Epirubicin Mylan 2 mg/ ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Epirubicínium­chlorid 2 mg/ml

• 1 ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg epirubicínium­chloridu.

Každá injekčná liekovka s objemom 5 ml roztoku obsahuje 10 mg epirubicínium­chloridu.

Každá injekčná liekovka s objemom 10 ml roztoku obsahuje 20 mg epirubicínium­chloridu.

Každá injekčná liekovka s objemom 25 ml roztoku obsahuje 50 mg epirubicínium­chloridu.

Každá injekčná liekovka s objemom 50 ml roztoku obsahuje 100 mg epirubicínium­chloridu.

Každá injekčná liekovka s objemom 100 ml roztoku obsahuje 200 mg epirubicínium­chloridu.

Epirubicin Mylan 2 mg/ml, injekčný roztok, obsahuje sodík (3,6 mg/ml alebo 0,16 mmol/ml).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry červený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Epirubicín sa používa na liečbu radu nádorových ochorení vrátane:

• Karcinómov prsníka a žalúdka

Ukázalo sa, že epirubicín podaný intravezikálne je prospešný v liečbe:

• Papilárneho karcinómu prechodových buniek močového mechúra
• Karcinómu in-situ
• Profylaxie opakovaného výskytu po transuretrálnej resekcii

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Epirubicín je určený iba na intravenózne alebo intravezikálne použitie.

Bezpečnosť a účinnosť epirubicínu u detí nebola preukázaná.

Intravenózne podanie

Epirubicín sa odporúča podávať hadičkou s voľne stekajúcou intravenóznou infúziou fyziologického roztoku alebo glukózy po kontrole, či je ihla správne umiestnená v žile. Treba dbať na to, aby sa zabránilo extravazácii (pozri časť 4.4). V prípade extravazácie sa má podávanie okamžite ukončiť.

Zvyčajná dávka

Ak sa epirubicín používa ako jediný liek (v monoterapii), odporúčané dávkovanie u dospelých je 60–90 mg/m2 povrchu tela. Epirubicín sa má aplikovať intravenózne po dobu 3–5 minút. Dávka sa má opakovať v 21-dňových intervaloch, v závislosti od hematologického stavu pacienta a funkcie kostnej drene.

Ak sa objavia príznaky toxicity, vrátane závažnej neutropénie/ne­utropenickej horúčky a trombocytopénie (ktoré by mohli pretrvávať na 21.deň), môže byť potrebná úprava dávky alebo oddialenie podania nasledujúcej dávky.

Rakovina prsníka

Pri adjuvantnej liečbe pacientok s včasným karcinómom prsníka s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sa odporúčajú intravenózne dávky epirubicínu v rozsahu od 100 mg/m2 (ako jednorazová dávka na 1.deň) do 120 mg/m2 (v dvoch rozdelených dávkach na 1. a 8.deň) každé 3–4 týždne, v kombinácii s intravenóznym cyklofosfamidom a 5-fluorouracilom a perorálnym tamoxifénom.

Nižšie dávky (60–75 mg/m2 na konvenčnú liečbu a 105–120 mg/m2 na vysokodávkovú liečbu) sa odporúčajú u pacientov, u ktorých bola funkcia kostnej drene poškodená predchádzajúcou chemoterapiou alebo rádioterapiou, vekom alebo neoplastickou infiltráciou kostnej drene.

Celková dávka cyklu sa môže rozdeliť do 2–3 po sebe nasledujúcich dní.

Nasledujúce dávky epirubicínu sa zvyčajne používajú v monoterapii a kombinovanej chemoterapii pri rôznych nádoroch, ako je uvedené:

aDávky sa zvyčajne podávajú na 1.deň alebo na 1., 2. a 3.deň v 21-dňových intervaloch

Celková kumulatívna dávka 900–1 000 mg/m2 sa nemá prekročiť z dôvodu možného rizika kardiotoxicity (pozri časť 4.4).

Kombinovaná liečba

Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, dávka sa má primerane znížiť. Bežne používané dávky sú uvedené v tabuľke vyššie.

Porucha funkcie pečene

Hlavná cesta eliminácie epirubicínu je hepatobiliárny systém. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má dávka znížiť na základe hladín sérového bilirubínu nasledovne:

> 4 krát vyššie ako normálna 75% hranica

* AST – aspartátamino­transferáza

Porucha funkcie obličiek

Nezdá sa, že by stredne závažné poškodenie funkcie obličiek vyžadovalo zníženie dávky vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného touto cestou. Je však potrebné zvážiť nižšie počiatočné dávky u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (sérový kreatinín > 5 mg/dl).

Intravezikálne podanie

Epirubicín sa môže podávať intravezikálne na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra a karcinómu in-situ. Nemá sa podávať intravezikálne na liečbu invazívnych nádorov, ktoré prenikli do steny močového mechúra, systémová liečba alebo chirurgický zákrok sú v týchto situáciách vhodnejšie (pozri časť 4.3). Epirubicín sa úspešne používa intravezikálne aj ako profylaktický liek po transuretrálnej resekcii povrchových nádorov na prevenciu opakovaného výskytu.

Na liečbu povrchového karcinómu močového mechúra sa odporúča nasledujúce dávkovanie, s použitím tabuľky riedenia uvedenej nižšie:

8 instilácií 50 mg/50 ml (riedené fyziologickým roztokom alebo destilovanou sterilnou vodou) v týždenných intervaloch.

Ak sa spozoruje lokálna toxicita: odporúča sa zníženie dávky na 30 mg/50 ml.

Karcinóm in-situ: až do 80 mg/50 ml (v závislosti od individuálnej znášanlivosti pacienta).

Na profylaxiu: 4 aplikácie dávky 50 mg/50 ml v týždenných intervaloch nasledované 11 instiláciami rovnakej dávky v mesačných intervaloch.

TABUĽKA RIEDENIA PRE INSTILAČNÉ ROZTOKY DO MOČOVÉHO MECHÚRA

Roztok sa má podržať v mechúre 1–2 hodiny. Aby sa zabránilo neprimeranému zriedeniu s močom, pacient má byť poučený, aby nepil žiadne tekutiny 12 hodín pred instiláciou. Počas instilácie sa má pacient občas otáčať a má byť poučený, aby sa po ukončení instilačného času vymočil.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na epirubicín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, iné antracyklíny alebo antracéndióny;
• laktácia;

Kontraindikácie intravenózneho podania:

• pacienti s výraznou alebo pretrvávajúcou myelosupresiou vyvolanou predchádzajúcou liečbou buď inými antineoplastickými látkami alebo rádioterapiou;
• ťažká porucha funkcie pečene;
• pacienti už predtým liečení maximálnymi kumulatívnymi dávkami epirubicínu a/alebo iných antracyklínov, ako je doxorubicín alebo daunorubicín a antracéndiónmi (pozri časť 4.4);
• pacienti so súčasnou alebo predchádzajúcou anamnézou poruchy srdcovej činnosti (vrátane srdcového zlyhania triedy IV, akútneho srdcového infarktu a predchádzajúceho srdcového infarktu, ktorý viedol k srdcovému zlyhaniu triedy III a IV, akútnych zápalových srdcových ochorení, arytmie s vážnymi hemodynamickými následkami, myocardiopatia, nedávny infarkt myokardu);
• pacient s akútnymi systémovými infekciami,
• pacienti s nestabilnou angínou pektoris.

Kontraindikácie intravezikálneho podania epirubicínu sú:

• infekcie močového traktu;
• zápal močového mechúra
• hematúria
• invazívne nádory prenikajúce do močového mechúra;
• problémy s katetrizáciou;
• vezikálny zápal;
• veľký objem reziduálneho moču;
• kontrahovaný močový mechúr.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné - epirubicín má byť podávaný len pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s použitím cytotoxickej liečby.

Pred začiatkom liečby epirubicínom sa majú pacienti zotaviť z akútnej toxicity (ako je stomatitída alebo mukozitída, neutropénia, trombocytopénia a celkové infekcie) z predchádzajúcej cytotoxickej liečby.

Aj keď liečba vysokými dávkami epirubicínu (napr. > 90 mg/m2 každé 3 až 4 týždne) vyvoláva nežiaduce príhody, ktoré sú zvyčajne podobné tým, aké sa pozorovali pri štandardných dávkach (< 90 mg/m2 každé 3 až 4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mu­kozitídy sa môže zvýšiť. Liečba vysokými dávkami epirubicínu vyžaduje osobitnú pozornosť kvôli možným klinickým komplikáciám v dôsledku hlbokej myelosupresie.

Diagnostické a liečebné zariadenie má byť ľahko dostupné na zvládnutie liečby a možných komplikácií v dôsledku myelosupresie, obzvlášť po liečbe vyššími dávkami epirubicínu.

Epirubicín môže mať genotoxické účinky. Muži a ženy liečení epirubicínom majú prijať vhodné antikoncepčné opatrenia. Pacientom, ktorí si želajú mať deti po skončení liečby, sa má odporučiť genetické poradenstvo, ak je vhodné a dostupné. Preto sa mužom liečeným epirubicínom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a vyhľadať informácie o možnosti konzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou epirubicínom (pozri časť 4.6).

Ženy nemajú otehotnieť počas liečby epirubicínom. Muži a ženy majú používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby a šesť mesiacov po nej (pozri časť 4.6).

Extravazácia - Extravazácia epirubicínu pri intravenóznom podaní môže spôsobiť lokálnu bolesť, závažné poškodenia tkaniva (tvorba pľuzgierov, závažná forma celulitídy) a nekrózu. Ak sa počas intravenózneho podania epirubicínu objavia znaky alebo príznaky extravazácie, infúzia lieku sa má okamžite prerušiť. Nežiaducim účinkom extravazácie antracyklínov sa dá vyhnúť alebo ich znížiť okamžitým použitím špecifickej liečby napr. dexrazoxanom (pozrite príslušné informácie pre použitie).

Bolesť sa u pacienta môže zmierniť ochladením postihnutého miesta a jeho ďalším ochladzovaním, použitím kyseliny hyalurónovej alebo DMSO. Počas nasledujúceho obdobia má byť pacient pozorne sledovaný, pretože po niekoľkých týždňoch od extravazácie môže vzniknúť nekróza. Ak dôjde k extravazácii, prípadná excízia sa má konzultovať s plastickým chirurgom.

Ostatné - Ako pri iných cytotoxických látkach, aj pri používaní epirubicínu bola náhodne hlásená tromboflebitída a tromboembolický fenomén vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch fatálnej).

Imunosupresívne účinky / Zvýšená citlivosť na infekcie - Podávanie živých alebo živých atenuovaných vakcín u pacientov s imunitným systémom oslabeným chemoterapeutickými látkami vrátane epirubicínu, môže viesť k závažným alebo fatálnym infekciám (pozri časť 4.5). Vakcinácia živými vakcínami sa nemá vykonávať u pacientov užívajúcich epirubicín. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť znížená.

Účinky v mieste podania injekcie - injekčné podanie do malej cievy alebo opakované injekčné podania do tej istej cievy môže viesť k fleboskleróze. Dodržiavaním odporúčaných spôsobov podávania sa môže minimalizovať riziko flebitídy/trom­boflebitídy v mieste podania injekcie (pozri časť 4.2).

Hematologická toxicita - Ako pri iných cytotoxických látkach, aj epirubicín môže spôsobovať myelosupresiu. Pred liečebným cyklom a počas každého liečebného cyklu s epirubicínom sa má vyhodnotiť hematologický profil. Pred a počas každého liečebného cyklu sa majú dôkladne sledovať počty červených krviniek, diferenciálny počet leukocytov (WBC) a počty neutrofilov a krvných doštičiek.. Na dávke závislá, reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) je hlavným prejavom hematologickej toxicity zapríčinenej epirubicínom a je najčastejším akútnym toxickým účinkom tohto lieku, ktorý limituje dávku. Leukopénia a neutropénia sú zvyčajne závažnejšie pri režimoch s vysokými dávkami, vo väčšine prípadov dosahujúcimi maximálny pokles medzi 10. a 14. Dňom po podaní; zvyčajne ide o prechodný stav s návratom počtu WBC/neutrofilov na normálne hodnoty vo väčšine prípadov do 21. dňa. Trombocytopénia (< 100 000 kvných doštičiek/mm3 sa môže vyskytnúť u veľmi malého počtu pacientov po vysokých dávkach epirubicínu. Môže sa tiež vyskytnúť anémia. Klinické následky závažnej formy myelosupresie zahŕňajú horúčku, infekciu, sepsu/septikémiu, septický šok, hemorágiu, hypoxiu tkaniva alebo smrť.

Gastrointestinálny trakt - Epirubicín je emetogénny. Mukozitída/sto­matitída sa zvyčajne objavujú krátko po podaní lieku a v prípade závažnej formy môžu počas niekoľkých dní vyústiť do vredov sliznice. U väčšiny pacientov sa tento stav vráti do pôvodného po treťom týždni liečby.

Činnosť srdca – Rizikom liečby antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť včasnými (t.j. akútnymi) alebo neskorými (t.j. oneskorenými) príhodami.

Včasné (t.j. akútne) príhody. Včasná kardiotoxicita epirubicínu pozostáva hlavne zo sínusovej tachykardie a/alebo abnormalít elektrokardiogramu (EKG) ako napr. nešpecifické zmeny ST-T vlny. Boli tiež hlásené tachyarytmie vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií, ventrikulárna tachykardia a bradykardia ako aj atrioventrikulárna a ramienková blokáda. Tieto účinky zvyčajne nie sú predzvesťou následného výskytu oneskorenej kardiotoxicity, zriedkavo sú klinicky významné a zvyčajne sa neberú do úvahy pri prerušení liečby epirubicínom.

Neskoré (t.j. oneskorené) príhody. Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne objavuje neskôr v priebehu liečby epirubicínom alebo 2 až 3 mesiace po ukončení liečby, avšak boli tiež hlásené neskoršie príhody (niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje znížením ľavej ventrikulárnej ejekčnej frakcie (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhávania srdca (CHF) ako je dyspnoe, edém pľúc, hypostatický edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálna efúzia a nepravidelný rytmus. Život ohrozujúce CHF je najzávažnejšou formou kardiomyopatie indukovanej antracyklínom a predstavuje toxicitu, ktorá je limitovaná kumulatívnou dávkou lieku.

Riziko vzniku chronického zlyhania srdca (CHF) sa u pacientov rapídne zvyšuje so zvyšujúcimi sa celkovými kumulatívnymi dávkami epirubicínu presahujúcimi 900 mg/m2 (pozri časť 5.1). Nad touto hladinou sa riziko ireverzibilného kongestívneho zlyhania srdca značne zvyšuje.

Zlyhanie srdca sa môže objaviť niekoľko týždňov po ukončení liečby epirubicínom a nemusí odpovedať na špecifickú liečbu.

Pri určení maximálnej kumulatívnej dávky epirubicínu sa má zvážiť každá súbežná liečba potenciálne kardiotoxickými liekmi.

Predtým ako pacienti podstúpia liečbu epirubicínom, musí sa u nich vyhodnotiť a počas terapie monitorovať činnosť srdca, aby sa minimalizovalo riziko vzniku závažného poškodenia srdca. Riziko sa môže znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas liečby s promptným vysadením epirubicínu pri prvom príznaku poškodenej funkcie. Vhodná kvantitatívna metóda pre opakované hodnotenie činnosti srdca (hodnotenie LVEF) zahŕňa viacúrovňovú rádionuklidovú angiografiu (MUGA) alebo echokardiografiu (ECHO). Predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi zvýšenej kardiotoxicity sa odporúča základné vyšetrenie srdca pomocou EKG a prípadne MUGA snímanie alebo ECHO. Najmä pri vyšších, kumulatívnych dávkach antracyklínu je potrebné vykonať opakované vyšetrenia MUGA alebo ECHO stanovenie LVEF. Metódy použité pre stanovenie majú byť po celý čas sledovania rovnaké.

Vzhľadom na riziko vzniku kardiomyopatie sa kumulatívna dávka epirubicínu 900 mg/m2 smie prekročiť len pri extrémnej opatrnosti.

EKG sa odporúča pred a po každom liečebnom cykle. Zmeny na krivke EKG, ako je sploštenie alebo inverzia vlny T, depresia S-T segmentu alebo nástup arytmií, zvyčajne prechodných a reverzibilných, sa nemusia nutne považovať ako indikácie na prerušenie liečby.

Pri kumulatívnych dávkach < 900 mg/m2 existuje dôkaz o zriedkavom výskyte srdcovej toxicity. V prípade srdcovej nedostatočnosti sa má liečba epirubicínom prerušiť.

Kardiomyopatia vyvolaná antracyklínmi je spojená s trvalým znížením QRS napätia, predĺžením systolického intervalu (PEP/LVET) nad bežné limity a znížením ejekčnej frakcie. Sledovanie srdcovej funkcie u pacientov liečených epirubicínom je veľmi dôležité a srdcovú funkciu sa odporúča hodnotiť neinvazívnymi metódami. Zmeny na elektrokardiograme (EKG) môžu naznačovať antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu, lenže EKG nie je citlivou ani špecifickou metódou pre budúcu kardiotoxicitu spojenú s antracyklínmi.

Sledovanie činnosti srdca sa musí striktne vykonávať najmä u pacientov dostávajúcich vysoké kumulatívne dávky a u pacientov, u ktorých sú prítomné rizikové faktory. Kardiotoxicita spôsobená epirubicínom sa však môže vyskytnúť aj pri nižších kumulatívnych dávkach alebo pri neprítomnosti rizikových faktorov pre srdce.

Predpokladá sa, že toxicita epirubicínu a iných antracyklínov alebo antracéndiónov je aditívna.

Rizikové faktory kardiotoxicity zahŕňajú aktívne alebo skryté kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu alebo súbežnú liečbu ožarovaním v oblasti mediastína/pe­rikardia, predchádzajúcu liečbu inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi a súbežné užívanie iných liekov, ktoré majú schopnosť potláčať kontraktilitu srdca alebo kardiotoxické lieky (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5) so zvýšeným rizikom u starších pacientov.

Srdcové zlyhanie (triedy II-IV podľa NYHA (New York Heart association)) bolo pozorované u pacientov liečených trastuzamabom samostatne alebo v kombinácii s antracyklínmi, ako je epirubicín. Môže byť stredne silné až silné a môže súvisieť s úmrtím.

Trastuzamab a antracyklíny ako je epirubicín sa nemajú používať súbežne v kombinácii s výnimkou dobre kontrolovaných klinických štúdií so sledovaním srdca. Pacienti ktorý už niekedy užívali antracyklíny majú tiež riziko kardiotoxicity pri liečbe trastuzamabom, aj keď riziko je nižšie ako pri súbežnej liečbe trastuzamabom a antracyklínmi.

Pretože polčas trastuzamabu je približne 4–5 týždňov, trastuzamab môže zotrvať v cirkulácii až 20–25 týždňov po ukončení liečby. Pacienti, ktorí užívajú antracyklíny, ako je epirubicín po ukončení liečby trastuzamabom, môžu mať zvýšené riziko kardiotoxicity. Akje to možné, lekári sa majú vyhnúť liečbe založenej na antracyklínoch až 25 týždňov od ukončenia liečby trastuzamabom. Ak sa antracyklíny ako je epirubicín používajú, je potrebné pozorne sledovať funkciu srdca.

Ak sa počas liečby trastuzamabom vyvinie symptomatické zlyhanie srdca po liečbe epirubicínom, má sa liečiť štandardnými liekmi určenými na tento účel.

Sekundárna leukémia - U pacientov liečených antracyklínmi vrátane epirubicínu bola hlásená sekundárna leukémia s preleukemickou fázou alebo bez nej. Sekundárna leukémia sa častejšie vyskytuje v prípade, ak sa takéto lieky podávajú v kombinácii s antineoplas­tickými látkami poškodzujúcimi DNA, v kombinácii s liečbou ožarovaním, ak sa pacienti predtým liečili cytotoxickými látkami alebo ak sa zvýšili dávky antracyklínov. Tieto formy leukémie môžu mať 1– až 3-ročné obdobie latencie. (Pozri časť 5.1).

Syndróm rozpadávajúceho sa nádoru - Tak ako iné cytotoxické látky aj epirubicín môže spôsobiť hyperurikémiu v dôsledku rozsiahleho metabolizmu purínu, ktorý sprevádza rýchlu lýzu neoplastických buniek vyvolanú liekom (syndróm rozpadávajúceho sa nádoru). Po úvodnej liečbe sa majú stanoviť hladiny kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu v krvi, aby bolo možné tento úkaz rozpoznať a vhodne liečiť. Prípadné komplikácie syndrómu rozpadávajúceho sa nádoru sa môžu minimalizovať hydratáciou, alkalizáciou moču a profylaxiou hyperurikémie alopurinolom.

Hydratácia, alkalinizácia moču a profylaxia alopurinolom na prevenciu hyperurikémie môže minimalizovať potenciálne komplikácie syndrómu rozpadávajúceho sa nádoru.

Funkcia pečene - Hlavnou cestou eliminácie epirubicínu je hepatobiliárny systém. Pred a počas liečby epirubicínom sa má posúdiť funkcia pečene (AST, ALT, alkalická fosfatáza, bilirubín). U pacientov so zvýšenou hladinou bilirubínu alebo AST sa môže objaviť pomalší klírens lieku so zvýšením celkovej toxicity. U týchto pacientov sa odporúčajú nižšie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacienti so závažným poškodením pečene nesmú dostávať epirubicín (pozri časť 4.3).

Funkcia obličiek - Pred a počas liečby epirubicínom sa má stanoviť hladina sérového kreatinínu. U pacientov s hladinami sérového kreatinínu > 5 mg/dl je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).

Epirubicín môže sfarbovať moč do červena jeden až dva dni po podaní.

Ďalšie upozornenia a opatrenia pri iných spôsoboch podania

Intravezikálne podanie - Podanie epirubicínu môže spôsobovať príznaky chemickej cystitídy (ako napr. dyzúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria, problémy s močovým mechúrom, nekróza steny močového mechúra) a konstrikciu močového mechúra. Osobitná pozornosť sa vyžaduje pri problémoch spojených so zavádzaním katétra (uretrálna obštrukcia v dôsledku masívnych intravezikálnych nádorov).

Intraarteriálne podanie - Intraarteriálne podávanie epirubicínu (transkatetrálna arteriálna embolizácia za účelom lokalizovanej alebo regionálnej liečby primárneho hepatocelulárneho karcinómu alebo metastáz v pečeni) môže spôsobovať (okrem systémovej toxicity kvalitatívne podobnej tej, ktorá sa pozorovala po intravenóznom podaní epirubicínu) lokalizované alebo regionálne príhody, ktoré zahŕňajú gastroduodenálne vredy (pravdepodobne v dôsledku refluxu liekov do artérie žalúdka) a zúženie žlčovodov v dôsledku sklerotizujúcej cholangitídy vyvolanej liekom. Tento spôsob podania môže viesť k rozsiahlej nekróze prekrveného tkaniva.

Epirubicin Mylan obsahuje sodík.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na ml, t.j. v podstate neobsahuje sodík.

4.5 Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa používa hlavne v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi. Aditívna toxicita sa môže prejaviť najmä v súvislosti s kostnou dreňou/hemato­logickým alebo gastrointestinálnym systémom (pozri časť 4.4). U pacientov je potrebné sledovať aditívnu toxicitu, najmä myelotoxicitu a gastrointestinálnu toxicitu.

Liekové interakcie s epirubicínom sa pozorovali u cimetidínu, dexverapamilu, dexrazoxanu, docetaxelu, interferónu a2b, paklitaxelu, trastuzumabu a chinínu.

Cimetidín v dávke 400 mg dvakrát denne podaný pred epirubicínom v dávke 100 mg/m2 každé 3 týždne viedol k 50% zvýšeniu hodnoty AUC epirubicínu a k 41% zvýšeniu AUC epirubicinolu (p < 0,05). Hodnoty AUC 7-deoxydoxorubi­cinolaglykónu a prietok krvi v pečeni sa neznížili, takže výsledky sa nevysvetľujú zníženou aktivitou cytochrómu P-450. Liečba cimetidínom sa má počas liečby epirubicínom prerušiť.

Dexverapamil môže pozmeniť farmakokinetiku epirubicínu a eventuálne zvýšiť jeho potláčajúce účinky na kostnú dreň.

Predchádzajúce podávanie vyšších dávok (900 mg/m2 a 1 200 mg/m2) dexrazoxanu môže zvyšovať systémový klírens epirubicínu a vyvolať pokles AUC.

U pacientov s kombinovanou liečbou antracyklínom a dexrazoxanom sa môže vyskytnúť zvýšená myelosupresia.

Jedna štúdia zistila, že docetaxel môže zvýšiť plazmatické koncentrácie metabolitov epirubicínu, ak sa podáva okamžite po epirubicíne.

Súbežné podávanie interferónu a2b môže spôsobiť zníženie terminálneho polčasu eliminácie ako aj celkového klírensu epirubicínu.

Ak sa paklitaxel podáva pred epirubicínom, môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov vznikajúcich neskôr, ktoré však nie sú toxické ani účinné. Súbežné podanie paklitaxelu alebo docetaxelu neovplyvnilo farmakokinetiku epirubicínu, ak sa epirubicín podal pred taxánom.

Táto kombinácia sa môže použiť, ak sa tieto dve liečivá striedajú. Infúzia epirubicínu a paklitaxelu sa má podať s minimálne 24-hodinovým odstupom medzi 2 liečivami.

Chinín môže urýchliť iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže mať vplyv na rozklad červených krviniek epirubicínom.

Možnosť výraznej poruchy hematopoézy je nutné brať do úvahy pri (predchádzajúcej) liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú kostnú dreň (t.j. cytostatické látky, sulfónamid, chlóramfenikol, difenylhydantoín, derivát amidopyrínu, antiretrovirálne látky).

Potenciálne riziko kardiotoxicity sa môže zvyšovať u pacientov, ktorí súbežne dostávali kardiotoxické látky (napr. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatinu, taxány) alebo súbežnú (alebo predchádzajúcu) rádioterapiu mediastinálnej oblasti.

Ak sa epirubicín používa v kombinácii s inými potenciálne kardiotoxickými liekmi, alebo sa súbežne používajú iné kardiotoxické látky, ktoré môžu spôsobiť zlyhanie srdca, napr. blokátory vápnikových kanálov, potom sa funkcia srdca musí sledovať počas celého priebehu liečby.

Antracyklíny vrátane epirubicínu sa nesmú súbežne podávať v kombinácii s inými kardiotoxickými liečivami, pokiaľ sa činnosť srdca u pacienta pozorne nesleduje. U pacientov dostávajúcich antracyklíny sa po ukončení liečby inými kardiotoxickými liečivami, najmä liečivami s dlhými polčasmi ako napr. trastuzumab, môže vyskytnúť zvýšené riziko vzniku kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28,5 dní a v obehu môže pretrvávať až do 24 týždňov. Preto, ak je to možné, lekár sa má vyhnúť liečbe antracyklínmi počas 24 týždňov po vysadení trastuzumabu. Ak sa antracyklíny používajú skôr, odporúča sa pozorné sledovanie činnosti srdca.

Epirubicín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Zmeny v činnosti pečene vyvolané súbežnými liečbami môžu ovplyvniť metabolizmus alebo farmakokinetiku epirubicínu a následne jeho účinok a/alebo toxicitu (pozri časť 4.4.).

U pacientov dostávajúcich epirubicín sa má predísť očkovaniu živými vakcínami. Môžu sa podať usmrtené alebo inaktivované vakcíny; avšak odpoveď na tieto vakcíny môže byť nižšia.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby sa počas liečby vyhli otehotneniu a majú používať účinnú antikoncepciu.

Neexistujú žiadne presvedčivé informácie, či epirubicín môže negatívne ovplyvňovať fertilitu u ľudí alebo spôsobovať teratogenézu. Experimentálne údaje však naznačujú, že epirubicín môže poškodiť plod pri podávaní tehotným ženám. Ako väčšina iných protinádorových látok, epirubicín preukázal mutagénne a karcinogénne vlastnosti u zvierat. Muži aj ženy užívajúce epirubicín majú byť informovaní o možnom riziku nežiaducich účinkov na reprodukciu. Ženy v reprodukčnom veku majú byť plne informované o možnom nebezpečenstve pre plod. Ak sa epirubicín užíva počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, má byť oboznámená s možným rizikom pre plod. V prípade, ak pacientky otehotnejú počas liečby epirubicínom, je potrebné zvážiť možnosť genetického poradenstva. Neuskutočnili sa žiadne štúdie u tehotných žien. Pri chemoterapii rakoviny sa epirubicín nemá používať u gravidných žien alebo žien v reprodukčnom veku, ktoré by mohli otehotnieť, pokiaľ možné prínosy liečby pre matku neprevyšujú možné riziká pre plod (pozri časť 4.4).

Laktácia

Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do materského mlieka u ľudí. Pretože mnoho liekov, vrátane iných antracyklínov sa vylučuje do materského mlieka a kvôli možným závažným nežiaducim reakciám dojčených detí na epirubicín, musia matky skôr, ako začnú užívať tento liek, dojčenie ukončiť.

Fertilita

Epirubicín môže spôsobiť poškodenie chromozómov v ľudských spermiách. Muži, ktorí podstupujú liečbu epirubicínom, majú používať účinné metódy antikoncepcie a ak je to vhodné a možné, poradiť sa o konzervácii spermií kvôli prípadnej ireverzibilnej sterilite spôsobenej liečbou. Epirubicín môže spôsobiť amenoreu alebo predčasnú menopauzu u žien vo veku pred menopauzou.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok epirubicínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje nebol systematicky hodnotený.

Nezaznamenali sa žiadne mimoriadne nežiaduce účinky súvisiace s vplyvom na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Epirubicín môže spôsobiť epizódy nauzey a vracania, ktoré môžu prechodne viesť k poruche schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby epirubicínom boli pozorované a hlásené nasledujúce nežiaduce účinky

s nasledujúcimi frekvenciami výskytu: Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

U viac ako 10 % liečených pacientov sa môže očakávať objavenie sa nežiaducich účinkov. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú myelosupresia, nežiaduce účinky na gastrointestinálny trakt, anorexia, alopécia, infekcia.

• 1 Vysoké dávky epirubicínu boli bezpečne podávané veľkému počtu neliečených pacientov s rozličnými pevnými nádormi a spôsobili nežiaduce účinky, ktoré neboli odlišné od tých, ktoré boli pozorované pri bežných dávkach s výnimkou reverzibilnej ťažkej neutropénie (< 500 neutrofilov/mm3 < 7 dní), ktorá sa vyskytla u väčšiny pacientov. Iba málo pacientov vyžadovalo hospitalizáciu a podpornú liečbu z dôvodu ťažkých infekčných komplikácií pri vysokých dávkach.

• 2 Môže sa objaviť 5–10 dní po začiatku liečby a zvyčajne zahŕňa stomatitídu s oblasťami bolestivých erózií, vredmi a krvácaním, najmä po stranách jazyka a sliznice pod jazykom.

• 3 Nauzea, vracanie, hnačka, ktoré môžu mať za následok dehydratáciu, stratu chuti do jedla a bolesť brucha.

Horúčka, infekcie, pneumónia, sepsa a septický šok sa môžu vyskytnúť ako dôsledok myelosupresie.

Intravezikálne podanie:

Keďže sa po intravezikálnom podaní reabsorbuje len malé množstvo liečiva, závažné systémové nežiaduce liekové reakcie ako aj alergické reakcie sú zriedkavé. Často hlásené sú lokálne reakcie ako pocit pálenia a časté močenie (polakyzúria). Zriedkavo boli hlásené bakteriálne a chemické cystitídy (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce reakcie sú vo väčšine prípadov reverzibilné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Dá sa predpokladať, že veľmi vysoké jednorazové dávky epirubicínu vyvolajú akútnu myokardiálnu degeneráciu do 24 hodín a závažnú myelosupresiu (hlavne leukopéniu a trombocytopéniu) do 10–14 dní, gastrointestinálne toxické účinky (hlavne mukozitídu) a akútne srdcové komplikácie.

Pri antracyklínoch sa po niekoľkých mesiacoch až rokov po ukončení liečby pozorovalo latentné srdcové zlyhávanie (pozri časť 4.4).

Liečba: symptomatická

Liečba má byť zameraná na podporu pacienta v tomto období a má využiť také opatrenia, ako sú antibiotiká, transfúzia krvi a reverzný bariérový spôsob ošetrovania.

Pacient má byť starostlivo sledovaný. Ak sa vyskytnú znaky srdcového zlyhania, pacient má byť liečený v súlade s konvenčnými pravidlami. Epirubicín nie je možné odstrániť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antineoplastická látka ATC kód: L01DB03

Epirubicín je cytotoxicky aktívne antibiotikum z antracyklínovej skupiny.

Mechanizmus účinku epirubicínu súvisí s jeho schopnosťou viazať sa na DNA. Štúdie na bunkových kultúrach ukázali rýchly prienik do buniek, lokalizáciu v jadre a inhibíciu syntézy a mitózy nukleovej kyseliny. Epirubicín preukázal svoj účinok voči širokému spektru experimentálnych tumorov vrátane leukémií L1210 a P388, sarkómov SA180 (solídne a ascitické formy), melanómu B16, karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva 38. Rovnako preukázal svoju účinnosť voči ľudským tumorom transplantovaným do myší zbavených týmusu (melanóm, karcinómy prsníka, pľúc, prostaty a ovárií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek, plazmatické hladiny po intravenóznom injekčnom podaní 60–150 mg/m2 lieku opisuje trojexponenciálnu klesajúcu schému s veľmi rýchlou prvou fázou a pomalou terminálnou fázou s priemerným polčasom približne 40 hodín. Tieto dávky sa pohybujú v rámci limitov farmakokinetickej linearity z hľadiska hodnôt plazmatického klírensu aj metabolickej cesty. Rozsiahla lineárna farmakokinetika je medzi 60 a 120 mg/m2, 150 mg/m2 je na hranici dávkovej linearity. Hlavné metabolity, ktoré boli identifikované, sú epirubicinol (13-OH-epirubicín) a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu.

Vo farmakokinetických štúdiách u pacientov s karcinómom močového mechúra in situ sú plazmatické hladiny epirubicínu po intravezikálnej instilácii typicky nízke (< 10 ng/ml). Výrazná systémová resorpcia sa preto nepredpokladá. U pacientov s léziami sliznice močového mechúra (napr. tumor, cystitída, chirurgické zákroky) sa môže očakávať zvýšená miera resorpcie.

4’-O-glukuronidácia odlišuje epirubicín od doxorubicínu a môže prispievať k rýchlejšej eliminácii epirubicínu a k jeho zníženej toxicite. Plazmatické hladiny hlavného metabolitu 13-OH-derivátu (epirubicinolu) sú trvalo nízke a prakticky podobné s hladinami nezmeneného lieku. Epirubicín sa vylučuje predovšetkým pečeňou; vysoké hladiny plazmatického klírensu (0,9 l/min) naznačujú, že toto pomalé vylučovanie je spôsobené značnou tkanivovou distribúciou. Močom sa vylúči približne 9–10% podanej dávky v priebehu 48 hodín.

Vylučovanie žlčou predstavuje hlavnú cestu vylučovania, približne 40% podanej dávky sa objaví v žlči v priebehu 72 hodín. Liek neprechádza hematoencefalickou bariérou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cieľovými orgánmi u potkanov, králikov a psov po opakovanom dávkovaní epirubicínu boli hematolymfopoetický systém, gastrointestinálny trakt, obličky, pečeň a reprodukčné orgány. Epirubicín bol tiež kardiotoxický u potkanov, králikov a psov.

Epirubicín, rovnako ako iné antracyklíny, bol mutagénny, genotoxický, embryotoxický a karcinogénny u potkanov. U potkanov ani u králikov sa nepozorovali žiadne malformácie, ale tak ako iné antracyklíny a cytotoxické lieky, epirubicín sa musí považovať za potenciálne teratogénny.

Štúdia lokálnej znášanlivosti u potkanov a myší ukázala, že extravazácia epirubicínu spôsobuje tkanivovú nekrózu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Voda na injekciu

Kyselina chlorovodíková na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Je potrebné vyhnúť sa dlhotrvajúcemu kontaktu s akýmkoľvek roztokom so zásaditým pH, ktoré zahŕňa roztoky s obsahom hydrogénuhličitanu sodného, pretože to spôsobí hydrolýzu liečiva. Používať sa majú iba riedidlá uvedené v časti 6.3.

Injekcia ani akýkoľvek zriedený roztok sa nemá miešať s inými liekmi (zaznamenala sa fyzikálna inkompatibilita s heparínom).

Epirubicín sa nemá miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred prvým otvorením: 3 roky

Po zriedení: po zriedení s 5% roztokom glukózy alebo 0,9% roztokom chloridu sodného sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 60 minút pri teplote +25°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovednosťou používateľa a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C-8°C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné injekčné liekovky zo skla typu I, s brómbutylovou gumovou zátkou a uzáverom typu „flip off” s obsahom 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml injekčného roztoku.

Veľkosť balenia: 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky balenia lieku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Spôsob podávania, pozri časť 4.2.

Rovnako ako pri iných potenciálne toxických látkach, opatrnosť je potrebná pri zaobchádzaní s injekčným roztokom Epirubicinu Mylan 2 mg/ml.

Zaobchádzanie s touto cytotoxickou látkou ošetrujúcim alebo zdravotníckym personálom si vyžaduje všetky bezpečnostné opatrenia na zabezpečenie ochrany používateľa a jeho okolia.

Epirubicin Mylan 2 mg/ml, injekčný roztok, sa môže ďalej riediť s 5% roztokom glukózy alebo 0,9% roztokom chloridu sodného a podávať ako intravenózna infúzia. Infúzny roztok sa má pripraviť bezprostredne pred použitím.

Injekčný roztok neobsahuje žiadne konzervačné látky a nepoužitá časť injekčnej liekovky sa má okamžite zlikvidovať.

• 1. Prípravu infúzneho roztoku musí vykonať vyškolený personál za aseptických podmienok.

• 2. Príprava infúzneho roztoku sa má vykonať vo vyhradenom aseptickom priestore.

• 3. Majú sa použiť vhodné ochranné jednorazové rukavice, okuliare, plášť a maska.

• 4. Je potrebné prijať opatrenia, aby sa predišlo náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade kontaktu lieku s očami, vypláchnite oči veľkým množstvom vody a/alebo 0,9% roztokom chloridu sodného. Potom vyhľadajte lekársku pomoc.

• 5. V prípade kontaktu lieku s kožou, postihnuté miesto dôkladne umyte mydlom a vodou alebo roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Nedrhnite však kožu použitím kefy. Vždy si po stiahnutí rukavíc umyte ruky.

• 6. Rozliaty alebo vytečený roztok sa má vyčistiť pomocou zriedeného roztoku chlórnanu sodného (1% dostupný chlór), najlepšie vsiaknutím a potom vodou. Všetky predmety použité pri čistení sa majú zlikvidovať nižšie uvedeným spôsobom.

• 7. Tehotné pracovníčky nesmú zaobchádzať s cytotoxickým liekom.

• 8. Primeranú pozornosť a opatrenia je potrebné venovať likvidácii predmetov (injekčných striekačiek, ihiel, atď.) používaných na rekonštitúciu a/alebo riedenie cytotoxických liekov. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0444/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.09.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 10.01 2012