ESTRACYT 140 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

ESTRACYT 140 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 tvrdá kapsula obsahuje 140 mg estramustínim­fosfátu (vo forme disodnej soli).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

Nepriehľadné biele samozatvárateľné tvrdé želatínové kapsuly veľkosti č. 1 s radiálnym čiernym nápisom “ESTRACYT“ na vrchnáku a “K Ph 750“ na tele kapsuly. Kapsuly obsahujú takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prostaty v pokročilom štádiu, predovšetkým u pacientov rezistentných na hormonálnu liečbu; primárna liečba u pacientov s prognostickými známkami zlej odpovede na čisto hormonálnu liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ESTRACYT majú podávať len lekári so skúsenosťami s cytostatickou liečbou.

Dávkovanie

Rozsah dávkovania je 7 – 14 mg/kg (4 – 8 kapsúl) denne v dvoch (alebo troch) rozdelených dávkach. Odporúčaná úvodná dávka na dosiahnutie dávky minimálne 10 mg/kg je

4 – 6 kapsúl. Kapsuly sa majú užívať najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po ňom. Majú sa prehĺtať celé a zapiť pohárom vody. Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu mlieka, mliečnych výrobkov alebo látok obsahujúcich vápnik, horčík alebo hliník (napr. antacidá).

V prípade, že sa do 4 – 6 týždňov nepozoruje žiadna odpoveď, liečba sa má prerušiť.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Známa precitlivenosť na estradiol alebo alkylačné látky zo skupiny dusíkatého yperitu.

• – Závažné ochorenie pečene.

• – Závažné ochorenie kardiovaskulárneho systému: ischemické a trombembolické choroby alebo ich komplikácie spojené s retenciou tekutín.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s anamnézou tromboflebitídy, trombózy alebo trombembolickej choroby, obzvlášť v súvislosti s liečbou estrogénmi sa musí ESTRACYT podávať s opatrnosťou. Opatrne sa musí postupovať aj u pacientov s cerebrovasku­lárnymi ochoreniami alebo ischemickou chorobou srdca.

Glukózová tolerancia

Vzhľadom na možnosť zhoršenia glukózovej tolerancie je potrebné diabetických pacientov počas liečby ESTRACYTOM dôkladne sledovať.

Zvýšený krvný tlak

Keďže môže vzniknúť hypertenzia, krvný tlak sa má pravidelne kontrolovať.

Retencia tekutín

U niektorých pacientov užívajúcich ESTRACYT sa pozorovalo zhoršenie existujúcich alebo začínajúcich periférnych opuchov alebo kongestívneho srdcového zlyhania. Dôkladné sledovanie pacienta je potrebné aj pri iných stavoch, ktoré môžu byť retenciou tekutín ovplyvnené, ako je epilepsia, migréna alebo renálna dysfunkcia.

Metabolizmus vápnika a fosforu

ESTRACYT môže ovplyvniť metabolizmus vápnika a fosforu. U pacientov s metabolickými chorobami kostí spojenými s hyperkalciémiou alebo u pacientov s renálnou insuficienciou sa musí ESTRACYT používať s opatrnosťou. Pacienti s karcinómom prostaty a osteoblastickými metastázami majú riziko hypokalciémie a ich hladiny vápnika sa musia dôkladne monitorovať.

ESTRACYT sa môže nedostatočne metabolizovať u pacientov s poruchou funkcie pečene a u týchto pacientov sa musí podávať s opatrnosťou. Pečeňové funkčné testy sa majú vykonávať v pravidelných intervaloch.

Poznámka: Keďže určité endokrinné a hepatálne funkcie sú ovplyvnené liekmi, ktoré obsahujú estrogén, budú ovplyvnené aj zodpovedajúce hodnoty laboratórnych testov.

Imunosupresívne účinky/zvýšená vnímavosť voči infekciám

Podávanie živých alebo atenuovaných vakcín pacientom imunokompromi­tovaným podávaním chemoterapeutických látok, vrátane ESTRACYTU, môže mať za následok vznik závažných alebo smrteľných infekcií. Pacienti užívajúci ESTRACYT sa majú vyhnúť očkovaniu živou vakcínou. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu použiť, avšak odpoveď na tieto vakcíny môže byť znížená.

4.5 Liekové a iné interakcie

Podľa zaznamenaných údajov zvyšujú estrogény terapeutickú aktivitu a toxicitu tricyklických antidepresív, a to pravdepodobne prostredníctvom inhibície ich metabolizmu.

Mlieko, mliečne výrobky alebo lieky s obsahom vápnika, horčíka alebo hliníka môžu nepriaznivo ovplyvniť absorpciu ESTRACYTU, a preto je nutné vyhýbať sa súbežnému prijímaniu týchto látok. Mechanizmus tejto interakcie je taký, že estramustín vytvára nerozpustné soli s polyvalentnými iónmi kovu.

Interakciu medzi ESTRACYTOM a ACE-inhibítormi pravdepodobne vedúcu k zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.8) nemožno vylúčiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Je známe, že estradiol a takisto aj dusík majú mutagénny charakter. Preto musia muži liečení ESTRACYTOM používať kontraceptívne opatrenia (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok ESTRACYTU na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa systematicky nesledoval.

4.8 Nežiaduce účinky

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patria gynekomastia, nauzea, vracanie, retencia tekutín, edémy.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky sú embolizmus, ischémia myokardu, kongestívne zlyhanie srdca a angioedém.

Zaznamenané nežiaduce účinky usporiadané podľa orgánových systémov sú nasledovné:

* Najmä počas prvých dvoch týždňov liečby.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Hoci s predávkovaním nie sú doteraz žiadne skúsenosti, možno očakávať, že v takýchto prípadoch dôjde k vzniku zvýraznených prejavov známych nežiaducich účinkov, predovšetkým gastrointesti­nálnych symptómov. V prípade perorálneho predávkovania sa má vyprázdniť obsah žalúdka lavážou a začať symptomatická liečba. Po predávkovaní ESTRACYTOM sa majú minimálne počas šiestich týždňov sledovať hematologické a pečeňové parametre.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX11.

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Mechanizmus účinku

Estramustínium­fosfát je jedinečná protinádorová látka s dvojakým mechanizmom účinku. Estrón a estradiol, produkty metabolizmu estramustínium­fosfátu, majú dokázateľný antigonadotropný účinok vedúci k zníženiu hladiny testosterónu podobne ako po chirurgickej kastrácii.

Estramustín, cytotoxický metabolit vznikajúci defosforyláciou materskej látky, podlieha ďalšiemu metabolizmu na estromustín; oba tieto metabolity majú antimitotický účinok na nádorové bunky. Tieto účinky sú závislé na inhibícii tvorby mikrotubulov v metafáze a rozpade mikrotubulov v interfáze.

Farmakodynamické účinky

Účinky na mikrotubuly boli dokázané aj in vivo na štepoch ľudských nádorov prostaty. Bolo dokázané, že inhibícia polymerizácie mikrotubulov vyvolaná estramustínom vzniká v dôsledku priamej interakcie s tubulínom. Tiež bola dokázaná interakcia estramustínu s mikrotubuly-asociovanými proteínmi (MAP).

Dokázalo sa, že estramustín moduluje funkciu P-glykoproteínu v rezistentných bunkových líniách, čím zvyšuje intracelulárnu akumuláciu a cytotoxický účinok súbežne podávaných cytotoxických liečiv. Uvedená schopnosť môže byť základom pre synergický účinok medzi estramustínom a inými látkami ako paklitaxel, vinblastín, etopozid a doxorubicín pozorovaný in vitro na bunkách ľudských nádorov prostaty. Uvedenú hypotézu podporujú tiež údaje o synergii estramustínu a etopozidu pozorované in vivo na nádoroch prostaty u potkanov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ukázalo sa, že estramustín v kombinácii s vinblastínom, etopozidom alebo taxolom vedie k lepšej odpovedi než monoterapia niektorým z týchto liečiv bez zvýšenia toxicity liečby.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Vstrebávanie rádioaktívne značeného estramustínium­fosfátu sa sledovalo u jedného pacienta po perorálnom podaní kapsúl, kedy absorpcia bola približne 75 % v porovnaní s intravenóznym podaním.

Distribúcia

Estramustínium­fosfát je prekurzor účinnej látky (pro-drug). V gastrointes­tinálnom trakte sa rýchlo defosforyluje na estramustín a intaktný estramustínium­fosfát sa po perorálnom podaní v plazme nenachádza. Väzba estramustínium­fosfátu na plazmatické bielkoviny je 99 %. Estramustín sa metabolizuje na estromustín, ktorý je hlavným metabolitom v plazme.

Relatívna biologická dostupnosť estramustínu po perorálnom podaní (AUCpo/AUCiv) je vysoká – asi 90 % u pacientov nalačno. Estramustín a estromustín majú cytotoxický účinok a silne sa viažu na plazmatické bielkoviny. Eliminačný polčas estramustínu je približne 80 hodín. Estramustín a estromustín sa ďalej metabolizujú na estradiol a estrón.

Biotransformácia

Po vnútrožilovom podaní sa v plazme dokazuje intaktný estramustínium­fosfát, ktorý sa však rýchlo metabolizuje (eliminačný polčas približne 1,2 hodiny) na rovnaké metabolity ako po perorálnom podaní. Estromustín je tiež hlavným metabolitom po intravenóznom podaní.

Plazmatické hladiny týchto látok priamo úmerne súvisia s dávkou podanou perorálne alebo intravenózne. Počas dlhodobej liečby sa hladiny metabolitov v rovnovážnom stave nemenia.

Eliminácia

Estramustín a estromustín sa vylučujú žlčou a stolicou, v moči nie sú prítomné. Estradiol a estrón sa ďalej metabolizujú a čiastočne sa vylučujú močom.

Estramustín a estromustín boli dokázané v tkanive ľudských nádorov prostaty po liečbe estramustínium­fosfátom. U týchto pacientov sú v nádorovom tkanive vyššie hladiny estramustínu a estromustínu ako v plazme. Môže to byť kvôli tomu, že estramustín a estromustín sú vychytávané v tkanive prostaty prostredníctvom väzby na špecifický proteín, o ktorom sa dokázalo, že existuje v tkanive nádorov prostaty.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perorálna LD50 pre estramustínium­fosfát je u myší a potkanov vyššia ako 2 000 mg/kg. Intravenózna LD50 je u myší 440 mg/kg, u potkanov 192 mg/kg a u psov 400 – 800 mg/kg. Hlavné cieľové systémy po jednorazovom podaní estramustínium­fosfátu sú hematopoetický a endokrinný systém a samčie a samičie reprodukčné orgány.

Toxikologické štúdie s opakovaným podávaním sa vykonali na potkanoch, psoch a opiciach. Hlavnými cieľovými orgánmi po perorálnom aj intravenóznom podávaní estramustínium­fosfátu u uvedených druhov zvierat sú hematopoetický a endokrinný systém a samčie a samičie reprodukčné orgány. U psov a opíc sú pozorované zmeny týchto orgánov/systémov spojené s estrogénnym pôsobením lieku, kým u potkanov sa prejavujú estrogénne aj cytotoxické účinky.

Reprodukčné štúdie ani štúdie karcinogenity sa nevykonali a genotoxický potenciál lieku sa úplne nepreskúmal. Avšak tak ako iné estrogény a antimitoticky pôsobiace látky, estramustínium­fosfát sa musí považovať za toxický na reprodukčné orgány a potenciálne genotoxický a karcinogénny.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

nátriumlaurylsulfát

mastenec

magnéziumstearát

bezvodý koloidný oxid kremičitý

Obal kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171)

Potlač kapsuly

• – čierny atrament TekPrint SW-9008: šelak, čierny oxid železitý, butanol, čistená voda, propylénglykol, izopropylalkohol, bezvodý etanol, roztok amoniaku 30 %, hydroxid draselný alebo

• – čierny atrament Opacode: šelak, čierny oxid železitý, butanol, čistená voda, propylénglykol, izopropylalkohol, bezvodý etanol, roztok amoniaku 28 %.

6.2  Inkompatibility

V prítomnosti solí vápnika, horčíka alebo hliníka dochádza ku precipitácii estramustínium­fosfátu.

6.3   Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Hnedá sklenená fľaška (sklo typu III) uzavretá bielym HDPE závitovým uzáverom s tesniacou časťou z bezfarebného polyetylénu. Každá fľaška obsahuje PP kapsulu s vysušovadlom (silikagel).

Obsah balenia: 100 tvrdých kapsúl.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgicko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0268/00-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. júla 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. decembra 2006