcia.

Subakútny kožný lupus erythematosus (SCLE, subacute cutaneous lupus erythematosus) Inhibítory protónovej pumpy súvisia s veľmi zriedkavými prípadmi SCLE. Ak sa vyskytnú lézie, najmä v oblastiach kože vystavených slnku, a ak sú sprevádzané artralgiou, pacient má ihneď vyhľadať lekársku pomoc a zdravotnícky pracovník má zvážiť vysadenie Emanery. SCLE po predchádzajúcej liečbe inhibítorom protónovej pumpy môže zvýšiť riziko SCLE pri použití iných inhibítorov protónovej pumpy.

Kombinácia s inými liekmi

Súbežné podávanie ezomeprazolu s atazanavirom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak je kombinácia atazanaviru s inhibítorom protónovej pumpy nevyhnutná, odporúča sa prísne klinické sledovanie v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritonaviru. Dávka 20 mg ezomeprazolu nemá byť prekročená.

Ezomeprazol je inhibítor CYP2C19. Na začiatku alebo pri ukončení liečby ezomeprazolom sa majú vziať do úvahy potenciálne interakcie s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP2C19. Medzi klopidogrelom a omeprazolom sa pozorovala interakcia (pozri časť 4.5). Klinický význam tejto interakcie je neistý.

Z preventívnych dôvodov sa treba vyhnúť súbežnému používaniu ezomeprazolu a klopidogrelu.

Ak sa predpisuje ezomeprazol na podávanie podľa potreby, je treba zohľadniť možné následky interakcií s inými liečivami v dôsledku fluktuujúcich plazmatických koncentrácií ezomeprazolu (pozri časť 4.5).

Interferencia s laboratórnymi testami

Zvýšená hladina chromogranínu A (CgA) môže interferovať s vyšetreniami na neuroendokrinné nádory. Aby sa zabránilo tejto interferencii, liečba Emanerou sa má zastaviť aspoň na 5 dní pred vykonaním meraní CgA (pozri časť 5.1). Ak sa hladiny CgA a gastrínu nevrátia po prvom meraní k referenčnému rozsahu, merania sa majú zopakovať 14 dní po ukončení liečby inhibítorom protónovej pumpy.

Emanera obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcieInhibítory proteáz

Boli hlásené interakcie omeprazolu s niektorými inhibítormi proteázy.

Klinická dôležitosť a mechanizmus týchto hlásených interakcií nie sú vždy známe. Zvýšenie pH žalúdka počas liečby omeprazolom môže zmeniť absorpciu inhibítorov proteázy. Ďalšie možné mechanizmy interakcie sú viazané na inhibíciu CYP2C19. Pri súbežnom podávaní atazanaviru a nelfinaviru s omeprazolom bolo pozorované zníženie ich sérových hladín a súbežné podávanie sa neodporúča. Súbežné podávanie omeprazolu (40 mg jedenkrát denne) s atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg zdravým dobrovoľníkom malo za následok podstatné zníženie expozície atazanaviru (približne 75 % zníženie AUC, Cmax a Cmin). Zvýšenie dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo dopad omeprazolu na expozíciu atazanaviru. Súbežné podávanie omeprazolu (20 mg jedenkrát denne) s atazanavirom 400 mg/ritonavirom 100 mg zdravým dobrovoľníkom viedlo k zníženiu expozície atazanaviru o približne 30 % v porovnaní s expozíciou pozorovanou pri atazanavire 300 mg/ritonavire 100 mg jedenkrát denne bez omeprazolu 20 mg jedenkrát denne. Súbežné podávanie omeprazolu (40 mg jedenkrát denne) znížilo u nelfinaviru stredné AUC, Cmax a Cmin o 36–39 % a priemerná AUC, Cmax a Cmin farmakologicky aktívneho metabolitu M8 boli znížené o 75–92 %. Vzhľadom na podobné farmakodynamické účinky a farmakokinetické vlastnosti omeprazolu a ezomeprazolu, sa súbežné podávanie s ezomeprazolom a atazanavirom neodporúča (pozri časť 4.4) a súbežné podávanie s ezomeprazolom a nelfinavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

U sachinaviru (podávaného spolu s ritonavirom) boli počas súbežnej liečby omeprazolom (40 mg jedenkrát denne) hlásené zvýšené sérové hladiny (80–100 %). Liečba omeprazolom 20 mg jedenkrát denne nemala žiadny vplyv na expozíciu darunaviru (so súbežne podávaným ritonavirom) a amprenaviru (so súbežne podávaným ritonavirom). Liečba ezomeprazolom 20 mg jedenkrát denne nemala žiadny vplyv na expozíciu amprenaviru (so súbežne podávaným ritonavirom alebo bez neho). Liečba omeprazolom 40 mg jedenkrát denne nemala žiadny vplyv na expozíciu lopinaviru (so súbežne podávaným ritonavirom).

Metotrexát

U niektorých pacientov sa hlásili zvýšené hladiny metotrexátu pri podávaní spolu s inhibítormi protónovej pumpy. Pri podávaní vysokej dávky metotrexátu sa má zvážiť dočasné vynechanie ezomeprazolu.

Takrolimus

Pri súbežnom podávaní s ezomeprazolom sa hlásilo zvýšenie sérových hladín takrolimu. Koncentrácie takrolimu ako aj funkcia obličiek (klírens kreatinínu) sa majú starostlivo sledovať a v prípade potreby sa má upraviť dávka takrolimu.

Lieky s absorpciou závislou na pH

Potlačenie tvorby žalúdočnej kyseliny počas liečby ezomeprazolom a inými inhibítormi protónovej pumpy (PPI) môže spôsobiť zníženú alebo zvýšenú absorpciu liekov, ktorých je absorpcia závislá od pH žalúdka. Podobne ako pri podávaní iných liekov, ktoré znižujú kyslosť prostredia v žalúdku, môže dôjsť počas podávania ezomeprazolu k zníženiu absorpcie liekov, ako sú ketokonazol, itrakonazol a erlotinib a k zvýšeniu absorpcie digoxínu.

U zdravých jedincov súbežná liečba s omeprazolom (20 mg denne) a digoxínom zvýšila biologickú dostupnosť digoxínu o 10 % (až do 30 % u dvoch z desiatich jedincov). Zriedkavo sa zaznamenala toxicita digoxínu. Avšak pri podávaní vysokých dávok ezomeprazolu starším pacientom je potrebná opatrnosť. V takom prípade sa má posilniť sledovanie terapeutického účinku digoxínu.

Lieky metabolizované CYP2C19

Ezomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavný enzým, ktorý metabolizuje ezomeprazol. Ak sa teda podáva ezomeprazol spolu s liečivami, ktoré CYP2C19 metabolizuje, napr. diazepam, citalopram, imipramín, klomipramín, fenytoín a pod., môžu sa zvyšovať koncentrácie týchto liečiv v plazme, čo si môže vyžiadať zníženie dávok. Túto skutočnosť je treba mať na mysli zvlášť pri predpisovaní dávkovania lieku podľa potreby.

Diazepam

Súbežné podávanie 30 mg ezomeprazolu spôsobilo 45 % zníženie klírensu diazepamu, substrátu CYP2C19.

Fenytoín

Súbežné podanie 40 mg ezomeprazolu pacientom s epilepsiou spôsobilo zvýšenie minimálnych plazmatických hladín fenytoínu o 13 %. Pri zavedení či vysadení ezomeprazolu takýmto pacientom sa odporúča sledovať plazmatické koncentrácie fenytoínu.

Vorikonazol

Omeprazol (40 mg raz denne) zvyšuje Cmax vorikonazolu (substrát CYP2C19) o 15 % a AUCt vorikonazolu o 41 %.

Cilostazol

Omeprazol rovnako ako ezomeprazol účinkuje ako inhibítor CYP2C19. Omeprazol podávaný zdravým dobrovoľníkom v dávke 40 mg v skríženej klinickej štúdii zvýšil Cmax cilostazolu o 18 % a AUC cilostazolu o 26 %, Cmax jedného z jeho aktívnych metabolitov o 29 % a AUC jedného z jeho aktívnych metabolitov o 69 %.

Cisaprid

Súbežné podanie 40 mg ezomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovoľníkom spôsobilo zväčšenie plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie (AUC) o 32 % a predĺžilo polčas vylučovania (t 4) o 31 %, neviedlo však k významnému zvýšeniu maximálnych hladín cisapridu v plazme. Mierne predĺžený QTc interval pozorovaný po podaní samotného cisapridu nebol predĺžený viac, ak sa podal cisaprid v kombinácii s ezomeprazolom (pozri tiež časť 4.4).

Warfarín

Pri súbežnom podávaní 40 mg ezomeprazolu v klinických skúšaniach pacientom, ktorí boli liečení warfarínom, boli koagulačné časy v prijateľnom rozsahu. V postmarketin­gových štúdiách bolo v ojedinelých prípadoch zaznamenané počas súbežnej liečby klinicky významné zvýšenie INR. Pri zavedení a vysadení súbežnej liečby warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi sa odporúča starostlivo monitorovať pacienta.

Klopidogrel

Výsledky štúdií so zdravými dobrovoľníkmi ukázali, že farmakokinetické (PK)/farmakody­namické (PD) interakcie medzi klopidogrelom (nárazová dávka 300 mg/75 mg denná udržiavacia dávka) a ezomeprazolom (40 mg p.o. denne) viedli k zníženej expozícii aktívneho metabolitu klopidogrelu v priemere o 40 % a zníženiu maximálnej inhibície agregácie krvných doštičiek (ADP indukovanej) v priemere o 14 %.

V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi došlo k zníženiu expozície aktívnej látky klopidogrelu o takmer 40 % keď bol klopidogrel podávaný spolu s fixnou kombináciou ezomeprazolu 20 mg + ASA 81 mg v porovnaní so samotným klopidogrelom. Maximálne hladiny inhibície agregácie krvných doštičiek (ADP indukovanej) u týchto jedincov boli však rovnaké v skupine so samotným klopidogrelom a klopidogrelom + kombináciou ezomeprazol + ASA.

V oboch pozorovacích a klinických štúdiách sa zaznamenali rozporuplné údaje o klinických dopadoch farmakokinetických (PK)/farmakody­namických (PD) interakcií ezomeprazolu vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám. Z preventívneho hľadiska sa nemá podávať súbežne s klopidogrelom.

Amoxicilín a chinidín

Ukázalo sa, že ezomeprazol nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku amoxicilínu alebo chinidínu.

Naproxén alebo rofekoxib

V krátkodobých štúdiách, v ktorých sa hodnotilo súbežné podávanie ezomeprazolu s naproxénom alebo rofekoxibom, sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Lieky inhibujúce CYP2C19 a/alebo CYP3A4

Ezomeprazol sa metabolizuje enzýmami CYP2C19 a CYP3A4. Súbežné podanie ezomeprazolu a klaritromycínu, ktorý inhibuje CYP3A4 (500 mg dvakrát denne), spôsobilo zdvojnásobenie expozície (AUC) ezomeprazolu. Súbežné podávanie ezomeprazolu a kombinovaných inhibítorov CYP2C19 a CYP3A4 môže spôsobiť viac ako dvojnásobnú expozíciu ezomeprazolu. Inhibítor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvýšil AUCT omeprazolu o 280 %. Ani v jednom z týchto prípadov nie je potrené upravovať dávkovanie ezomeprazolu. Úpravu dávkovania však treba zvažovať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene alebo pri potrebe dlhodobej liečby.

Lieky indukujúce CYP2C19 a/alebo CYP3A4

Užívanie liekov, o ktorých je známe, že indukujú CYP2C19 alebo CYP3A4 alebo obidva (ako sú rifampicín a Hypericum perforatum) môže viesť k zníženiu sérovej hladiny ezomeprazolu zvýšením metabolizmu ezomeprazolu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje o podávaní Emanery počas gravidity. Údaje z epidemiologických skúšaní pri podaní racemickej zmesi omeprazolu väčšiemu počtu tehotných žien nepoukázali na malformatívny alebo fetotoxický účinok. Štúdie s ezomeprazolom na zvieratách nepreukázali priame či nepriame škodlivé účinky na vývoj embrya/plodu. Štúdie s racemickou zmesou na zvieratách nepreukázali priame či nepriame škodlivé účinky na graviditu, pôrod či popôrodný vývoj. Podávanie lieku gravidným ženám si vyžaduje opatrnosť.

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 – 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu ezomeprazolu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa ezomeprazol vylučuje do ľudského materského mlieka.. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch ezomeprazolu u novorodencov/doj­čiat.. Ezomeprazol sa preto počas dojčenia nemá podávať.

Fertilita

Štúdie na zvieratách s perorálne podávanou racemickou zmesou omeprazolu nepreukázali účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ezomeprazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Boli hlásené nežiaduce reakcie ako sú závrat (menej časté) a rozmazané videnie (zriedkavé) (pozri časť 4.8). V prípade ich výskytu nemajú pacienti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie z klinických skúšaní (a tiež po uvedení lieku na trh) patria bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka a nauzea. Okrem toho je bezpečnostný profil podobný pre rôzne liekové formy, terapeutické indikácie, vekové skupiny a populácie pacientov. Nezistili sa žiadne nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Počas klinického skúšania s ezomeprazolom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali nasledujúce identifikované alebo suspektné nežiaduce reakcie. Ani jeden z týchto účinkov nebol závislý od dávky.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu

• – Veľmi časté (>1/10)

• – Časté (>1/100 až <1/10)

• – Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé <1/10 000)

• – Neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

  Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
  Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé	Leukopénia, trombocytopénia
  	Veľmi zriedkavé	Agranulocytóza, pancytopénia
  Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Hypersenzitívne reakcie, napr. horúčka, angioedém a anafylaktická reakcia/šok
  Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté	Periférny edém
  	Zriedkavé	Hyponatriémia
  	Neznáme	Hypomagneziémia (pozri časť 4.4), závažná hypomagneziémia môže korelovať s hypokalciémiou. Hypomagneziémia môže byť tiež spojená s hypokalciémiou.
  Psychické poruchy	Menej časté	Nespavosť
  	Zriedkavé	Agitácia, zmätenosť, depresia
  	Veľmi zriedkavé	Agresivita, halucinácie
  Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
  	Menej časté	Závrat, parestézia, somnolencia
  	Zriedkavé	Poruchy chuti
  Poruchy oka	Zriedkavé	Neostré videnie
  Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Vertigo
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé	Bronchospazmus
  Poruchy gastrointesti­nálneho traktu	Časté	Bolesť brucha, zápcha, hnačka, flatulencia nauzea/vracanie, glandulárne polypy fundu (benígne)
  	Menej časté	Sucho v ústach
  	Zriedkavé	Stomatitída, gastrointestinálna kandidóza
  	Neznáme	Mikroskopická kolitída
  Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
  	Zriedkavé	Hepatitída so žltačkou alebo bez nej
  	Veľmi zriedkavé	Zlyhanie pečene, encefalopatia u pacientov s preexistujúcim ochorením pečene
  Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Dermatitída, svrbenie, vyrážka, žihľavka
  	Zriedkavé	Alopécia, fotosenzitivita
  	Veľmi zriedkavé	Multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)

  	Neznáme	Subakútny kožný lupus erythematosus (pozri časť 4.4)
  Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí	Menej časté	Zlomenina bedrového kĺbu, zápästia alebo chrbtice (pozri časť 4.4)
  	Zriedkavé	Artralgia, myalgia
  	Veľmi zriedkavé	Svalová slabosť
  Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Intersticiálna nefritída; u niektorých pacientov bolo súčasne hlásené zlyhanie obličiek
  Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Veľmi zriedkavé	Gynekomastia
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zriedkavé	Nevoľnosť, zvýšené potenie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

S úmyselným predávkovaním existujú zatiaľ iba obmedzené skúsenosti. Príznaky popísané v súvislosti s dávkou 280 mg boli gastrointestinálne príznaky a slabosť. Podanie jednej dávky 80 mg ezomeprazolu nespôsobilo žiadne problémy.

Nie je známe špecifické antidotum. Ezomeprazol sa v značnej miere viaže na bielkoviny v krvnej plazme a nemožno ho preto ľahko dialyzovať. V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická s použitím všeobecných podporných opatrení.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pri poruchách acidity, inhibítory protónovej pumpy ATC kód: A02BC05

Ezomeprazol je S-izomér omeprazolu a znižuje sekréciu žalúdočnej kyseliny prostredníctvom špecificky cieleného mechanizmu účinku. Je to špecifický inhibítor kyselinovej pumpy v parietálnych bunkách. R- aj S-izomér omeprazolu majú podobnú farmakodynamickú aktivitu.

Mechanizmus účinku

Ezomeprazol je slabo zásaditá látka, ktorá sa koncentruje a konvertuje na aktívnu formu v silne kyslom prostredí sekrečných kanálikov parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H+K±ATPázu – protónovú pumpu a inhibuje bazálnu a stimulovanú sekréciu kyseliny.

Farmakodynamické účinky

Po perorálnom podaní 20 mg alebo 40 mg ezomeprazolu nastupuje účinok do jednej hodiny.

Po opakovanom podaní 20 mg ezomeprazolu raz denne počas piatich dní sa znižuje maximálny priemerný výdaj kyseliny po stimulácii pentagastrínom o 90 % (merané 67 hodín po podaní na piaty deň).

Po piatich dňoch perorálneho podávania ezomeprazolu v dávke 20 mg a 40 mg sa počas 24 hodín u symptomatických pacientov s GERD udržuje intragastrické pH nad hodnotou 4 v priemere 13 hodín (20 mg) a 17 hodín (40 mg). Podiel pacientov, u ktorých sa intragastrické pH udržuje nad hodnotou 4 aspoň počas 8, 12 a 16 hodín, bol po podaní dávky 20 mg ezomeprazolu 76 %, 54 % a 24 %, po podaní dávky ezomeprazolu 40 mg 97 %, 92 % a 56 %.

Ak použijeme AUC ako alternatívny parameter koncentrácie v plazme, je možné preukázať vzťah medzi inhibíciou sekrécie kyseliny a expozíciou.

K zahojeniu refluxnej ezofagitídy dôjde približne u 78 % pacientov po 4 týždňoch podávania a u 93 % po 8 týždňoch podávania ezomeprazolu v dávke 40 mg.

Jednotýždňová liečba ezomeprazolom v dávke 20 mg dvakrát denne spolu s vhodným antibiotikom vedie k úspešnej eradikácii H. pylori približne u 90 % pacientov.

Po eradikačnej terapii podávanej počas jedného týždňa nie je pre účinné vyhojenie vredu a ústup príznakov pri nekomplikovaných duodenálnych vredoch potrebná následná monoterapia liečivami potláčajúcimi sekréciu.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii boli pacienti s endoskopicky potvrdeným krvácaním z peptického vredu (9 % klasifikovaných ako Ia, 43 % ako Ib, 38 % ako IIa a 10 % ako IIb podľa Forresta) randomizovaných na liečbu infúznym roztokom ezomeprazolu (n=375) alebo na podanie placeba (n=389). Po endoskopicky vykonanej hemostáze dostávali pacienti buď 80 mg ezomeprazolu v intravenóznej infúzii počas 30 minút nasledovanej kontinuálnou infúziou v dávke 8 mg/hod alebo placebo počas 72 hodín. Po iniciálnej 72-hodinovej časovej perióde užívali všetci pacienti perorálne 40 mg ezomeprazolu počas 27 dní za účelom supresie kyseliny. Výskyt opätovného krvácania v rámci 3 dní bol 5,9 % v skupine pacientov liečených intravenóznym ezomeprazolom v porovnaní s 10,3 % v skupine pacientov liečených placebom. Výskyt opätovného krvácania 30 dní po ukončení liečby v skupine pacientov liečených ezomeprazolom v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich placebo bol 7,7 % vs. 13,6 %.

Počas liečby antisekrečnými liekmi sa zvyšuje sérová hladina gastrínu ako odpoveď na zníženú sekréciu kyseliny. Zvýši sa tiež hladina CgA v dôsledku zníženej kyslosti žalúdka. Zvýšená hladina CgA môže interferovať s vyšetreniami na neuroendokrinné nádory.

Z dostupných uverejnených dôkazov vyplýva, že inhibítory protónovej pumpy sa majú vysadiť 5 dní až 2 týždne pred meraniami hladiny CgA. To má umožniť, aby sa hladiny CgA, ktoré by mohli byť po liečbe PPI umelo zvýšené, vrátili do referenčného rozsahu.

U detí aj dospelých sa počas dlhodobého podávania ezomeprazolu pozoroval zvýšený počet ECL (enterochromaffin-like cells) buniek, čo pravdepodobne súvisí so zvýšenou sérovou hladinou gastrínu. Tomuto nálezu nie je prikladaný žiadny klinický význam.

Počas dlhodobej liečby antisekrečnými liečivami bol opísaný o niečo častejší výskyt glandulárnych cýst v žalúdku. Tieto zmeny sú fyziologickým dôsledkom výraznej inhibície sekrécie kyseliny, sú benígne a javia sa byť reverzibilné.

Znížená žalúdočná acidita z akéhokoľvek dôvodu, vrátane inhibítorov protónovej pumpy, zvyšuje v žalúdku počet baktérií, ktoré sú normálne prítomné v gastrointes­tinálnom trakte. Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže mať za následok mierne zvýšené riziko gastrointesti­nálnych infekcií spôsobených Salmonelou a Campylobacterom, u hospitalizovaných pacientov pravdepodobne aj Clostridium difficile.

Klinická účinnosť

V dvoch štúdiách s ranitidínom, ako aktívnym porovnávacím liečivom, vykázal ezomeprazol lepší účinok na liečbu žalúdočných vredov u pacientov, užívajúcich NSAID, vrátane COX-2 selektívnych NSA­ID.

V dvoch štúdiách s placebom, ako porovnávajúcou látkou, preukázal ezomeprazol lepší účinok na prevenciu žalúdočných a dvanástnikových vredov u pacientov užívajúcich NSAID (vo veku >60 rokov a/alebo s vredovou chorobou v anamnéze), vrátane COX-2 selektívnych NSA­ID.

Pediatrická populácia

V štúdii u pediatrických pacientov s GERD (<1 až 17 rokov) dlhodobo užívajúcich inhibítory protónovej pumpy (PPI) sa u 61 % detí vyvinul nízky stupeň ECL hyperplázie buniek s neznámym klinickým významom a nerozvinutou atrofickou gastritídou alebo karcinoidnými tumormi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Ezomeprazol nie je stabilný v kyslom prostredí a podáva sa perorálne vo forme obalených granúl, ktoré sa rozpúšťajú v čreve. Konverzia na R-izomér je in vivo zanedbateľná.

Ezomeprazol sa absorbuje rýchlo, maximálne hladiny v plazme sa dosahujú približne 12 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť je 64 % po jednorazovom podaní 40 mg a zvyšuje sa na 89 % po opakovanom podávaní raz denne. Zodpovedajúce hodnoty pre ezomeprazol 20 mg sú 50 % a 68 %.

Príjem potravy spomaľuje a znižuje absorpciu ezomeprazolu, čo však nemá významný vplyv na účinok ezomeprazolu na aciditu vo vnútri žalúdka.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je u zdravých osôb približne 0,22 l/kg telesnej hmotnosti. Ezomeprazol sa viaže na plazmatické bielkoviny z 97 %.

Biotransformácia

Ezomeprazol sa úplne metabolizuje systémom cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť metabolizmu ezomeprazolu je závislá na polymorfnom CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu hydroxy- a demetylmetabolitov ezomeprazolu. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy, CYP3A4, ktorá je zodpovedná za tvorbu ezomeprazol sulfónu, hlavného metabolitu nachádzajúceho sa v plazme.

Eliminácia

Parametre, uvedené nižšie, sú najmä odrazom farmakokinetiky u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19, silných metabolizérov.

Celkový plazmatický klírens je okolo 17 l/hod po jednorazovom podaní a okolo 9 l/hod po opakovanom podaní. Eliminačný polčas z plazmy po opakovanom podaní jednej dávky denne je okolo 1,3 hod. Ezomeprazol sa medzi jednotlivými dávkami úplne vylúči z plazmy, pri podávaní raz denne sa neprejavuje tendencia ku kumulácii.

Hlavné metabolity ezomeprazolu nemajú žiaden účinok na sekréciu žalúdočnej kyseliny. Takmer 80 % perorálne podanej dávky ezomeprazolu sa vylúči vo forme metabolitov do moču, zvyšok do stolice. V moči sa zistí menej ako 1 % materskej látky.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika ezomeprazolu bola sledovaná pri dávkach do 40 mg podávaných dvakrát denne. Plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií sa po opakovanom podaní ezomeprazolu zväčšuje. Toto zväčšenie je závislé na dávke a vedie k nelineárnej závislosti medzi dávkou a AUC po opakovanom podaní. Táto časová a dávková závislosť je dôsledkom zníženia metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu, pravdepodobne spôsobených inhibíciou enzýmu CYP2C19 ezomeprazolom, resp. jeho sulfónovým metabolitom.

Osobitné skupiny pacientov

Slabí metabolizéri

Približne 2,9 ± 1,5 percentám populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a nazývajú sa slabí metabolizéri. U týchto osôb je metabolizmus ezomeprazolu pravdepodobne katalyzovaný hlavne CYP3A4. Po opakovanom podaní ezomeprazolu v dávke 40 mg raz denne bola u slabých metabolizérov priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 100 % väčšia ako u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19 (silní metabolizéri). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie boli vyššie asi o 60 %.

Tieto zistenia nemajú žiadny význam pre dávkovanie lieku.

Pohlavie

Po jednorazovej dávke 40 mg ezomeprazolu je priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 30 % vyššia u žien ako u mužov. Po opakovanom podávaní jedenkrát denne sa rozdiely medzi pohlaviami neukázali. Tieto zistenia nemajú žiadny význam pre dávkovanie ezomeprazolu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene môže byť narušený metabolizmus ezomeprazolu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je rýchlosť metabolizmu znížená, čo vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií ezomeprazolu. Preto sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nemajú prekračovať maximálne dávky 20 mg.

Ezomeprazol, ani jeho hlavné metabolity, nevykazujú pri podávaní jednej dávky denne žiadnu tendenciu ku kumulácii v organizme.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne štúdie. Keďže obličky sú zodpovedné za vylučovanie metabolitov ezomeprazolu, nie však za vylučovanie materskej látky, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú zmeny metabolizmu ezomeprazolu.

Starší pacienti

U starších osôb (vo veku 71–80 rokov) sa metabolizmus ezomeprazolu významne nemení.

Pediatrická populácia

Dospievajúci od 12 do 18 rokov

Po opakovanom podávaní ezomeprazolu v dávkach 20 mg a 40 mg boli celková expozícia (AUC) a čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie lieku v plazme (tmax) u 12–18 ročných pacientov podobné ako u dospelých, a to u oboch dávok ezomeprazolu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických skúšaniach, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

Štúdie karcinogenity na potkanoch s racemickou zmesou preukázali hyperpláziu žalúdočných ECL buniek a karcinoidy. Tieto účinky na žalúdok potkanov sú dôsledkom trvalej a výraznej hypergastrinémie vyvolanej zníženou tvorbou žalúdočnej kyseliny a pozorujú sa po dlhodobom podávaní inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny potkanom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro kapsúl (pelety):

sacharóza

kukuričný škrob

povidón K30

laurylsíran sodný

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3000

makrogol 6000 mastenec

ťažký zásaditý uhličitan horečnatý

kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1:1), 30% disperzia polysorbát 80

Telo kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistrové balenie/HDPE obal

2 roky

HDPE obal po prvom otvorení

Liek spotrebujte do 6 mesiacov. Uchovávajte obal dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistrové balenie zložené z OPA/Alu/PE+DES filmu/Alu + PE fólie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Blistrové balenie zložené z OPA/Alu/PVC/Alu fólie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

HDPE obal

Uchovávajte obal dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.

Pre podmienky uchovávania po prvom otvorení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Alu/PE + DES film/Alu + PE fólia): 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 100 tvrdých gastrorezistentných kapsúl v škatuľke.

Blistrové balenie (OPA/Alu/PVC/Alu fólia): 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98

a 100 tvrdých gastrorezistentných kapsúl v škatuľke.

HDPE obal s PP uzáverom s vysušovadlom: 98 tvrdých gastrorezistentných kapsúl a kapsula s vysušovadlom v škatuľke. Kapsula s vysušovadlom nie je určená na konzumáciu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

• 1. Otvorte kapsulu a pelety vyprázdnite do vhodnej striekačky a naplňte striekačku približne 25 ml vody a približne 5 ml vzduchu.

U niektorých sond je potrebné pelety dispergovať v 50 ml vody, aby nedošlo k upchatiu hadičiek.

• 2. Pretrepte ihneď striekačkou, aby sa pelety rovnomerne rozdispergovali v celom objeme.

• 3. Striekačku držte hrotom nahor a skontrolujte, či hrot nie je upchatý.

• 4. Pripevnite striekačku k sonde pri zachovaní vyššie opísanej polohy.

• 5. Pretrepte striekačkou a obráťte ju do polohy hrotom smerujúcim nadol. Ihneď injikujte

5–10 ml do sondy. Otočte striekačku po vstrieknutí a pretrepte ňou (striekačka sa má držať hrotom nahor, aby sa predišlo jeho upchatiu).

• 6. Otočte striekačku hrotom nadol a okamžite injikujte ďalších 5–10 ml do sondy. Tento postup opakujte, kým sa striekačka nevyprázdni.

• 7. Ak je potrebné vypláchnuť sediment, ktorý zostal v striekačke, naplňte striekačku

• 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte postup opísaný v bode 5. U niektorých sond je treba použiť 50 ml vody.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Emanera 20 mg: 09/0108/10-S

Emanera 40 mg: 09/0109/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. februára 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: