Ezetimib/simvastatín Teva B.V. 10 mg/20 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Cardecta 10 mg/20 mg

Cardecta 10 mg/40 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 20 simvastatínu.

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 40 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá 10 mg/20 mg tableta obsahuje 112,45 mg monohydrátu laktózy.

Každá 10 mg/40 mg tableta obsahuje 234,90 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Cardecta 10 mg/20 mg tablety sú svetlohnedé škvrnité, okrúhle, bikonvexné s priemerom 8 mm a označením „512“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

Cardecta 10 mg/40 mg tablety sú svetlohnedé škvrnité, okrúhle, bikonvexné s priemerom 10 mm a označením „513“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholeste­rolémia

Cardecta je indikovaná ako prídavná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholeste­rolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou, kde je vhodné použitie kombinovaného li­eku:

• – pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom,

• – pacienti, ktorí už sú liečení statínom a ezetimibom.

Cardecta obsahuje ezetimib a simvastatín. Simvastatín (20 mg – 40 mg) preukázal zníženie výskytu kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1). Priaznivý účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa doteraz nepreukázal.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia (HoFH)

Cardecta je indikovaná ako prídavná liečba k diéte u pacientov s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podpornú liečbu (napr. aferézu lipoproteínov s nízkou denzitou [LDL]).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Hypercholeste­rolémia

Pacient má držať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby Cardectou má v tejto diéte pokračovať.

Liek sa podáva perorálne. Rozsah dávkovania ezetimibu/sim­vastatínu je 10 mg/10 mg/deň až po 10 mg/80 mg/deň podávaných večer. Všetky sily nemusia byť dostupné vo všetkých členských štátoch. Zvyčajná dávka je 10 mg/20 mg/deň alebo 10 mg/40 mg/deň podávaná v jednej dávke večer. Dávka 10 mg/80 mg sa odporúča iba u pacientov so závažnou hypercholeste­rolémiou a s vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebný cieľ pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevážia možné riziká (pozri časti 4.4 a 5.1). Na začiatku liečby alebo pri úprave dávky treba u pacienta brať do úvahy hladinu nízkodenzitného lipoproteínu LDL cholesterolu (LDL-C), riziko vzniku koronárnej choroby srdca a odpoveď na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu.

Dávka Cardecty sa má stanoviť individuálne na základe známej účinnosti jednotlivých dávkových síl ezetimibu/sim­vastatínu (pozri časť 5.1, tabuľka 1) a odpovede na súčasnú liečbu na zníženie hladiny cholesterolu. Ak je potrebná úprava dávkovania, má sa urobiť v intervaloch nie kratších ako 4 týždne. Cardecta sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa nemá poliť.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Pre pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je odporúčané počiatočné dávkovanie Cardecty 10 mg/40 mg/deň podávaných večer. Dávka 10 mg/80 mg sa odporúča iba keď sa očakáva, že prínosy prevážia nad možnými rizikami (pozri vyššie; časti 4.3 a 4.4). Cardecta sa môže u týchto pacientov použiť ako doplnok k iným liečbam na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza) alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Súbežné podávanie s inými liekmi

Dávka Cardecty sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

U pacientov, ktorí súbežne s Cardectou užívajú amiodarón, amlodipín, verapamil alebo diltiazem, nemá dávka Cardecty prekročiť 10 mg/20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

U pacientov, ktorí súbežne s Cardectou užívajú kyselinu nikotínovú v dávkach znižujúcich lipidy (> 1 g/deň), nemá dávka Cardecty prekročiť 10 mg/20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.

Dospievajúci > 10 rokov (v puberte: chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché): Klinická skúsenosť u pediatrických a dospievajúcich pacientov (vo veku 10 –17 rokov) je obmedzená. Odporúčaná zvyčajná začiatočná dávka je 10 mg/10 mg raz denne večer. Odporúčané rozsah dávkovania je 10 mg/10 mg až po maximálne 10 mg/40 mg/deň (pozri časti 4.4 a 5.2).

Deti < 10 rokov: Cardecta sa neodporúča používať u detí mladších ako 10 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2). Skúsenosti u predpubertálnych detí sú obmedzené.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov so stredne ťažkou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9) sa liečba Cardectou neodporúča. (Pozri časti 4.4 a 5.2.)

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie > 60 ml/min/1,7­3 m²) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov s chronickým ochorením obličiek a odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 60 ml/min/1,73 m² sa odporúča dávka Cardecty 10 mg /20 mg raz denne večer (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2). Vyššie dávky sa majú podávať s opatrnosťou.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na ezetimib, simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

• – Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

• – Aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenia sérových transamináz.

• – Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) (napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón) (pozri časti 4.4 a 4.5).

• – Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/ rabdomyolýza

Pri skúsenostiach s ezetimibom po jeho uvedení na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala súbežne s ezetimibom statín. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu k iným liečivám, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.

Cardecta obsahuje simvastatín. Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením hladiny kreatínkinázy (CK) na viac ako 10-násobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdo­myolýzy závisí od dávky simvastatínu. Z databázy klinického skúšania, kde bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas minimálne 4 rokov, vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg/deň, 0,08 % pri dávke 40 mg/deň a 0,61 % pri dávke 80 mg/deň. V týchto skúšaniach boli pacienti starostlivo sledovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickom skúšaní, v ktorom boli pacienti s infarktom myokardu v anamnéze liečení simvastatínom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola približne 0,1 %. (Pozri časti 4.8 a 5.1)

Riziko myopatie je väčšie u pacientov užívajúcich ezetimib/simvas­tatín 10 mg/80 mg v porovnaní s inou liečbou, ktorej základom je statín s podobnou účinnosťou na zníženie hladiny LDL-C. Dávka ezetimibu/sim­vastatínu 10 mg/80 mg sa má preto použiť len u pacientov so závažnou hypercholeste­rolémiou a s vysokým rizikom vzniku kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli svoje liečebný cieľ pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevážia nad možnými rizikami. U pacientov užívajúcich ezetimib/simvas­tatín 10 mg/80 mg, u ktorých je potrebné použiť liečivo spôsobujúce interakciu, sa má použiť nižšia dávka ezetimibu/sim­vastatínu alebo alternatívny režim, ktorého základom je statín s menším potenciálom pre liekové interakcie (pozri nižšie „Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami“ a časti 4.2, 4.3 a 4.5).

• V klinickom skúšaní, v ktorom bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie kombinácie ezetimib/simvas­tatín v dávke 10 mg/20 mg denne

• V klinickom skúšaní, v ktorom boli pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia liečení simvastatínom 40 mg/deň (medián sledovania 3,9 rokov), bola incidencia myopatie približne 0,05 % u pacientov iného ako čínskeho pôvodu (n = 7 367) v porovnaní s 0,24 % u pacientov čínskeho pôvodu (n = 5 468). Hoci jediná ázijská populácia hodnotená v tomto klinickom skúšaní bola čínska, pri predpisovaní Cardecty pacientom ázijského pôvodu je potrebná opatrnosť a má sa použiť najnižšia potrebná dávka.

Znížená funkcia transportných proteínov

Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvýšiť systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšiť riziko myopatie a rabdomyolýzy. Znížená funkcia sa môže vyskytnúť v dôsledku inhibície interagujúcimi liekmi (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c.521T > C.

Pacienti, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 (c.521T > C) kódujúcej menej aktívny proteín OATP1B1, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie súvisiacej s vysokou dávkou simvastatínu (80 mg) je vo všeobecnosti, bez genetického testovania, asi 1 %. Na základe výsledkov skúšania SEARCH, homozygotní nositelia alely C (nazývaní tiež CC), liečení 80 mg majú 15 % riziko myopatie v priebehu jedného roka, zatiaľ čo riziko u heterozygotných nositeľov alely C (CT) je 1,5 %. U pacientov, ktorí majú najčastejší genotyp (TT) je zodpovedajúce riziko 0,3 % (pozri časť 5.2). Tam, kde je to možné, sa má ako súčasť hodnotenia pomeru prínosu a rizika pred predpísaním 80 mg simvastatínu u jednotlivých pacientov zvážiť genotypizácia na prítomnosť alely C a vyhnúť sa vysokým dávkam u tých pacientov, u ktorých sa zistilo, že sú nositeľmi genotypu CC. Absencia tohto génu pri genotypizácii však nevylučuje možnosť výskytu myopatie.

Meranie hladiny kreatínkinázy

Hladina kreatínkinázy (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek možná alternatívna príčina zvýšenia hladiny CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5-násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, u ktorých sa začína s liečbou Cardecty alebo pacienti, ktorým sa dávka Cardecty zvyšuje, majú byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• – starší pacienti (vek > 65 rokov),

• – ženské pohlavie,

• – porucha funkcie obličiek,

• – nekontrolovaná hypotyreóza,

• – dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• – muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,

• – závislosť od alkoholu.

• V takýchto situáciách treba zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak mal pacient v minulosti poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba akýmkoľvek liekom obsahujúcim statín (ako Cardecta) sa má začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby Cardectou vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné zmerať jeho hladiny CK. Ak sú namerané hladiny aj bez namáhavého cvičenia významne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa má prerušiť. Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné nepríjemnosti, a to aj v prípade, ak sú hladiny CK < 5-násobok HHN, môže sa zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak príznaky pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, je možné uvažovať o opätovnom začatí liečby Cardectou alebo o začatí liečby iným liekom obsahujúcim statín v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg simvastatínu sa pozorovala vyššia miera myopatie (pozri časť 5.1). Odporúčajú sa pravidelné merania hladiny CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické prípady myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Liečba Cardectou sa má dočasne prerušiť na niekoľko dní pred plánovanou väčšou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5) Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené pri súbežnom užívaní ezetimibu/sim­vastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodón), ako aj cyklosporínom, danazolom a gemfibrozilom. Použitie týchto liekov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Vzhľadom na to, že zložkou Cardecty je simvastatín, riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje tiež pri súbežnom užívaní iných fibrátov, kyseliny nikotínovej v dávkach znižujúcich lipidy (> 1 g/deň) alebo pri súbežnom užívaní amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazemu s určitými dávkami Cardecty (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní kyseliny fusidovej s Cardectou (pozri časť 4.5).

Preto, čo sa týka inhibítorov CYP3A4, je užívanie Cardecty súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby musí byť liečba Cardectou pozastavená (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Okrem toho je potrebná zvýšená opatrnosť pri kombinovaní Cardecty s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Súbežnej konzumácii grapefruitového džúsu s Cardectou sa treba vyhnúť.

Liečba statínmi sa nesmie súbežne podávať s kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich takúto kombináciu (pozri časť 4.5) sa vyskytli prípady rabdomyolýzy (vrátane niektorých fatálnych prípadov). U pacientov u ktorých sa systémové použitie kyseliny fusidovej považuje za nevyhnutné, sa má liečba statínom prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou. Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc ihneď, ak sa u neho objavia akékoľvek príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, má byť súbežné podávanie Cardecty a kyseliny fusidovej posúdené individuálne pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Kombinovanému užívaniu ezetimibu/sim­vastatínu v dávkach vyšších ako 10 mg/20 mg denne s kyselinou nikotínovou v dávkach znižujúcich lipidy (> 1 g/deň) sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Zriedkavé prípady myopatie/rabdo­myolýzy boli spojené so súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy (> 1 g/deň), pričom jedno aj druhé liečivo môže spôsobovať myopatiu, ak sa podáva samostatne.

• V klinickom skúšaní (medián sledovania 3,9 roka) zahŕňajúcom pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, ktorí mali dostatočne kontrolované hladiny LDL-C simvastatínom 40 mg/deň s ezetimibom 10 mg alebo bez neho, nemalo pridanie kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy (> 1 g/deň) žiadny dodatočný prínos pre kardiovaskulárne riziko. Preto, lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (> 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek prejavy a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky niektorého z liekov.

• V tomto skúšaní bola navyše incidencia myopatie približne 0,24 % u pacientov čínskeho pôvodu užívajúcich simvastatín 40 mg alebo ezetimib/simvas­tatín 10 mg/40 mg v porovnaní s 1,24 % pacientov čínskeho pôvodu užívajúcich simvastatín 40 mg alebo ezetimib/simvas­tatín 10 mg/40 mg súbežne s kyselinou nikotínovou/la­ropiprantom 2 000 mg/40 mg s riadeným uvoľňovaním. Hoci jediná ázijská populácia hodnotená v tomto klinickom skúšaní bola čínska, z dôvodu, že incidencia myopatie je vyššia u pacientov čínskeho pôvodu v porovnaní s pacientmi iného ako čínskeho pôvodu, sa súbežné podávanie Cardecty s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (> 1 g/deň) neodporúča u pacientov ázijského pôvodu.

Acipimox je štrukturálne podobný kyseline nikotínovej. Hoci acipimox nebol skúmaný, riziko toxických účinkov na svalstvo môže byť podobné ako u kyseliny nikotínovej.

Kombinovanému užívaniu ezetimibu/sim­vastatínu v dávkach vyšších ako 10 mg/20 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, verapamilom alebo diltiazemom sa treba vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.5).

U pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré sa označujú ako lieky so stredne silným inhibičným účinkom na CYP3A4 v terapeutických dávkach, súbežne s Cardectou , najmä vyššími dávkami Cardecty, sa môže vyskytovať zvýšené riziko myopatie. Pri súbežnom podávaní Cardecty so stredne silným inhibítorom CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 2,5-násobne) môže byť potrebná úprava dávky. Pre určité stredne silné inhibítory CYP3A4, napr. diltiazem, sa odporúča maximálna dávka 10 mg/20 mg Cardecty (pozri časť 4.2).

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu/sim­vastatínu podávaného s fibrátmi sa neštudovala. Existuje zvýšené riziko myopatie, keď sa simvastatín užíva súbežne s fibrátmi (zvlášť s gemfibrozilom). Preto je súbežné užívanie Cardecty s gemfibrozilom kontraindikované (pozri časť 4.3) a súbežné užívanie s inými fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pečeňové enzýmy

• V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu sa u pacientov pozorovali konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3-násobok HHN) (pozri časť 4.8).

• V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie ezetimibu/sim­vastatínu v dávke 10 mg/20 mg denne

(n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 roka), bola incidencia konsekutívnych zvýšení transamináz (> 3-násobok HHN) 0,7 % pri ezetimibe/sim­vastatíne a 0,6 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Funkčné vyšetrenia pečene sa odporúča urobiť pred začiatkom liečby Cardectou a potom, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých bola vytitrovaná dávka 10 mg/80 mg, sa má urobiť dodatočné vyšetrenie pred titráciou, 3 mesiace po vytitrovaní dávky na 10 mg/80 mg a potom periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz, a u týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať, a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na 3-násobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, liečbu je potrebné ukončiť. Majte na pamäti, že ALT sa môže vyplavovať zo svalu, preto zvyšovanie hladiny ALT s CK môže poukazovať na myopatiu (pozri vyššie „Myopatia/rab­domyolýza“).

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich statíny vrátane simvastatínu zaznamenané zriedkavé hlásenia fatálneho a nefatálneho hepatálneho zlyhania. Ak sa počas liečby Cardectou vyskytne závažné poškodenie pečene s klinickými symptómami a/alebo hyperbilirubinémia alebo žltačka, liečbu ihneď prerušte. Ak sa nezistí iná etiológia, liečbu Cardectou znova nezačínajte.

Cardecta sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Porucha funkcie pečene

• V dôsledku neznámych účinkov zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa u nich Cardecta neodporúča (pozri časť 5.2).

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Pediatrická populácia (vo veku 10 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou sa hodnotili v kontrolovanom klinickom skúšaní u dospievajúcich chlapcov (II. Tannerovo štádium alebo vyššie) a u dievčat minimálne jeden rok po menarché.

• V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii sa vo všeobecnosti nezaznamenal žiadny detegovateľný účinok na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat alebo akýkoľvek účinok na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a sexuálne dozrievanie počas liečebného obdobia > 33 týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom v dávkach nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neskúmali.

Ezetimib sa neskúmal u pacientov mladších ako 10 rokov alebo u dievčat pred menarché. (Pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa u pacientov mladších ako 17 rokov neštudovala.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené (pozri vyššie a časti 4.3 a 4.5).

Antikoagulanciá

Ak sa Cardecta pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Prejavy môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba Cardectou sa má prerušiť.

Pomocná látka

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa podávajú samostatne Počas súbežného podávania simvastatínu s fibrátmi je zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Okrem toho, existuje farmakokinetická interakcia simvastatínu s gemfibrozilom, ktorá vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám simvastatínu (pozri nižšie „Farmakokinetické interakcie“ a časti 4.3 a 4.4). So simvastatínom podávaným súbežne s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (> 1 g/deň) sa spájali zriedkavé prípady myopatie/rabdo­myolýzy (pozri časť 4.4).

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče, čo vedie k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil hladinu cholesterolu v žlči uskladnenej v žlčníku (pozri časť 5.3). Hoci význam tohto predklinického zistenia pre ľudí nie je známy, súbežné podávanie Cardecty s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce liečivá sú zosumarizované v tabuľke uvedenej nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie spojené so zvýšeným rizikom myopatie/rabdo­myolýzy

Účinky iných liekov na Cardectu

Cardecta

Niacín (Kyselina nikotínová): V štúdii 15 zdravých dospelých spôsobilo súbežné podávanie ezetimibu/sim­vastatínu (10 mg/20 mg denne počas 7 dní) malé zvýšenie v priemerných AUC kyseliny nikotínovej (22 %) a kyseliny nikotinúrovej (19 %) podávaných ako NIASPAN tablety s predĺženým uvoľňovaním (1 000 mg počas 2 dní a 2 000 mg počas 5 dní po raňajkách s nízkym obsahom tuku).

• V tej istej štúdii súbežne podávaný NIASPAN mierne zvýšil priemerné AUC ezetimibu (9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatínu (20 %) a kyseliny simvastatínovej (35 %). (Pozri časti 4.2 a 4.4)

Štúdie liekových interakcií s vyššími dávkami simvastatínu sa neskúmali.

Ezetimib

Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín: Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL-C v dôsledku pridania ezetimibu/sim­vastatínu k cholestyramínu môže byť touto interakciou znížený (pozri časť 4.2).

Cyklosporín: V štúdii, ktorej sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3– až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie, ktorá dostávala ezetimib samotný (n = 17). V inej štúdii pacient po transplantácii obličky s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12-násobne vyššiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnou kontrolnou skupinou pacientov, ktorí dostávali ezetimib samotný.

• V dvojitej skríženej štúdii u dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonala. Súbežné podávanie Cardecty

s cyklosporínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne 1,5– a 1,7-násobne v uvedenom poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie Cardecty s gemfibrozilom je kontraindikované a s ostatnými fibrátmi sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.4).

Simvastatín

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny beta-hydroxykyselinový metabolit). Telitromycín spôsobil 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom, ako aj s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby musí byť liečba Cardectou prerušená (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní Cardecty s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol: V súvislosti so súbežným podaním simvastatínu a flukonazolu boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Cyklosporín: Riziko myopatie/rabdo­myolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu s Cardectou; preto je užívanie s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol: Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s Cardectou; preto je užívanie s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné podávanie s gemfibrozilom je kontraindikované.

Kyselina fusidová: Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšenie koncentrácií oboch látok v plazme. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov). Ak je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba Cardectou sa má prerušiť počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.4).

Amiodarón: Pri súbežnom podávaní amiodarónu so simvastatínom je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov liečených súbežne amiodarónom nemá preto dávka Cardecty prekročiť 10 mg/20 mg denne.

Blokátory kalciového kanála:

• - Verapamil: Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie simvastatínu s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu

v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto u pacientov liečených súbežne verapamilom nemá dávka Cardecty prekročiť 10 mg/20 mg denne.

• - Diltiazem: Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie diltiazemu so simvastatínom 2,7-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto u pacientov liečených súbežne diltiazemom nemá dávka Cardecty prekročiť 10 mg/20 mg denne.

Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom majú zvýšené riziko myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto u pacientov súbežne liečených amlodipínom, nemá dávka Cardecty prekročiť 10 mg/20 mg denne.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

Pacienti užívajúci iné lieky, ktoré sa označujú ako lieky so stredne silným inhibičným účinkom na CYP3A4, súbežne s Cardectou, najmä vyššími dávkami Cardecty, môžu mať zvýšené riziko myopatie (pozri časť 4.4).

Grapefruitový džús: Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Požitie 240 ml grapefruitového džúsu ráno a podanie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby Cardectou vyhnúť.

Kolchicín: Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

Rifampicín: Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Niacín (kyselina nikotínová): Pri súbežnom podávaní simvastatínu a kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy (> 1 g/deň) boli pozorované prípady myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Účinky Cardecty na farmakokinetiku iných liekov

Ezetimib

V predklinických štúdiách sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulanciá: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa Cardecta pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Simvastatín

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá: V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholes­terolémiou, simvastatín 20 – 40 mg/deň mierne potencoval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začiatkom liečby Cardectou, a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka Cardecty zmení alebo liečba preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombíno­vom čase.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou.

Cardecta

Cardecta je kontraindikovaná počas gravidity. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití Cardecty počas gravidity. Štúdie kombinovanej liečby na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. (Pozri časť 5.3.)

Simvastatín

Bezpečnosť simvastatínu u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolované klinické skúšania so simvastatínom. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít s expozíciou simvastatínu alebo inému blízko príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy počas prvého trimestra bola však incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5-násobného alebo vyššieho nárastu kongenitálnych anomálií v porovnaní s incidenciou v celkovej populácii.

Hoci nie je dokázané, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný blízko príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v bežnej populácii, liečba nastávajúcich matiek simvastatínom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu sa Cardecta nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že môžu byť tehotné. Liečba Cardectou sa musí prerušiť počas trvania gravidity alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je tehotná. (Pozri časť 4.3.)

Ezetimib

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity.

Dojčenie

Cardecta je počas dojčenia kontraindikovaná. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa liečivá Cardecty vylučujú do ľudského mlieka. (Pozri časť 4.3.)

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinického skúšania účinkov ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkana (pozri časť 5.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8  Nežiaduce účinky

Bezpečnosť ezetimibu/sim­vastatínu bola hodnotená v klinických skúšaniach u približne 12 000 pacientov.

Frekvencie nežiaducich udalostí sú zoradené nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až

< 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia, neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

U pacientov liečených ezetimibom/sim­vastatínom (n = 2 404) boli s vyššou incidenciou ako pri placebe (n = 1 340) pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie.

U pacientov liečených ezetimibom/sim­vastatínom (n = 9 595) boli s vyššou incidenciou ako pri samostatne podávaných statínoch (n = 8 883) pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia (vo veku 10 až 17 rokov)

• V štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (n = 248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (> 3-násobok HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) v skupine s ezetimibom/sim­vastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine so simvastatínom v monoterapii; pre zvýšenie CK (> 10-násobok HHN) boli hodnoty v skupine s ezetimibom/sim­vastatínom 2 % (2 pacienti) a v skupine so simvastatínom

v monoterapii 0 %. Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.

Toto skúšanie nebolo vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Pacienti s chronickým ochorením obličiek

• V štúdii Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (pozri časť 5.1) zahŕňajúcej viac ako 9 000 pacientov liečených ezetimibom/sim­vastatínom v dávke 10 mg/20 mg denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620) boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 roka porovnateľné. V tomto skúšaní sa zaznamenávali len závažné nežiaduce udalosti a prerušenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miery prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí boli porovnateľné (10,4 % u pacientov liečených ezetimibom/sim­vastatínom, 9,8 % u pacientov, ktorí dostávali placebo). Incidencia myopatie/rabdo­myolýzy bola u pacientov s ezetimibom/sim­vastatínom 0,2 % a u pacientov, ktorí dostávali placebo 0,1 %. Konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3-násobok HHN) sa objavili u 0,7 % pacientov liečených ezetimibom/sim­vastatínom v porovnaní

s 0,6 % pacientov, ktorí dostávali placebo. V tomto skúšaní sa neobjavili žiadne štatisticky významné zvýšenia incidencie vopred stanovených nežiaducich udalostí vrátane rakoviny (9,4 % pri ezetimibe/sim­vastatíne, 9,5 % pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií cholelitiázy alebo pankreatitídy.

Výsledky laboratórnych vyšetrení

• V skúšaniach súbežného podávania bola incidencia klinicky významných zvýšení hladín sérových transamináz (ALT a/alebo AST > 3-násobok HHN, konsekutívne) 1,7 % u pacientov liečených ezetimibom/sim­vastatínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené

s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní. (Pozri časť 4.4).

Klinicky významné zvýšenia CK (> 10-násobok HHN) sa pozorovali u 0,2 % pacientov liečených ezetimibom/sim­vastatínom.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Pri používaní ezetimibu/sim­vastatínu po uvedení na trh alebo počas klinických štúdií alebo pri používaní jednej z jeho zložiek po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie.

Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia, anémia.

Poruchy nervového systému: periférna neuropatia, porucha pamäti.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: kašeľ, dyspnoe, intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu: zápcha, pankreatitída, gastritída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, multiformný erytém, reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce vyrážku, urtikáriu, anafylaxiu, angioedém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: svalové kŕče, myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho (pozri časť 4.4), tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

* V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy metabolizmu a výživy: zníženie chuti do jedla.

Poruchy ciev: nával tepla, hypertenzia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolesť.

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída/žltačka, fatálne a nefatálne hepatálne zlyhanie, cholelitiáza, cholecystitída.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: erektilná dysfunkcia.

Psychické poruchy: depresia, insomnia.

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm z precitlivenosti, ktorý zahŕňal niektoré z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatickú polymyalgiu, dermatomyozitídu, vaskulitídu, trombocytopéniu, eozinofíliu, zvýšenú sedimentáciu erytrocytov, artritídu a artralgiu, urtikáriu, fotosenzitívnu reakciu, pyrexiu, začervenanie, dyspnoe a celkovú nevoľnosť.

Výsledky laboratórnych vyšetrení: zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy, abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene.

Pri statínoch vrátane simvastatínu bolo hlásené zvýšenie HbA1c a sérových hladín glukózy nalačno.

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s použitím statínov vrátane simvastatínu zaznamenané zriedkavé hlásenia poškodenia kognitívnych funkcií (napr. strata pamäti, zábudlivosť, amnézia, poškodenie pamäti, zmätenosť). Hlásenia nie sú vo všeobecnosti závažné a po prerušení liečby statínmi sú reverzibilné s variabilným časom pre vznik (1 deň až roky) a vymiznutie symptómov (medián 3 týždne).

Nasledujúce ďalšie nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• – poruchy spánku, vrátane nočných môr,

• – sexuálna dysfunkcia,

• – diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze)

• – neznáme: nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Kombinácia ezetimibu/sim­vastatínu

V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Súbežné podávanie ezetimibu (1 000 mg/kg) a simvastatínu (1 000 mg/kg) bolo dobre tolerované v štúdiách akútnej perorálnej toxicity na myšiach a potkanoch. U týchto zvierat sa nepozorovali žiadne klinické prejavy toxicity. Odhadovaná perorálna LD50 pre oba druhy bola ezetimib > 1 000 mg/kg/s­imvastatín

> 1 000 mg/kg.

Ezetimib

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým jedincom až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholeste­rolémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Simvastatín

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA02.

Cardecta je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.

Mechanizmus účinku

Ezetimib/simvas­tatín

Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy. Cardecta obsahuje ezetimib a simvastatín, dve látky znižujúce lipidy s komplementárnymi mechanizmami účinku. Cardecta znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.

Ezetimib

Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, sekvestranty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V 2-týždňovej klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholes­terolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Simvastatín

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu P-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3 hydroxy – 3 metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje normálne, aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptoru, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

• V kontrolovaných klinických štúdiách tablety ezetimibu/sim­vastatínu signifikantne znížili celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C u pacientov s hypercholes­terolémiou.

Primárna hypercholeste­rolémia

• V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo 240 pacientov

• V multicentrickom, dvojito zaslepenom, 24-týždňovom skúšaní bolo 214 pacientov s diabetes mellitus typu 2 liečených tiazolidíndiónmi (rosiglitazón alebo pioglitazón) minimálne 3 mesiace a simvastatínom 20 mg minimálne 6 týždňov s priemerným LDL-C 2,4 mmol/l (93 mg/dl) randomizovaných tak, aby dostávali buď simvastatín 40 mg alebo súbežne podávané liečivá ekvivalentné kombinácii ezetimib/simvas­tatín 10 mg/20 mg. Ezetimib/simvas­tatín 10 mg/20 mg bol signifikantne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky simvastatínu na 40 mg v ďalšom znižovaní LDL-C (-21 % oproti 0 %), celkového-C (-14 % oproti –1 %), Apo B (-14 % oproti –2 %) a non-HDL-C (20 % oproti –2 %) nad zníženia pozorované pri simvastatíne 20 mg. Výsledné hodnoty HDL-C a TG medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa signifikantne nelíšili. Výsledky neboli ovplyvnené typom tiazolidíndiónovej liečby.

Účinnosť jednotlivých dávkových síl kombinácie ezetimib/simvas­tatín (10/10 až 10/80 mg/deň) bola preukázaná v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom 12-týždňovom skúšaní, ktoré zahŕňalo všetky dostupné dávky kombinácie ezetimib/simvas­tatín a všetky relevantné dávky simvastatínu. Pri porovnaní pacientov dostávajúcich všetky dávky kombinácie ezetimib/simvas­tatín s pacientmi dostávajúcimi všetky dávky simvastatínu sa zistilo, že ezetimib/simvas­tatín signifikantne znížil celkový-C, LDL-C a TG (pozri tabuľku 2) ako aj Apo B (-42 % oproti –29 %), non-HDL-C (49 % oproti –34 %) a C-reaktívny proteín (-33 % oproti –9 %). Účinky ezetimibu/sim­vastatínu na HDL-C boli podobné ako účinky pozorované pri simvastatíne. Ďalšia analýza ukázala, že ezetimib/simvas­tatín signifikantne zvýšil HDL-C v porovnaní s placebom.

Tabuľka 1

Odpoveď na ezetimib/simvas­tatín u pacientov s primárnou hypercholeste­rolémiou (Priemernáa % zmena oproti východiskovej hodnote bez liečbyb)

Liečba

(denná dávka) N Celkový-C LDL-C HDL-C TG^a

a TG v porovnaní so simvastatínom a signifikantne zvýšili HDL-C v porovnaní s placebom.

• V podobne navrhnutej štúdii sa výsledky pre všetky lipidové parametre vo všeobecnosti zhodovali.

• V združenej analýze týchto dvoch štúdií bola odpoveď lipidov na ezetimib/simvas­tatín tablety podobná u pacientov s hladinami TG väčšími alebo menšími než 200 mg/dl.

• V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg

v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby ezetimibom/sim­vastatínom na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.

Cardecta obsahuje simvastatín. V dvoch veľkých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 – 40 mg, N = 4 444 pacientov) a Heart Protection Study (40 mg, N = 20 536 pacientov), sa hodnotili účinky liečby simvastatínom u pacientov s vysokým rizikom koronárnych príhod v dôsledku existujúcej koronárnej choroby srdca, diabetu, ochorenia periférnych ciev, cievnej mozgovej príhody alebo iného cerebrovaskulárneho ochorenia v anamnéze. Dokázalo sa, že simvastatín znižuje: riziko celkovej mortality znížením úmrtí v dôsledku KCHS, riziko nefatálneho infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody a potrebu koronárnych a nekoronárnych revaskularizačných výkonov.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 rokov) na veľké vaskulárne príhody (MVE, definované ako fatálna KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna cievna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s infarktom myokardu v anamnéze. V incidencii veľkých vaskulárnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel; simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti simvastatínu 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že incidencia myopatie bola u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Ezetimib/simvas­tatín preukázal zníženie veľkých kardiovaskulárnych príhod u pacientov s chronickým ochorením obličiek; avšak zvýšený prínos ezetimibu/sim­vastatínu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu navyše k preukázanému pre simvastatín, sa definitívne nestanovil.

Klinické skúšania u pediatrickej populácie (vo veku 10 až 17 rokov)

V multicentrickej dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (II. Tannerovo štádium a vyššie) a 106 dievčat jeden rok po menarché vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 roka) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C v rozmedzí 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď do skupiny s ezetimibom 10 mg súbežne podávaným so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo do skupiny so samotným simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) počas 6 týždňov, do skupiny s ezetimibom súbežne podávaným so simvastatínom 40 mg alebo do skupiny so samotným simvastatínom 40 mg počas nasledujúcich 27 týždňov a následne počas 20 týždňov otvoreného usporiadania sa súbežne podával ezetimib a simvastatín (10 mg, 20 mg alebo 40 mg).

Ezetimib súbežne podávaný so simvastatínom (všetky sily) v 6. týždni signifikantne znížil hladinu celkového cholesterolu (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky sily). Výsledky pre TG a HDL-C boli pre dve liečebné skupiny podobné (-17 % oproti –12 % pre TG a +7 % oproti +6 % pre HDL-C). V 33. týždni boli výsledky zhodné s výsledkami v 6. týždni a signifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib a 40 mg simvastatínu (62 %) dosiahlo ideálne cieľové hodnoty podľa NCEP AAP (< 2,8 mmol/l[110 mg/dl] pre LDL-C v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali 40 mg simvastatínu (25 %). V 53. týždni, na konci odslepeného predĺženia, boli účinky na parametre lipidov zachované.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného so simvastatínom v dávkach nad 40 mg denne neboli študované u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov. Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom na morbiditu a mortalitu v dospelosti nebola u pacientov mladších ako 17 rokov študovaná.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia (HoFH) Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia sa uskutočnila u pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH. Analyzovali sa údaje podskupiny pacientov (n = 14), ktorí dostávali pri vstupe do štúdie simvastatín 40 mg. Zvýšenie dávky simvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 5) viedlo k zníženiu LDL-C o 13 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg. Súbežné podanie ezetimibu a simvastatínu ekvivalentné ku kombinácii ezetimib/simvas­tatín (10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg združené, n = 9) viedlo k zníženiu LDL-C o 23 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg. U pacientov, ktorým bol podávaný súbežne ezetimib a simvastatín ekvivalentný ku kombinácii ezetimib/simvas­tatín (10 mg/80 mg, n = 5), došlo k redukcii LDL-C o 29 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg.

Prevencia veľkých vaskulárnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (CKD)

Štúdia Study of Heart and Renal Protection (SHARP) bola mnohonárodná, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia vykonaná u 9 438 pacientov s chronickým ochorením obličiek, z ktorých jedna tretina podstupovala pri zaradení do štúdie dialýzu. Celkovo bolo 4 650 pacientov randomizovaných na užívanie ezetimibu/sim­vastatínu 10 mg/20 mg a 4 620 na placebo a pacienti sa sledovali počas mediánu 4,9 roka. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov a 63 % boli muži, 72 % boli belosi, 23 % boli diabetici a u tých pacientov, ktorí nepodstupovali dialýzu, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml/min/1­,73 m². Neboli udané žiadne vstupné kritéria pre hladiny lipidov. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 108 mg/dl. V porovnaní s placebom sa po jednom roku znížila hladina LDL-C samotným simvastatínom 20 mg o 26 % a ezetimibom/sim­vastatínom 10 mg/20 mg o 38 % aj u pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek.

Primárnym porovnaním, ktoré bolo špecifikované protokolom štúdie SHARP, bola analýza podľa liečebného zámeru (intention to treat analysis) „veľkých vaskulárnych príhod“ (MVE, definované ako nefatálny infarkt myokardu alebo kardiálne úmrtie, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný výkon) len u tých pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní do skupiny s ezetimibom/sim­vastatínom (n = 4 193) alebo do skupiny s placebom (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký súbor analyzovaný v celej kohorte randomizovanej (na začiatku štúdie alebo v 1. roku) na ezetimib/simvas­tatín (n = 4 650) alebo na placebo (n = 4 620), ako aj zložky tohto súboru.

Analýza primárneho cieľového ukazovateľa preukázala, že ezetimib/simvas­tatín signifikantne znížil riziko veľkých vaskulárnych príhod (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom oproti 693 v skupine s ezetimibom/sim­vastatínom) s relatívnym znížením rizika o 16 % (p = 0,001).

Tento dizajn štúdie však neumožnil sledovať separátny podiel samotného ezetimibu na účinnosti vedúcej k signifikantnému zníženiu rizika veľkých vaskulárnych príhod u pacientov s CKD.

Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 2. Kombinácia ezetimib/simvas­tatín signifikantne znížila riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, s nesignifikantnými číselnými rozdielmi v prospech ezetimibu/sim­vastatínu pri nefatálnom infarkte myokardu a kardiálnom úmrtí.

Tabuľka 2

Veľké vaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii SHARPa

príhody (MAE)^b

^a Analýza podľa liečebného zámeru (intention to treat analysis) u všetkých pacientov v štúdii

SHARP randomizovaných na ezetimib/simvas­tatín alebo placebo buď na začiatku alebo po

1. roku.

^b MAE; definované ako súbor nefatálneho infarktu myokardu, koronárneho úmrtia, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie.

Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté pri ezetimibe/sim­vastatíne medzi pacientmi s nižšou východiskovou hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientmi podstupujúcimi pri vstupe do štúdie dialýzu bolo nižšie ako u ostatných pacientov a zodpovedajúce zníženia rizika v týchto dvoch skupinách boli zmenšené.

Aortálna stenóza

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania 4,4 roka sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bol súbor veľkých kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúci z kardiovasku­lárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris, a nehemoragickej cievnej mozgovej príhody. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli súbory podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvas­tatín 10 mg/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE. Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvas­tatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvas­tatín 0,96; 95 % interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvas­tatín a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95 % IS 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine ezetimib/simvas­tatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95 % IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine užívajúcej ezetimib/simvas­tatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, pretože vo väčšom skúšaní SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek výskytom rakoviny (438 pri ezetimibe/sim­vastatíne oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri súbežnom podávaní ezetimibu so simvastatínom neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Absorpcia

Cardecta

Cardecta je bioekvivalentná so súbežne podávaným ezetimibom a simvastatínom.

Ezetimib

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) ezetimib-glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10-mg tabliet.

Simvastatín

Zistilo sa, že dostupnosť aktívnej P-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky, čo zodpovedá rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú P-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity.

Čo sa týka stavu nalačno, plazmatické profily ani aktívnych, ani celkových inhibítorov neboli ovplyvnené, keď bol simvastatín podaný bezprostredne pred testovacím jedlom.

Distribúcia

Ezetimib

99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Simvastatín

Simvastatín aj P-hydroxykyselina sa viažu na proteíny ľudskej plazmy (95 %).

Farmakokinetika jednorazových a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že po opakovanom podaní nedošlo ku kumulácii lieku. Vo všetkých vyššie uvedených fakmakokinetických štúdiách došlo k maximálnej plazmatickej koncentrácii inhibítorov za 1,3 až 2,4 hodín po podaní dávky.

Biotransformácia

Ezetimib

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril približne 10 až 20 % a ezetimib-glukuronid približne 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom signifikantnej enterohepatálnej cirkulácie. Biologický polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Simvastatín

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú P-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza prebieha najmä v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je jeho primárnym miestom účinku s následným vylučovaním ekvivalentov liečiva do žlče. V dôsledku toho je dostupnosť aktívneho liečiva pre systémovú cirkuláciu nízka.

Po intravenóznej injekcii metabolitu P-hydroxykyseliny bol jeho priemerný biologický polčas

• 1,9 hodiny.

Eliminácia

Ezetimib

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.

Simvastatín

Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu človeku bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo izolované v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznom podaní metabolitu P-hydroxykyseliny bolo v priemere iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

Osobitné skupiny pacientov

Nositelia alely c.521T > C génu SLCO1B1 majú nižšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavného aktívneho metabolitu, kyseliny simvastatínovej, je 120 % u heterozygotných nositeľov alely C (CT) a 221 % u homozygotných nositeľov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú najčastejší genotyp (TT). Frekvencia výskytu alely C v európskej populácii je 18 %. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície kyseliny simvastatínovej, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Absorpcia a metabolizmus ezetimibu u detí a dospievajúcich (10 až 18 rokov) sú podobné ako u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi dospievajúcimi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 10 rokov nie sú k dispozícii. Klinické skúsenosti u detských a dospievajúcich pacientov zahŕňajú pacientov s HoFH, HeFH alebo sitosterolémiou. (Pozri časť 4.2).

Starší pacienti

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (> 65 rokov) približne 2-násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších jedincov liečených ezetimibom porovnateľné. (Pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4-násobne 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9) sa u týchto pacientov ezetimib neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Ezetimib

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5-násobne u pacientov s ťažkým renálnym ochorením (n = 8; priemerný klírens kreatinínu CrCl < 30 ml/min) v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9). (Pozri časť 4.2).

Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Simvastatín

V štúdii pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) boli plazmatické koncentrácie celkových inhibítorov po jednorazovej dávke príbuzného inhibítora HMG-CoA reduktázy približne dvojnásobne vyššie ako u zdravých dobrovoľníkov.

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierme vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ezetimib/simvas­tatín

• V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené so statínmi. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako účinky pozorované počas liečby samotnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a/alebo farmakodynamickým interakciám po súbežnom podaní. V klinických štúdiách sa takéto interakcie nevyskytli. Myopatie sa objavili u potkanov až po expozícii dávkam, ktoré boli niekoľkokrát vyššie, ako je terapeutická dávka pre ľudí (približne 20-násobok hodnoty AUC pre simvastatín a 1 800-násobok hodnoty AUC pre aktívny metabolit). Nezistilo sa, že by súbežné podávanie ezetimibu ovplyvnilo myotoxický potenciál simvastatínu.

• V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so simvastatínom nemal žiadny genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy hypromelóza sodná soľ kroskarmalózy mikrokryštalická celulóza kyselina askorbová kyselina citrónová bezvodá butylhydroxyanizol propylgalát stearan horečnatý

Pigmentová zmes: monohydrát laktózy žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliníkové/PVC/blis­tre s hliníkovou fóliou a PVC/Aclar blistre s hliníkovou fóliou: Veľkosti balenia: 30 a 100 tabliet.

HDPE obal na tablety s polypropylénovým (PP) viečkom: Veľkosti balenia: 100 a 180 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6   Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76–78 220 Hafnar­fjordur

Island

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Cardecta 10 mg/20 mg: 31/0475/16-S

Cardecta 10 mg/40 mg: 31/0476/16-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia registrácie: