Súhrnné informácie o lieku - FARMORUBICIN PFS
1. NÁZOV LIEKU
FARMORUBICINPFS
2 mg/ml injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg epirubicíniumchloridu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok.
Čistý číry červený roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Epirubicíniumchlorid je indikovaný na liečbu nasledujúcich nádorov:
– včasný karcinóm prsníka,
– metastatický/pokročilý karcinóm prsníka,
– ovariálny karcinóm,
– nemalobunkový karcinóm pľúc,
– malobunkový karcinóm pľúc,
– karcinóm žalúdka,
– karcinóm ezofágu,
– nádor z prechodných buniek močového mechúra,
– karcinómy hlavy a krku,
– primárny hepatocelulárny karcinóm,
– karcinóm pankreasu,
– karcinóm rekta,
– karcinóm prostaty refraktérny na hormonálnu liečbu,
– sarkómy mäkkých tkanív a kostí,
– non-Hodgkinove lymfómy,
– Hodgkinov lymfóm,
– akútna leukémia,
– mnohopočetný myelóm.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Epirubicíniumchlorid je cytotoxický liek, ktorý sa zvyčajne podáva pacientom s nádorovým ochorením intravenóznou injekciou.
Intravezikálne podanie je výhodné pri liečbe povrchových nádorov močového mechúra, ako aj profylaxii recidívy nádoru po transuretrálnej resekcii.
Epirubicíniumchlorid sa podáva tiež intraarteriálne pri pokusoch o vyvolanie výrazného lokálneho účinku pri zníženej celkovej toxicite. Vzhľadom na to, že táto technika je potenciálne nebezpečná a môže viesť k rozsiahlym nekrózam perfundovaného tkaniva, môžu intraarteriálne podanie vykonávať len lekári, ktorí sú v tejto technike plne školení.
Epirubicíniumchlorid nie je aktívny, ak sa podáva perorálne. Nesmie sa podávať intramuskulárne ani intratekálne.
-
A. Intravenózne podanie
Dávka sa zvyčajne vypočíta podľa celkovej plochy povrchu tela (mg/m2). Celková dávka epirubicíniumchloridu podaného počas cyklu sa môže líšiť v závislosti od špecifického liečebného režimu (napr. podanie v monoterapii alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi) a podľa terapeutických indikácii.
Pri intravenóznom podaní epirubicíniumchloridu je potrebná opatrnosť. Odporúča sa jeho podanie do hadičky s voľne tečúcou intravenóznou infúziou (roztok 0,9 % chloridu sodného alebo 5 % glukózy) počas 3 – 20 minút v závislosti od dávky a objemu infúzneho roztoku. Táto technika je určená na minimalizovanie rizika trombózy alebo perivenóznej extravazácie a zaisťuje, že žila bude po aplikácii lieku riadne prepláchnutá. Priame intravenózne podanie sa neodporúča, vzhľadom na riziko extravazácie, ktoré sa môže objaviť napriek prítomnosti primeraného krvného návratu pri aspirácii. Poškodenie tkaniva pri extravazácii môže vyústiť až do tkanivovej nekrózy.
Obvyklé dávky
Ak sa epirubicíniumchlorid používa ako monoterapia, odporúčaná dávka u dospelých je
60 – 90 mg/m2 plochy povrchu tela.
Celková dávka v priebehu cyklu sa môže podať ako jedna dávka alebo sa môže rozdeliť na viac dávok počas 2 – 3 za sebou idúcich dní. Ďalší liečebný cyklus sa v prípade normálneho zotavenia sa z toxicity vyvolanej liekom (predovšetkým myelosupresia a stomatitída) môže opakovať po 3 – 4 týždňoch.
Vysoké dávky
- Nádory pľúc
-
– malobunkový karcinóm pľúc u doteraz neliečených pacientov: 120 mg/m2 na deň 1, každé 3 – 4 týždne.
-
– nemalobunkový karcinóm pľúc (skvamózny veľkobunkový a adenokarcinóm) u doteraz neliečených pacientov: 135 mg/m2 na deň 1 alebo 45 mg/m2 deň 1, 2, 3, každé
- Karcinóm prsníka
Ako efektívne a dobre tolerované dávky sa v liečbe karcinómu prsníka osvedčili dávky do 135 mg/m2 v monoterapii a 120 mg/m2 v kombinácii, každé 3 – 4 týždne.
V adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka u pacientok s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sa odporúčaná dávka pohybuje v rozmedzí 100 – 120 mg/m2 každé 3 – 4 týždne.
Nižšie dávky
60 – 75 mg/m2 pre obvyklé dávkovacie schémy alebo 105 – 120 mg/m2 pre vysokodávkové schémy alebo dlhší interval medzi cyklami sa odporúča u pacientov, ktorí sa už liečili alebo je u nich prítomná neoplastická infiltrácia kostnej drene (pozri časť 4.4).
U starších pacientov sa použili obvyklé dávkovacie režimy.
Ak sa epirubicíniumchlorid používa s iným cytotoxickými liekmi s potenciálne sa prekrývajúcou toxicitou, treba odporúčanú dávku primerane znížiť.
Pri miernej a stredne závažnej poruche funkcie obličiek sa dávka nemusí znižovať, pretože totuto cestou sa vylučuje len obmedzené množstvo epirubicíniumchloridu. Na základe obmedzenej dostupnosti údajov u pacientov s poruchou funkcie obličiek treba zvážiť nižšie dávkovanie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (hladina kreatinínu > 5 mg/dl, resp.
> 442 ^mol/l).
Epirubicíniumchlorid sa vylučuje hlavne cez hepatobiliárny systém, preto treba u pacientov s poruchou funkcie pečene dávku znížiť, aby nedošlo k zvýšeniu celkovej toxicity.
Sérový bilirubín | AST | Odporúčané zníženie dávky |
1,2 – 3 mg/l | 2 – 4-násobok hornej hranice referenč. rozpätia | 50 % |
> 3 mg/l | > 4-násobok hornej hranice referenč. rozpätia | 75 % |
-
B. Intravezikálne podanie
-
C. Intraarteriálne podanie
4.3 Kontraindikácie
-
– Precitlivenosť na epirubicíniumchlorid, antracyklíny alebo antracéndióny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
– Dojčenie.
Intravenózne použitie:
-
– pretrvávajúca myelosupresia,
-
– závažná porucha funkcie pečene,
-
– kardiomyopatia,
-
– nedávny infarkt myokardu,
-
– závažné arytmie,
-
– predchádzajúca liečba maximálnymi kumulatívnymi dávkami epirubicíniumchloridu a/alebo inými antracyklínmi alebo antracéndiónmi (pozri časť 4.4),
-
– pacienti s akútnymi systémovými infekciami,
-
– nestabilná angína pektoris.
Intravezikálne použitie:
-
– infekcie močových ciest,
-
– zápal močového mechúra,
-
– hematúria,
-
– invazívne tumory, ktoré prerastajú stenu močového mechúra,
-
– problémy s katetrizáciou.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecne
Epirubicíniumchlorid sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami s cytotoxickou liečbou.
Pred začiatkom liečby epirubicíniumchloridom sa pacient musí zotaviť z prejavov akútnej toxicity (napr. stomatitída, neutropénia, trombocytopénia a generalizované infekcie) spôsobených predchádzajúcou cytotoxickou liečbou.
Liečba vysokými dávkami epirubicíniumchloridu (napr. > 90 mg/m2 každé 3 – 4 týždne) vyvoláva nežiaduce účinky, ktoré sa vo všeobecnosti neodlišujú od nežiaducich účinkov pozorovaných pri obvyklých dávkach (< 90 mg/m2 každé 3 – 4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mukozitídy sa však môže zvýšiť. Liečba vysokými dávkami epirubicíniumchloridu si vyžaduje osobitnú pozornosť vzhľadom na možnosť vzniku klinických komplikácií vyvolaných závažnou myelosupresiou.
Funkcia srdca
Rizikom liečby antracyklínmi je kardiotoxicita, ktorá sa môže prejaviť včasnými (t. j. akútnymi) alebo neskorými (t. j. oneskorenými) udalosťami.
Včasné (t. j. akútne) udalosti
Včasná kardiotoxicita epirubicíniumchloridu sa prejavuje najmä sínusovou tachykardiou a/alebo abnormalitami v elektrokardiograme (EKG), napr. nešpecifické zmeny ST-T vlny. Hlásené boli aj tachyarytmie vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií a ventrikulárnej tachykardie, bradykardia, atrioventrikulárny a ramienkový blok. Tieto prejavy bežne nie sú prediktorom následného rozvoja oneskorenej toxicity, zriedkavo majú klinický význam a vo všeobecnosti nie sú dôvodom pre prerušenie liečby epirubicíniumchloridom.
Neskoré (t. j. oneskorené) udalosti
Oneskorená kardiotoxicita sa zvyčajne vyvinie neskôr počas liečby epirubicíniumchloridom alebo v priebehu 2 – 3 mesiacov po ukončení liečby. Hlásený bol však aj neskorší výskyt (niekoľko mesiacov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje znížením ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) a/alebo prejavmi a symptómami kongestívneho zlyhania srdca, napr. dyspnoe, pľúcny edém, dependentný edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok a galopový rytmus. Najzávažnejšou formou kardiomyopatie indukovanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhanie srdca, ktoré je toxicitou limitujúcou kumulatívnu dávku lieku.
Pri prekročení celkovej kumulatívnej dávky epirubicíniumchloridu 900 mg/m2 sa riziko rozvoja kongestívneho zlyhania srdca rapídne zvyšuje. Túto kumulatívnu dávku možno prekročiť len s maximálnou opatrnosťou (pozri časť 5.1).
Aby sa minimalizovalo riziko vyvolania závažného poškodenia srdca, musí sa u pacientov pred liečbou epirubicíniumchloridom vyšetriť funkcia srdca a má sa sledovať aj počas liečby. Riziko možno znížiť pravidelným sledovaním LVEF počas liečby s okamžitým prerušením liečby epirubicíniumchloridom pri prvých prejavoch poruchy funkcie srdca. Vhodnou kvantitatívnou metódou na opakované vyšetrovanie funkcie srdca (stanovenie LVEF) je rádionuklidová ventrikulografia (multi-gated radionuclide angiography, MUGA) alebo echokardiografia (ECHO). Pred začiatkom liečby, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú kardiotoxicitu, sa odporúča vyšetriť funkciu srdca pomocou EKG a zároveň MUGA alebo ECHO. Opakované vyšetrenia LVEF pomocou MUGA alebo ECHO sú potrebné najmä pri vyšších kumulatívnych dávkach antracyklínov. Technika vyšetrenia má byť počas celého sledovania pacienta rovnaká.
Vzhľadom na riziko kardiomyopatie možno kumulatívnu dávku epirubicíniumchloridu 900 mg/m2 prekročiť len s maximálnou opatrnosťou.
Rizikové faktory pre kardiotoxicitu sú: aktívne alebo latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúca alebo súbežná rádioterapia v oblasti mediastína/perikardia, predchádzajúca liečba inými antracyklínmi/antracéndiónmi a súbežné použitie iných liekov so schopnosťou potláčať kontraktilitu srdcového svalu alebo kardiotoxických liekov (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5) so zvýšeným rizikom u starších pacientov.
U pacientov liečených trastuzumabom samotným alebo v kombinácii s antracyklínmi ako epirubicíniumchlorid sa pozorovalo zlyhanie srdca (II. – IV. trieda podľa NYHA). Môže byť stredne závažné až závažné a bolo spájané aj s úmrtím.
Trastuzumab a antracyklíny ako epirubicíniumchlorid sa v súčasnosti nemajú používať v kombinácii okrem prípadov dostatočne kontrolovaného klinického skúšania, kde sa starostlivo sleduje funkcia srdca (pozri časť 4.5). U pacientov, ktorí sa už v minulosti liečili antracyklínmi, je počas liečby trastuzumabom taktiež prítomné riziko kardiotoxicity, aj keď je nižšie ako pri súbežnej liečbe trastuzumabom a antracyklínmi.
Hlásený polčas trastuzumabu je približne 28 – 38 dní, preto môže v cirkulácii zotrvávať až 27 týždňov od ukončenia liečby trastuzumabom. U pacientov, ktorí sa liečia antracyklínmi ako epirubicíniumchlorid, môže byť po ukončení liečby trastuzumabom zvýšené riziko kardiotoxicity. Ak je to možné, lekári sa majú vyhnúť liečbe antracyklínmi počas 27 týždňov od ukončenia liečby trastuzumabom. Ak sa antracyklíny ako epirubicíniumchlorid použijú, treba starostlivo sledovať funkciu srdca.
Ak sa počas liečby trastuzumabom, ktorá nasledovala po liečbe epirubicíniumchloridom, vyvinie symptomatické zlyhanie srdca, má sa liečiť štandardnými liekmi na tento účel.
Funkcia srdca sa musí sledovať obzvlášť prísne u pacientov liečených vysokými kumulatívnymi dávkami a u pacientov s rizikovými faktormi. Kardiotoxicita spôsobená epirubicíniumchloridom sa však môže objaviť aj pri nižších kumulatívnych dávkach nezávisle od prítomnosti rizikových faktorov.
Je pravdepodobné, že toxicita epirubicíniumchloridu a iných antracyklínov alebo antracéndiónov je aditívna.
Hematologická toxicita
Tak ako iné cytotoxické látky, aj epirubicíniumchlorid môže spôsobiť myelosupresiu. Pred začatím každého cyklu liečby epirubicíniumchloridom a počas neho sa má sledovať hematologický profil vrátane diferenciálneho počtu leukocytov. Hematologická toxicita epirubicíniumchloridu sa prejavuje najmä reverzibilnou leukopéniou a/alebo granulocytopéniou (neutropéniou), ktoré závisia od dávky a sú najčastejšou aktútnou toxicitou limitujúcou dávku tohto lieku. Leukopénia a neutropénia sú vo všeobecnosti závažnejšie pri vysokodávkových režimoch, pričom vo väčšine prípadov sa najviac prehĺbia medzi 10. a 14. dňom od podania lieku. Je to zvyčajne prechodné a počty leukocytov/neutrofilov sa vo väčšine prípadov vrátia do normálu do dňa 21. Môže sa vyskytnúť aj trombocytopénia a anémia. Klinické následky závažnej myelosupresie sú horúčka, infekcia, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo smrť.
Sekundárna leukémia
U pacientov liečených antracyklínmi vrátane epirubicíniumchloridu bola hlásená sekundárna leukémia s preleukemickou fázou alebo bez nej. Sekundárna leukémia sa vyskytuje častejšie, ak sa antracyklíny podajú v kombinácii s antineoplastikami poškodzujúcimi DNA, v kombinácii s rádioterapiou, u pacientov, ktorí sa už intenzívne liečili cytotoxickými liekmi alebo ak sa dávky antracyklínov zvyšovali. Tieto leukémie môžu mať 1 – 3-ročné obdobie latencie (pozri časť 5.1).
Gastrointestinálny trakt
Epirubicíniumchlorid je emetogénny. Mukozitída/stomatitída sa zvyčajne objaví krátko po podaní lieku. Ak je závažná, môže počas niekoľkých dní progredovať do ulcerácií sliznice. Väčšina pacientov sa z tohto nežiaduceho účinku zotaví v 3. týždni liečby.
Funkcia pečene
Hlavnou cestou eliminácie epirubicíniumchloridu je hepatobiliárny systém. Pred liečbou epirubicíniumchloridom a počas nej sa musia vyšetriť hladiny celkového sérového bilirubínu a AST. U pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu alebo AST môže dôjsť k pomalšiemu klírensu lieku, čím sa zvýši jeho celková toxicita. U týchto pacientov sa odporúčajú nižšie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2). Pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene sa epirubicíniumchlorid nesmie podať (pozri časť 4.3).
Funkcia obličiek
Pred liečbou a počas nej treba vyšetrovať hladinu sérového kreatinínu. U pacientov s hladinou sérového kreatinínu > 5 mg/dl resp. > 442 ^mol/l treba upraviť dávku epirubicíniumchloridu (pozri časť 4.2).
Účinky v mieste podania injekcie
Podanie injekcie do malej cievy alebo opakované injekcie do rovnakej žily môžu spôsobiť flebosklerózu. Dodržiavanie odporúčaných postupov pri podávaní môže minimalizovať riziko flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania (pozri časť 4.2).
Extravazácia
Extravazácia epirubicíniumchloridu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť lokálnu bolesť, závažné poškodenie tkaniva (tvorba pľuzgierov, závažná celulitída) a nekrózu. Ak sa počas intravenózneho podávania epirubicíniumchloridu objavia prejavy alebo príznaky extravazácie, infúzia sa má okamžite zastaviť. Extravazácii, nežiaducemu účinku antracyklínov, možno predchádzať alebo ju zmierniť použitím špecifickej liečby, napr. dexrazoxánu (pozri príslušnú informáciu na použitie). Bolesť u pacienta možno zmierniť tak, že sa postihnutá oblasť ochladí a udržiava sa v chlade, použije sa kyselina hyalurónová a dimetylsulfoxid (DMSO). Počas nasledujúceho obdobia treba pacienta starostlivo sledovať, pretože po niekoľkých týždňoch od extravazácie sa môže objaviť nekróza.
V takom prípade je potrebné konzultovať plastického chirurga ohľadom možnosti excízie.
Iné
Tak ako pri iných cytotoxických látkach, aj pri použití epirubicíniumchloridu sa zaznamenala koincidenčná tromboflebitída a trombembolický fenomén, vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch smrteľnej).
Syndróm nádorového rozpadu
Epirubicíniumchlorid môže vyvolať hyperurikémiu v dôsledku extenzívneho katabolizmu purínov, ktorý sprevádza rýchlu lýzu neoplastických buniek vyvolanú liekom (syndróm nádorového rozpadu). Po iniciálnej liečbe sa má v krvi vyšetriť hladina kyseliny močovej, draslíka, fosforečnanu vápenatého a kreatinínu. Potenciálne komplikácie syndrómu nádorového rozpadu možno minimalizovať hydratáciou, alkalizáciou moču a profylaktickým podaním alopurinolu s cieľom zabrániť hyperurikémii.
Imunosupresívny účinok/zvýšená náchylnosť na infekcie
Podanie živých alebo živých atenuovaných vakcín pacientom imunokompromitovaným chemoterapiou vrátane epirubicíniumchloridu môže viesť k závažným alebo smrteľným infekciám (pozri časť 4.5). U pacientov liečených epirubicíniumchloridom sa treba vyhnúť vakcinácii živými vakcínami. Neživé, resp. inaktivované vakcíny sa môžu podať, ale odpoveď na tieto vakcíny môže byť znížená.
Reprodukčný systém
Epirubicíniumchlorid môže pôsobiť genotoxicky. Ženy aj muži liečení epirubicíniumchloridom majú používať vhodnú antikoncepciu. Pacientom, ktorí plánujú mať deti po ukončení liečby, sa odporúča genetické poradenstvo, ak je to vhodné a dostupné.
Ďalšie upozornenia a opatrenia pre iné cesty podania
Intravezikálne podanie
Podanie epirubicíniumchloridu môže vyvolať príznaky chemickej cystitídy (napr. dyzúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria, diskomfort v oblasti močového mechúra, nekróza steny močového mechúra) a konstrikciu močového mechúra. Osobitnú pozornosť treba venovať problémom pri katetrizácii (napr. obštrukcia uretry pri masívnych intravezikálnych nádoroch).
Intraarteriálne podanie
Intraarteriálne podanie epirubicíniumchloridu (transkatetrálna arteriálna embolizácia pri lokálnej alebo regionálnej liečbe primárnych hepatocelulárnych karcinómov alebo pečeňových metastáz) môže spôsobiť (popri systémovej toxicite kvalitatívne podobnej ako pri intravenóznom podaní epirubicíniumchloridu) lokalizované alebo regionálne účinky, ktoré zahŕňajú gastroduodenálne ulcerácie (spôsobené pravdepodobne refluxom lieku do gastrickej artérie) a zúženie žlčovodov v dôsledku sklerotizujúcej cholangitídy vyvolanej liekom. Táto cesta podania môže viesť k rozsiahlej nekróze perfundovaného tkaniva.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje metylparabén. Môže vyvolať alergické reakcie (ktoré sa môžu vyskytnúť po liečbe) a v zriedkavých prípadoch respiračné ťažkosti.
4.5 Liekové a iné interakcie
Epirubicíniumchlorid sa väčšinou používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi. Môže sa objaviť aditívna toxicita, týka sa predovšetkým kostnej drene (hematologická) a gastrointestinálneho traktu (pozri časť 4.4). Ak sa epirubicíniumchlorid použije v kombinácii s chemoterapiou alebo inými potenciálne kardiotoxickými liekmi, alebo ak sa súbežne používajú iné kardioaktívne zlúčeniy (napr. blokátory kalciového kanála), musí sa počas celej liečby sledovať funkcia srdca.
Epirubicíniumchlorid sa vo veľkej miere metabolizuje pečeňou. Zmeny funkcie pečene vyvolané inou súbežnou liečbou môžu ovplyvniť metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu epirubicíniumchloridu (pozri časť 4.4).
Antracyklíny vrátane epirubicíniumchloridu sa nemajú podávať v kombinácii s inými kardiotoxickými liekmi, pokiaľ sa u pacienta starostlivo nesleduje funkcia srdca. Pacienti, ktorí sa liečia antracyklínmi po ukončení liečby inými kardiotoxickými liekmi, najmä liekmi s dlhým polčasom ako trastuzumab, môžu mať zvýšené riziko kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28 – 38 dní a v obehu môže zotrvávať až 27 týždňov. Lekári sa majú preto vyhnúť liečbe založenej na antracyklínoch počas 27 týždňov od ukončenia liečby trastuzumabom, ak je to možné. Ak sa antracyklíny použijú skôr, odporúča sa starostlivo sledovať funkciu srdca.
U pacientov liečených epirubicíniumchloridom sa treba vyhnúť vakcinácii živými vakcínami. Neživé, resp. inaktivované vakcíny sa môžu podať, ale odpoveď na takéto vakcíny môže byť znížená.
Cimetidín zvyšuje AUC epirubicíniumchloridu o 50 % a počas liečby epirubicíniumchloridom sa má vysadiť.
Ak sa paklitaxel podá pred epirubicíniumchloridom, môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií nezmeneného epirubicíniumchloridu a jeho metabolitov (metabolity nie sú toxické ani aktívne). Súbežné podanie paklitaxelu alebo docetaxelu neovplyvnilo farmakokinetiku epirubicíniumchloridu, ak sa epirubicíniumchlorid podal pred taxánom. Táto kombinácia sa môže použiť, ak sa podávanie týchto dvoch liečiv časovo rozloží. Interval medzi infúziou epirubicíniumchloridu a paklitaxelu má byť aspoň 24 hodín.
Dexverapamil môže pozmeniť farmakokinetiku epirubicíniumchloridu s možnosťou zosilnenia myelosupresie.
V jednej štúdii sa zistilo, že docetaxel môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu metabolitov epirubicíniumchloridu, ak sa podá hneď po epirubicíniumchloride.
Chinín môže urýchliť iniciálnu distribúciu epirubicíniumchloridu z krvi do tkanív a môže ovplyvniť prienik epirubicíniumchloridu do erytrocytov.
Súbežné podávanie interferónu a2b môže spôsobiť redukciu terminálneho polčasu eliminácie aj celkového klírensu epirubicíniumchloridu.
Možnosť výraznej poruchy hematopoézy treba mať na pamäti u pacientov, ktorí sa liečili/liečia liekmi ovplyvňujúcimi kostnú dreň (napr. cytostatiká, sulfónamid, chloramfenikol, difenylhydantoín, deriváty amidopyrínu, antiretrovírusové lieky).
U pacientov liečených kombinovanou liečbou antracyklínmi a dexrazoxánom môže nastať zosilnenie myelosupresie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Fertilita
Epirubicíniumchlorid môže vyvolať chromozomálne poškodenia ľudských spermií. Muži majú počas liečby epirubicíniumchloridom používať účinnú antikoncepciu a v prípade, že je to vhodné a dostupné, sa majú poradiť o možnosti konzervácie spermií vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou.
Epirubicíniumchlorid môže spôsobiť amenoreu alebo predčasnú menopauzu u premenopauzálnych žien.
Gravidita
Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepčnú metódu a vyhli sa tak otehotneniu.
Experimentálne údaje u zvierat ukazujú, že epirubicíniumchlorid môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podá tehotnej žene. Ak sa epirubicíniumchlorid používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.
Neexistujú žiadne štúdie u tehotných žien. Epirubicíniumchlorid sa môže počas gravidity použiť iba ak možný prínos liečby preváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa epirubicíniumchlorid vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na to, že mnoho liekov vrátane iných antracyklínov sa do materského mlieka vylučuje a vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce účinky epirubicíniumchloridu u dojčených detí majú matky pred liečbou epirubicíniumchloridom dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Účinok epirubicíniumchloridu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa systematicky nehodnotil.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas liečby epirubicíniumchloridom boli pozorované a hlásené nežiaduce účinky s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
U viac ako 10 % liečených pacientov možno očakávať rozvoj nežiaducich účinkov. Najčastejšie nežiaduce účinky sú myelosupresia, gastrointestinálne nežiaduce účinky, anorexia, alopécia, infekcia.
Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduci účinok |
Infekcie a nákazy | časté | infekcia |
neznáme | septický šok, sepsa, pneumónia | |
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | zriedkavé | akútna lymfoblastová leukémia, akútna myeloická leukémia |
Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia a neutropénia, anémia a febrilná neutropénia) |
menej časté | trombocytopénia | |
neznáme | hemorágia a hypoxia tkaniva ako dôsledok myelosupresie | |
Poruchy imunitného systému | zriedkavé | anafylaxia |
Poruchy metabolizmu a výživy | časté | anorexia dehydratácia |
zriedkavé | hyperurikémia (pozri časť 4.4) | |
Poruchy nervového systému | zriedkavé | závraty |
Poruchy oka | neznáme | konjunktivitída, keratitída |
Poruchy srdca a srdcovej činnosti | zriedkavé | kongestívne zlyhanie srdca (dyspnoe, edém, hepatomegália, ascites, pľúcny edém, pleurálny výpotok, galopový rytmus), kardiotoxicita (napr. abnormality v EKG, arytmie, kardiomyopatia), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blokáda, ramienková blokáda |
Poruchy ciev | časté | návaly tepla |
menej časté | flebitída, tromboflebitída | |
neznáme | šok, trombembólia, vrátane pľúcnej embólie | |
Poruchy gastrointestinálneho traktu | časté | mukozitída, ezofagitída, stomatitída, vracanie, hnačka, nevoľnosť |
neznáme | erózie sliznice úst, vriedky v ústach, bolesť v ústach, pocit pálenia sliznice, krvácanie v ústach a pigmentácia ústnej dutiny | |
Poruchy kože a podkožného tkaniva | veľmi časté | alopécia |
zriedkavé | urtikária | |
neznáme | lokálna toxicita, vyrážka, svrbenie, kožné zmeny, erytém, začervenanie, hyperpigmentácia kože a nechtov, fotosenzitivita, hypersenzitivita ožarovanej kože (tzv. „radiation recall“ reakcia) | |
Poruchy obličiek a močových ciest | veľmi časté | sfarbenie moču do červena 1 – 2 dni po podaní |
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | zriedkavé | amenorea, azoospermia |
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | časté | erytém v mieste podania |
zriedkavé | celkový pocit choroby/asténia, horúčka, triaška | |
neznáme | fleboskleróza, lokálna bolesť, závažná celulitída, |
nekróza tkaniva po náhodnej paravenóznej injekcii | ||
Vyšetrenia | zriedkavé | zmeny hladín transamináz |
neznáme | asymptomatický pokles ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory | |
Úrazy a otravy | časté | po intravezikálnom podaní sa pozorovala chemická cystitída, občas hemoragická (pozri časť 4.4) |
Intravezikálne podanie:
Po intravezikálnej instilácii sa absorbuje iba malé množstvo liečiva, preto sú závažné systémové nežiaduce účinky a alergické reakcie zriedkavé. Bežne hlásené sú lokálne reakcie, ako pocit pálenia a časté močenie (polakizúria). Občas sa zaznamenala bakteriálna alebo chemická cystitída (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce účinky sú vo väčšine prípadov reverzibilné.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
4.9 Predávkovanie
Akútne predávkovanie epirubicíniumchloridom môže viesť k závažnej myelosupresii (najmä leukopénia a trombocytopénia), gastrointestinálnym toxickým účinkom (hlavne mukozitída) a akútnym kardiálnym komplikáciám. Latentné zlyhanie srdca sa v súvislosti s antracyklínmi pozorovalo niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby (pozri časť 4.4). Pacienti musia byť starostlivo sledovaní. Ak sa vyskytnú príznaky zlyhania srdca, pacienta treba liečiť podľa štandardných liečebných postupov.
Liečba: Symptomatická. Epirubicíniumchlorid sa nedá odstrániť dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, cytotoxické antibiotiká a podobné liečivá, ATC kód: L01DB03.
Epirubicíniumchlorid patrí do skupiny antracyklínových cytostatík. Hoci je známe, že antracyklíny môžu interferovať s množstvom biochemických a biologických funkcií v eukaryotických bunkách, presný mechanizmus cytotoxického a/alebo antiproliferatívneho pôsobenia epirubicíniumchloridu nebol úplne objasnený.
Na molekulárnej úrovni tvorí epirubicíniumchlorid komplex s DNA interkaláciou jeho plošného prstenca medzi páry báz nukleotidov s následnou inhibíciou syntézy nukleových kyselín (DNA a RNA) a proteínov. Táto interkalácia môže spustiť rozštiepenie DNA topoizomerázou II, výsledkom čoho je jeho cytocídna aktivita. Epirubicíniumchlorid inhibuje DNA helikázovú aktivitu, bráni enzymatickej separácii dvojvláknovej DNA a interferuje s replikáciou a transkripciou. Epirubicíniumchlorid tiež zasahuje do oxidačno/redukčných reakcií s tvorbou cytotoxických voľných radikálov. Antiproliferatívna a cytotoxická aktivita epirubicíniumchloridu môže byť vyvolaná ktorýmkoľvek z týchto mechanizmov uvedených vyššie, príp. ďalšími inými mechanizmami. Epirubicíniumchlorid ukázal svoju účinnosť voči širokému spektru experimentálnych tumorov vrátane leukémií (L 1210 a P388), sarkómov (SA 180 solídna a ascitická forma), melanómu (B16), karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva (38). Tiež preukázal svoju účinnosť proti ľudským tumorom transplantovaným atymickým myšiam (melanóm, karcinóm pľúc, prsníka, prostaty a ovária).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika epirubicíniumchloridu je lineárna pri dávkach v rozmedzí 60 – 150 mg/m2 a plazmatický klírens nie je ovplyvnený trvaním infúzie alebo dávkovacou schémou.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa epirubicíniumchlorid rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Napriek jeho veľkému distribučnému objemu epirubicíniumchlorid nepreniká v detekovateľnom množstve hemato-encefalickou bariérou. Väzba epirubicíniumchloridu na plazmatické proteíny, najmä albumín, je 77 % a nie je ovplyvnená koncentráciou lieku. Epirubicíniumchlorid sa koncentruje v erytrocytoch, koncentrácia v celej krvi je približne dvojnásobne vyššia ako v plazme.
Biotransformácia
Epirubicíniumchlorid sa metabolizuje vo významnej miere, predovšetkým pečeňou, ale aj inými orgánmi a bunkami, vrátane erytrocytov. Hlavné identifikované metabolity sú epirubicinol (13-OH-epirubicín), ktorý má určitý stupeň protinádorovej aktivity (in vitro je jeho cytotoxická aktivita 1/10 z aktivity epirubicíniumchloridu), a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu. Plazmatická hladina hlavného metabolitu epirubicinolu je nižšia ako nezmeneného lieku a je nepravdepodobné, že in vivo dosiahne koncentráciu dostatočnú pre cytotoxicitu. Pri ostatných metabolitoch nebola hlásená žiadna signifikantná aktivita, alebo toxicita.
Eliminácia
Epirubicíniumchlorid a jeho hlavné metabolity sa vylučujú najmä prostredníctvom stolice a v menšom rozsahu močom. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a pečene vykazuje plazmatická hladina epirubicíniumchloridu po intravenóznom podaní 60 – 150 mg/m2 trojstupňový exponenciálny pokles s veľmi rýchlou prvou fázou a s pomalou terminálnou fázou charakterizovanou priemerným polčasom približne 40 hodín. Tieto dávky sú v hraniciach farmakokinetickej linearity, čo sa týka plazmatického klírensu aj metabolického profilu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Epirubicíniumchlorid je mutagénny, klastogénny a karcinogénny u zvierat.
LD50 epirubicíniumchloridu bola 29,3 mg/kg u myší, 14,2 mg/kg u potkanov a okolo 2,0 mg/kg u psov. Štúdie zamerané na toxicitu pri opakovanom podávaní lieku (na králikoch a psoch) a na kardiotoxicitu (na potkanoch a králikoch) ukázali, že epirubicíniumchlorid je charakterizovaný nižším stupňom toxicity ako doxorubicín.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
chlorid sodný
kyselina chlorovodíková
voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Odporúča sa zamedziť dlhšie trvajúci kontakt epirubicíniumchloridu s roztokom s alkalickým pH, nakoľko spôsobuje hydrolýzu lieku. Epirubicíniumchlorid sa nemá miešať s heparínom pre chemickú inkompatibilitu, ktorá v určitých pomeroch liekov môže viesť k vyzrážaniu. Epirubicíniumchlorid sa môže používať v kombinácii s inými protinádorovými liekmi, ale neodporúča sa miešať ho inými liekmi v rovnakej striekačke.
6.3 Čas použiteľnosti
36 mesiacov
Zriedený roztok:
24 hodín (ak sa uchováva pri teplote do 25 °C) alebo 48 hodín (ak sa uchováva v chladničke pri teplote 2 – 8 °C).
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Sklenená liekovka:
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom až do času použitia lieku.
Zriedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 °C max. 24 hodín a pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke) max. 48 hodín.
Nepoužitá časť roztoku sa musí zlikvidovať.
Polypropylénová liekovka:
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 °C v pôvodnom obale až do času použitia lieku.
Zriedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 °C max. 24 hodín a pri teplote 2 – 8 °C (v chladničke) max. 48 hodín.
Nepoužitá časť roztoku sa musí zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
- injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I s gumenou zátkou a ALU viečkom alebo
- polypropylénová liekovka s gumenou zátkou a ALU viečkom.
- sklenená liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml
- polypropylénová liekovka: 1 liekovka x 10 mg/5 ml
1 liekovka x 50 mg/25 ml
1 liekovka x 200 mg/100 ml
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava roztoku
FARMORUBICIN PFS obsahuje injekčný roztok, ktorý je pripravený na podanie.
Pri intravezikálnom podaní sa vypočítaná dávka musí rozpustiť v 50 ml rozpúšťadla. Po pridaní rozpúšťadla sa musí roztok miešať do úplného rozpustenia. Pripravený roztok je chemický stabilný 24 hodín pri izbovej teplote a 48 hodín v chladničke (2 – 8 °C). Musí sa chrániť pred svetlom.
Ochranné opatrenia
Vzhľadom na toxickú povahu tejto substancie sa vyžadujú nasledujúce ochranné opatrenia:
-
– Personál má byť vyškolený v technike riedenia a manipulácie.
-
– Tehotné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
-
– Personál manipulujúci s epirubicíniumchloridom má používať ochranný odev: ochranné okuliare, plášte, jednorazové rukavice a rúška.
-
– Musí sa vyhradiť priestor na riedenie (prednostne pod digestorom s laminárnym prúdením vzduchu). Pracovný priestor sa musí chrániť jednorazovým, odspodu plastovaným absorpčným papierom.
-
– Všetky prostriedky použité na riedenie, podávanie alebo čistenie vrátane skla, sa musia umiestniť do vriec s vysokorizikovým odpadom, ktoré sú určené na likvidáciu pri vysokej teplote.
-
– Ak dôjde k vyliatiu alebo vytečeniu lieku, treba ho zneutralizovať zriedeným roztokom chlórnanu sodného (1 % dostupného chlóru), potom tekutinu odsať a použiť vodu.
-
– Všetky materiály použité na čistenie sa musia zlikvidovať tak, ako je uvedené vyššie.
-
– V prípade kontaktu lieku s kožou dôkladne umyte postihnuté miesto mydlom a vodou alebo roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Nepoužívajte kefu, aby nedošlo k odreninám kože.
-
– V prípade kontaktu lieku s očami treba dvihnúť viečko postihnutého oka a vyplachovať ho výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Potom vyhľadajte lekára.
-
– Po stiahnutí rukavíc si vždy umyte ruky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road
CT13 9NJ Sandwich, Kent
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0356/00-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 31. októbra 2000
Predĺženie posledného registrácie: 07. apríla 2009