Enstilar 50 mikrogramov/g + 0,5 mg/g - súhrnné informácie

Enstilar 50 mikrogramov/g + 0,5 mg/g dermálna pena

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden gram dermálnej peny obsahuje 50 mikrogramov kalcipotriolu (vo forme monohydrátu) a 0,5 mg betametazónu (vo forme dipropionátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

50 mikrogramov butylhydroxytoluénu (E321) v 1 g dermálnej peny.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dermálna pena.

Po nastriekaní sa tvorí biela až sivobiela pena.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lokálna liečba ložiskovej psoriázy (psoriasis vulgaris) u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Enstilar pena sa aplikuje na postihnutú oblasť raz denne. Odporúčaná dĺžka liečby je 4 týždne.

Denná maximálna dávka lieku Enstilar nemá presiahnuť 15 g, t. j. jedna 60 g nádoba má vydržať najmenej 4 dni. 15 g zodpovedá množstvu podanému z nádoby, keď je poháňacie zariadenie úplne stlačené približne počas jednej minúty. Podaním trvajúcim dve sekundy sa uvoľní približne 0,5 g. Ako pomôcka slúži to, že 0,5 g peny má pokrývať oblasť kože zodpovedajúcej zhruba ploche povrchu ruky dospelého.

Ak sa spolu s liekom Enstilar používajú iné lokálne lieky obsahujúce kalcipotriol, celková dávka všetkých liekov obsahujúcich kalcipotriol nemá presiahnuť 15 g na deň.

Celková liečená plocha povrchu tela nemá prekročiť 30 %.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť a účinnosť lieku Enstilar pena u pacientov so závažnou nedostatočnosťou obličiek alebo závažnými ochoreniami pečene neboli hodnotené.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Enstilar pena u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na dermálne použitie.

Pred použitím sa má nádoba pretrepať po dobu niekoľkých sekúnd. Nádoba s liekom Enstilar sa má pri aplikácii striekaním držať najmenej 3 cm od kože. Penu možno nastriekať držaním nádoby v akejkoľvek polohe, okrem horizontálnej.

Enstilar sa má nastriekať priamo na každú postihnutú oblasť kože a jemne votrieť. Po použití lieku Enstilar je potrebné si umyť ruky (pokiaľ sa Enstilar nepoužíva na liečbu rúk), aby sa predišlo náhodnému rozšíreniu na iné časti tela. Je potrebné sa vyhnúť nanášaniu pod okluzívne obväzy, nakoľko to zvyšuje systémovú absorpciu kortikosteroidov. Ihneď po použití lieku Enstilar sa neodporúča sprchovať alebo kúpať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Enstilar je kontraindikovaný v prípade erytrodermickej a pustulóznej psoriázy.

Kvôli obsahu kalcipotriolu je Enstilar kontraindikovaný u pacientov so známymi poruchami metabolizmu vápnika (pozri časť 4.4).

Kvôli obsahu kortikosteroidu je Enstilar kontraindikovaný v nasledovných prípadoch, ak sa objavia v liečenej oblasti: vírusové lézie kože (napr. herpes alebo ovčie kiahne), mykotické alebo bakteriálne infekcie kože, parazitické infekcie, kožné prejavy súvisiace s tuberkulózou, periorálna dermatitída, atrofická koža, atrofické strie, krehkosť ciev kože, ichtyóza, akné vulgaris, akné rosacea, ružienka, vredy a rany (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinky na endokrinný systém:

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú v súvislosti s liečbou systémovými kortikosteroidmi, ako je adrenokortikálna supresia alebo zhoršená glykemická kontrola diabetes mellitus, sa z dôvodu systémovej absorpcie môžu objaviť aj počas lokálnej liečby kortikosteroidmi.

Je potrebné sa vyhnúť nanášaniu pod okluzívne obväzy, pretože to zvyšuje systémovú absorpciu kortikosteroidov. Je potrebné vyhnúť sa nanášaniu na veľké plochy postihnutej kože alebo na sliznice, alebo do záhybov kože, pretože to zvyšuje systémovú absorpciu kortikosteroidov (pozri časť 4.8).

Účinky na metabolizmus vápnika:

Kvôli obsahu kalcipotriolu v lieku Enstilar sa môže vyskytnúť hyperkalciémia. Sérová hladina vápnika sa po prerušení liečby upraví na normálnu hodnotu. Ak sa neprekročí maximálna denná dávka lieku Enstilar (15 g), riziko vzniku hyperkalciémie je minimálne (pozri časť 4.2).

Lokálne nežiaduce reakcie:

Enstilar obsahuje silný steroid III. skupiny a preto je potrebné sa vyhnúť súbežnej liečbe toho istého miesta inými steroidmi.

Koža tváre a pohlavných orgánov je na kortikosteroidy veľmi citlivá. Liek sa v týchto miestach nemá používať.

Pacient musí byť poučený o správnom používaní lieku, aby sa predišlo naneseniu a náhodnému prenosu na tvár, do úst a očí. Po každom použití je potrebné si umyť ruky, aby sa zabránilo náhodnému prenosu na tieto miesta.

Súbežné infekcie kože:

Ak sa lézie sekundárne infikujú, majú sa liečiť antimikrobiálnou liečbou. Ak sa však infekcia zhorší, liečba kortikosteroidmi sa má ukončiť (pozri časť 4.3).

Ukončenie liečby:

Pri liečbe psoriázy lokálnymi kortikosteroidmi existuje po ukončení liečby riziko vzniku „rebound“ účinkov. Lekársky dohľad má preto pokračovať aj v období po liečbe.

Dlhodobé používanie:

Pri dlhodobom používaní kortikosteroidov sa môže zvýšiť riziko vzniku lokálnych a systémových nežiaducich reakcií. V prípade výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s dlhodobým používaním kortikosteroidov je potrebné liečbu prerušiť (pozri časť 4.8).

Nehodnotené používanie:

S používaním lieku Enstilar v prípade psoriasis guttata nie sú žiadne skúsenosti.

Vystavenie sa UV žiareniu:

Počas liečby liekom Enstilar sa odporúča, aby lekár pacientovi poradil, aby obmedzil alebo sa vyhol nadmernému vystavovaniu sa prírodnému alebo umelému slnečnému svetlu. Lokálny kalcipotriol sa má spolu s UV žiarením používať len v prípade, ak lekár a pacient usúdia, že potenciálne prínosy prevažujú potenciálne riziká (pozri časť 5.3).

Nežiaduce reakcie pomocných látok:

Enstilar obsahuje butylhydroxytoluén (E321) ako pomocnú látku, ktorá môže spôsobiť lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom Enstilar.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Enstilar u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách, ktorým bol kalcipotriol podávaný perorálne, sa nedokázali teratogénne účinky, hoci reprodukčná toxicita bola preukázaná (pozri časť 5.3). V štúdiách na zvieratách s glukokortikoidmi sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3), ale vo viacerých epidemiologických štúdiách (menej ako 300 pôrodom ukončených gravidít) sa neodhalili žiadne vrodené anomálie u detí, ktoré sa narodili ženám liečeným kortikosteroidmi počas gravidity. Možné riziko pre ľudí nie je jasné. Počas gravidity sa má preto Enstilar používať len v prípade, ak možný prínos preukáže svoju opodstatnenosť oproti možnému riziku.

Dojčenie

Betametazón prechádza do materského mlieka, ale riziko nežiaducej reakcie na dojča sa pri terapeutických dávkach zdá byť nepravdepodobné. Neexistujú žiadne údaje o vylučovaní kalcipotriolu do materského mlieka. Pri predpisovaní lieku Enstilar žene počas dojčenia sa má postupovať s opatrnosťou. Pacientka má byť poučená, aby počas dojčenia nepoužívala Enstilar v oblasti pŕs.

Fertilita

V štúdiách na potkanoch s perorálnymi dávkami kalcipotriolu alebo betametazóndi­propionátu sa neukázalo žiadne zníženie samčej ani samičej fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Enstilar nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Odhad frekvencie nežiaducich reakcií je založený na súhrnnej analýze údajov z klinických štúdií.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby sú reakcie v mieste podania.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a jednotlivé nežiaduce reakcie sú uvedené počínajúc najčastejšie hlásenými. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

*Pozorovala sa mierna hyperkalciémia.

**Pri liekoch obsahujúcich kombináciu kalcipotriolu a betametazónu sa zaznamenala prechodná zmena farby bielych alebo sivých vlasov v mieste aplikácie na koži na temene hlavy na farbu žltkastú.

Nasledovné nežiaduce reakcie sa považujú za typické pre farmakologické skupiny, do ktorých patrí kalcipotriol, resp. betametazón.

Kalcipotriol:

Nežiaduce reakcie zahŕňajú reakcie v mieste podania, svrbenie, podráždenie kože, pocit pálenia a pichania, suchú kožu, sčervenenie, vyrážku, dermatitídu, zhoršenie psoriázy, citlivosť na svetlo a reakcie z precitlivenosti vrátane veľmi zriedkavých prípadov angioedému a edému tváre.

Po lokálnom použití sa veľmi zriedkavo môžu objaviť systémové účinky a môžu spôsobiť hyperkalciémiu alebo hyperkalciúriu (pozri časť 4.4).

Betametazón (vo forme dipropionátu):

Po lokálnom použití sa môžu objaviť lokálne reakcie, najmä pri dlhodobom používaní, zahŕňajúce atrofiu kože, teleangiektáziu, strie, folikulitídu, hypertrichózu, periorálnu dermatitídu, alergickú kontaktnú dermatitídu, depigmentáciu a koloidné mílie.

Pri liečbe psoriázy lokálnymi kortikosteroidmi je možné riziko generalizovanej pustulóznej psoriázy.

Systémové reakcie spôsobené lokálnym používaním kortikosteroidov sú u dospelých zriedkavé, ale môžu byť závažné. Najmä pri dlhodobom používaní sa môže objaviť adrenokortikálna supresia, šedý zákal, infekcie, zhoršenie glykemickej kontroly diabetes mellitus a zvýšenie vnútroočného tlaku.

Systémové reakcie sa objavujú častejšie, ak sa používa pod oklúziou (plastická hmota, do záhybov kože), pri používaní na rozsiahle plochy a počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Použitie vyššej dávky ako je odporúčaná môže spôsobiť zvýšenú sérovú hladinu vápnika, ktorá po ukončení liečby ustúpi. Príznaky hyperkalciémie zahŕňajú polyúriu, zápchu, svalovú slabosť, zmätenosť a kómu.

Nadmerné dlhodobé používanie lokálnych kortikosteroidov môže viesť k adrenokortikálnej supresii, ktorá je zvyčajne reverzibilná. V takýchto prípadoch môže byť indikovaná symptomatická liečba.

V prípade chronickej toxicity sa liečba kortikosteroidmi musí postupne ukončiť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Antipsoriatiká. Iné antipsoriatiká na lokálne použitie; Kalcipotriol, kombinácie, ATC kód: D05AX52.

Mechanizmus účinku:

Enstilar pena v sebe zlučuje farmakologické účinky kalcipotriol hydrátu ako syntetického analógu vitamínu D3 a betametazóndi­propionátu ako syntetického kortikosteroidu.

Vitamín D a jeho analógy účinkujú pri psoriáze predovšetkým tak, že inhibujú proliferáciu keratinocytov a indukujú diferenciáciu keratinocytov. Základný antiproliferatívny mechanizmus vitamínu D v keratinocytoch zahŕňa indukciu rastového inhibičného faktora transformujúceho rastového faktora-P a inhibítorov cyklín-dependentných kináz, s následným zastavením rastu v G1 fáze bunkového cyklu plus pokles počtu dvoch proliferatívnych faktorov „early growth response-1“ a „polo-like kináza-2“.

Vitamín D má navyše imunomodulačný účinok, potláča aktiváciu a diferenciáciu Th17/Th1 buniek, zatiaľ čo Th2/Treg odpoveď je indukovaná.

Kortikosteroidy pri psoriáze potláčajú imunitný systém, najmä prozápalové cytokíny a chemokíny, a tým inhibujú aktiváciu T buniek. Na molekulárnej úrovni kortikosteroidy účinkujú prostredníctvom intracelulárneho glukokortikoidného receptora a protizápalová funkcia je zapríčinená transrepresiou prozápalových transkripčných faktorov, ako je nukleárny faktor kB, aktivátorový proteín-1 a interferón regulačný faktor-3.

Kombinácia kalcipotriol monohydrátu s betametazón­dipropionátom má väčší protizápalový a antiproliferatívny účinok ako jednotlivé zložky samostatne.

Farmakodynamické účinky:

Pri maximálnych podmienkach použitia u jedincov s rozsiahlou psoriázou na tele a koži na temene hlavy liečených po dobu 4 týždňov bola odpoveď nadobličiek na ACTH stanovená meraním hladín kortizolu v sére. Žiadny z 35 jedincov nemal potlačené hladiny kortizolu v sére 30 alebo 60 minút po stimulácii ACTH. Preto sa v prípade lieku Enstilar zdá, že riziko adrenálnej supresie je nízke, ak sa používa na rozsiahlu psoriasis vulgaris počas obdobia 4 týždňov. Podobne sa neobjavili žiadne známky abnormálneho metabolizmu vápnika po použití lieku Enstilar na rozsiahlu psoriasis vulgaris počas 4 týždňov.

Klinická účinnosť:

Účinnosť lieku Enstilar používaného raz denne sa skúmala v troch randomizovaných, dvojito zaslepených alebo zaslepených pre skúšajúceho lekára, 4-týždňových klinických štúdiách, ktoré zahŕňali viac ako 1 100 jedincov so psoriázou na tele (tiež na koži na temene hlavy v Štúdii Dva) minimálne miernej závažnosti podľa celkového hodnotenia závažnosti choroby lekármi (Physician’s Global Assessment of disease severity, PGA) postihujúcej najmenej 2 % plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a s modifikovaným indexom závažnosti oblasti psoriázy (modified Psoriasis Area Severity Index, m-PASI) najmenej 2. Celkové lekárske hodnotenie sa vykonáva použitím 5-bodovej škály (čistá, takmer čistá, mierna, stredne závažná a závažná) založenej na priemernej psoriatickej lézii. m-PASI je kombinované skóre hodnotiace závažnosť (erytém, šupinatosť a stvrdnutie) a postihnutú oblasť (vrátane tváre a kožných záhybov).

Počet jedincov v každej z troch klinických štúdií a počet jedincov randomizovaných do každej liečebnej skupiny je zahrnutý v nižšie uvedených tabuľkách.

Primárnym koncovým ukazovateľom boli jedinci s „úspechom liečby“ („čistá“ alebo „takmer čistá“ u jedincov s minimálne stredne závažným ochorením na začiatku, „čistá“ u jedincov s miernym ochorením na začiatku) podľa PGA v 4.týždni.

Východiskové charakteristiky súvisiace s ochorením

Percento jedincov s „úspechom liečby“ podľa PGA tela v 4. týždni

Výsledky primárneho koncového ukazovateľa „úspech liečby“ (PGA) tela v 4. týždni ukázali, že Enstilar bol štatisticky signifikantne účinnejší ako všetky zahrnuté komparátory a odpovede sa pozorovali vo všetkých kategóriách závažnosti ochorenia na začiatku.

V Skúške Dva bol účinok lieku Enstilar na psoriázu kože na temene hlavy skúmaný ako percento jedincov s „úspechom liečby“ podľa PGA kože na temene hlavy v 4.týždni.

Percento jedincov s „úspechom liečby“ podľa PGA kože na temene hlavy v 4.týždni.

Enstilar bol štatisticky signifikantne účinnejší v porovnaní s kalcipotriolom a tiež súvisel s vyššou mierou úspechu liečby než betametazóndi­propionát, avšak toto porovnanie nedosiahlo štatistickú významnosť.

Účinok lieku Enstilar na svrbenie a úbytok spánku spojený so svrbením bol skúmaný v Skúške Jedna s použitím vizuálnej analógovej škály (VAS) pohybujúcej sa od 0 mm (žiadne svrbenie/vôbec žiadny úbytok spánku) do 100 mm (najhoršie svrbenie, aké si viete predstaviť/najhorší možný úbytok spánku). Štatisticky signifikantne vyšší počet jedincov v skupine s liekom Enstilar v porovnaní s vehikulom dosiahlo 70 % zníženie týkajúce sa svrbenia a úbytku spánku spojeného so svrbením od 3.dňa a po celý čas liečby.

Účinok lieku Enstilar na kvalitu života bol skúmaný v Skúške Jedna s použitím generického dotazníka EQ-5D-5L a dermatologicky špecifického DLQI dotazníka. Štatisticky signifikantne väčšie zlepšenie kvality života v prospech lieku Enstilar sa preukázalo pri DLQI od 1. týždňa a po celý čas liečby a pri EQ-5D-5L v 4. týždni.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po systémovej expozícii sa obe liečivá, kalcipotriol a betametazóndi­propionát, rýchlo a vo veľkej miere metabolizujú.

Hlavná cesta vylučovania kacipotriolu je prostredníctvom stolice (potkany a miniprasiatka) a betametazóndi­propionátu prostredníctvom moču (potkany a myši). Štúdie distribúcie rádioaktívne označeného kalcipotriolu a betametazóndi­propionátu do tkanív potkanov ukázali, že obličky a pečeň vykazovali najvyššiu úroveň rádioaktivity.

Rozsah perkutánnej absorpcie dvoch liečiv po lokálnom podaní lieku Enstilar sa určil v skúške HPA osi u jedincov s rozsiahlou psoriasis vulgaris (pozri časť 5.1). Hladiny kalcipotriolu a betametazóndi­propionátu boli pod spodnou hranicou kvantifikácie vo väčšine vzoriek od 35 pacientov liečených raz denne počas 4 týždňov na rozsiahlu psoriázu zahŕňajúcu telo a kožu na temene hlavy. U jedného pacienta bol kalcipotriol kvantifikovateľný v istom časovom bode, betametazóndi­propionát u 5 jedincov a metabolity kalcipotriolu a betametazóndi­propionátu boli rozpoznateľné u 3 a. 27 jedincoch, v tomto poradí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách kortikosteroidov na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (rázštep podnebia, malformácie kostí). V štúdiách zameraných na reprodukčnú toxicitu perorálnych kortikosteroidov dlhodobo podávaných potkanom sa zistil predĺžený čas gravidity a predĺžený a ťažký pôrod. Navyše sa pozorovalo znížené prežívanie potomkov, úbytok a prírastok telesnej hmotnosti. Zníženie fertility sa nepreukázalo. Relevantnosť výsledkov pre ľudí nie je známa.

Kalcipotriol preukázal maternálnu a fetálnu toxicitu u potkanov a králikov po perorálnom podaní dávok 54 ^ig/kg/deň a 12 ^g/kg/deň, v tomto poradí. Abnormality plodu pozorované pri súbežnej maternálnej toxicite zahŕňali prejavy naznačujúce kostrovú nezrelosť (neúplnú osifikáciu lonových kostí a článkov prstov na predných končatinách a zväčšené fontanely) a zvýšenú incidenciu nadpočetných rebier.

Odhadovaná systémová expozícia po lokálnom podaní lieku Enstilar pacientom so psoriázou je bezvýznamná v porovnaní s koncentráciou kalcipotriolu hodnotenou v štúdiách in vivo po perorálnom podaní a neexistuje žiadne zjavné riziko reprodukcie u ľudí pri expozíciách terapeutickými dávkami lieku Enstilar.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdii kožnej karcinogenity kalcipotriolu na myšiach a perorálnej karcinogenity na potkanoch sa neodhalilo žiadne zvláštne riziko pre ľudí.

Štúdie foto(ko)karci­nogenity u myší naznačujú, že kalcipotriol môže zosilňovať účinok UV žiarenia a indukovať nádory kože.

V štúdii dermálnej karcinogenity na myšiach a v štúdii perorálnej karcinogenity na potkanoch sa neodhalilo žiadne osobitné riziko betametazóndi­propionátu pre ľudí.

V štúdii lokálnej znášanlivosti na miniprasiatkach spôsobil Enstilar mierne až stredne závažné podráždenie kože.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tekutý parafín

Polyoxypropylén­stearyléter

All-rac-a-tokoferol

Biela vazelína

Butylhydroxytoluén (E321)

Bután

Dimetyléter

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po prvom otvorení: 6 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Varovanie:

Mimoriadne horľavý aerosól.

Nádoba pod tlakom: Pri prehriatí môže prasknúť.

Chráňte pred slnečným žiarením.

Nevystavujte teplotám prevyšujúcim 50 °C.

Ani po použití neprepichujte, ani nezapaľujte.

Nestriekajte v blízkosti otvoreného ohňa alebo iného zdroja vznietenia.

Uchovávajte mimo dosahu iskier, otvoreného ohňa alebo iného zdroja vznietenia.

Zákaz fajčenia.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníková nádoba s polyamid-imidovým vnútorným lakom vybavená kontinuálnym ventilom a poháňacím zariadením.

Nádoba obsahuje 60 g peny, nezahŕňa množstvo hnacieho plynu.

Veľkosti balenia: 60 g a 2 × 60 g.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0286/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: