Femgin 150 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Femgin 50 mg

Femgin 100 mg

Femgin 150 mg

Femgin 200 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg flukonazolu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg flukonazolu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg flukonazolu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 200 mg flukonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Femgin 50 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 41 mg monohydrátu laktózy.

Femgin 100 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 82 mg monohydrátu laktózy.

Femgin 150 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 123 mg monohydrátu laktózy.

Femgin 200 mg: každá tvrdá kapsula obsahuje 164 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Femgin 50 mg tvrdé želatínové kapsuly majú svetlo modré viečko a biele telo, veľkosť „3“, sú naplnené bielym práškom.

Femgin 100 mg tvrdé želatínové kapsuly majú svetlo modré viečko a biele telo, veľkosť „2“,sú naplnené bielym práškom.

Femgin 150 mg tvrdé želatínové kapsuly majú biele viečko a biele telo, veľkosť „1“, sú naplnené bielym práškom.

Femgin 200 mg tvrdé želatínové kapsuly majú modré viečko a biele telo, veľkosť „0“, sú naplnené bielym práškom.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Femgin je indikovaný pri nasledujúcich mykotických infekciách (pozri časť 5.1):

Femgin je indikovaný u dospelých na liečbu:

• – kryptokokovej meningitídy (pozri časť 4.4),

• – kokcidioidomykózy (pozri časť 4.4),

• – invazívnej kandidózy,

• – kandidózy slizníc vrátane orofaryngálnej, ezofágovej kandidózy, kandidúrie a chronickej mukokutánnej kandidózy,

• – chronickej orálnej atrofickej kandidózy (zápalov sprevádzajúcich umelé náhrady chrupu), keď

• – akútnej alebo recidivujúcej vaginálnej kandidózy; keď lokálna liečba nie je vhodná,

• – kandidovej balanitídy, keď lokálna liečba nie je vhodná,

• – dermatomykózy vrátane tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor a kožných kandidových infekcií, keď je indikovaná systémová liečba,

• - tinea unguinium (onychomykózy), keď sa iné liečivá nepovažujú za vhodné.

Femgin je u dospelých indikovaný na profylaxiu:

• – relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s vysokým rizikom recidív,

• – relapsu orofaryngálnej alebo ezofágovej kandidózy u pacientov infikovaných HIV, ktorí majú vysoké riziko už prekonaného relapsu,

• – na zníženie výskytu recidivujúcej vaginálnej kandidózy (4 alebo viac epizód za rok),

• – kandidových infekcií u pacientov s dlhodobou neutropéniou (ako sú pacienti

s hematologickými malígnymi ochoreniami, ktorí dostávajú chemoterapiu alebo pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek kostnej drene (pozri časť 5.1).

Femgin je indikovaný u novorodencov narodených v termíne, dojčiat, batoliat, detí a dospievajúcich vo veku od 0 do 17 rokov:

Femgin je indikovaný na liečbu kandidózy slizníc (orofaryngálnej, ezofágovej), invazívnej kandidózy, kryptokokovej meningitídy a profylaxiu kandidových infekcií u pacientov s oslabeným imunitným systémom. Femgin sa môže používať na udržiavaciu liečbu na zabránenie relapsu kryptokokovej meningtídy u detí s vysokým rizikom recidív (pozri časť 4.4).

Liečba sa môže začať skôr, než sú známe výsledky kultivácie a iných laboratórnych testov; akonáhle sú však výsledky dostupné, antiinfekčná liečba sa má podľa toho upraviť.

Pre vhodné použitie antimykotík sa má zvážiť oficiálne odporúčanie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka musí vychádzať z povahy a závažnosti mykotickej infekcie. Liečba infekcií, ktoré si vyžadujú viacnásobné dávkovanie, má pokračovať, až kým klinické parametre alebo laboratórne testy nepreukážu, že aktívna mykotická infekcia odznela. Nedostatočná dĺžka liečby môže viesť k recidíve aktívnej infekcie.

11 mesiacov až do 24 mesiacov alebo dlhšie v závislosti od pacienta. Pri niektorých infekciách a zvlášť pri meningálnom ochorení sa môže zvážiť denná dávka 800 mg.

Vo všeobecnosti je odporúčaná dĺžka liečby pre kandidémiu 2 týždne po prvom negatívnom výsledku krvnej kultivácie a ústupe znakov a príznakov charakteristických pre kandidémiu.

7 až 21 dní (až kým orofaryngálna kandidóza nie je v remisii).

Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u pacientov s ťažko oslabeným imunitným systémom.

14 až 30 dní (až kým ezofágová kandidóza nie je v remisii). Dlhšie obdobie sa môže byť aplikovať u pacientov s ťažko oslabeným imunitným systémom.

7 až 21 dní. Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u pacientov s ťažko oslabeným imunitným systémom. 14 dní

Až do 28 dní. Dlhšie obdobie závisí tak od závažnosti infekcie, ako aj od základného oslabenia imunitného systému a infekcie.

Neobmedzené obdobie u pacientov s chronickou imunosupresiou.

Neobmedzené obdobie u pacientov s chronickou imunosupresiou.

Jednorazová dávka.

Udržiavacia dávka: 6 mesiacov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Dávkovanie sa má upraviť podľa funkcie obličiek (pozri “Porucha funkcie obličiek“).

Porucha funkcie obličiek

Ak sa flukonazol podáva jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať. Pacientom (vrátane pediatrickej populácie) s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú užívať opakované dávky flukonazolu, sa má podať začiatočná dávka 50 mg až 400 mg v závislosti od odporúčanej dennej dávky pre danú indikáciu. Po tejto úvodnej nasycovacej dávke sa má denná dávka (podľa indikácie) upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

Chronicky dialyzovaní pacienti majú po každej dialýze dostať 100 % odporúčanej dávky; počas dní, keď nepodstupujú dialýzu, majú pacienti dostávať zníženú dávku podľa ich klírensu kreatinínu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sú dostupné obmedzené údaje, preto sa má flukonazol podávať u pacientov s dysfunkciou pečene s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Maximálna denná dávka 400 mg sa u pediatrickej populácii nesmie prekročiť.

Dĺžka liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí od klinickej a mykologickej odpovede. Femgin sa podáva ako jednorazová denná dávka.

Dávkovanie u pediatrickej populácii s poruchou funkcie obličiek, pozri časť “Porucha funkcie obličiek“. Farmakokinetika flukonazolu sa u pediatrickej populácii s renálnou insuficienciou neskúmala (“Novorodenci narodení v termíne“, u ktorých sa často vyskytuje predovšetkým nezrelosť obličiek, pozri nižšie).

Dojčatá, batoľatá a staršie deti (vo veku od 28. dňa do 11 rokov):

Dospievajúci (vo veku od 12 do 17 rokov):

Je potrebné, aby predpisujúci lekár posúdil v závislosti od hmotnosti a pubertálneho vývoja, ktoré dávkovanie (pre dospelých alebo deti) je najvhodnejšie. Klinické údaje naznačujú, že deti dosahujú vyšší klírens flukonazolu, ako klírens pozorovaný u dospelých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospelých zodpovedá dávke 3, 6 a 12 mg/kg u detí na dosiahnutie porovnateľnej systémovej expozície.

Bezpečnosť a účinnosť pre indikáciu genitálnej kandidózy u pediatrickej populácie nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje pre ostatné pediatrické indikácie sú opísané v časti 4.8. Ak je liečba u dospievajúcich (vo veku od 12 do 17 rokov) nevyhnutná, dávkovanie má byť rovnaké ako u dospelých.

Novorodenci narodení v termíne (vo veku 0 až 27 dní):

U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. Existuje len málo farmakokinetických údajov, ktoré podporujú toto dávkovanie u novorodencov narodených v termíne (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Femgin sa môže podávať buď perorálne alebo formou intravenóznej infúzie, cesta podania závisí od klinického stavu pacienta. Pri prechode z intravenózneho spôsobu podávania na perorálny, alebo naopak, nie je potrebné meniť dennú dávku.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nezávisle od príjmu jedla.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na flukonazol, na iné azolové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných dávok je súčasné podávanie s terfenadínom kontraindikované u pacientov užívajúcich viacnásobné dávky Femginu 400 mg denne alebo vyššie. Súčasné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, ako sú cisaprid, astemizol, pimozid, chinidín a erytromycín, je u pacientov užívajúcich flukonazol kontraindikované (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tinea capitis

Flukonazol sa skúmal v liečbe tinea capitis u detí. Nepreukázal lepšie výsledky ako griseofulvín a celková miera úspešnosti bola menšia ako 20 %. Preto sa Femgin nemá používať na liečbu tinea capitis.

Kryptokokóza

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe kryptokokózy iných miest (napr. pľúcnej a kožnej kryptokokózy) sú obmedzené, čo neumožňuje určiť odporúčania pre dávkovanie.

Hlboké endemické mykózy

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe iných foriem endemických mykóz, ako sú parakokcidioi­domykóza, lymfokutánna sporotrichóza a histoplazmóza sú obmedzené, neumožňujú určiť špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Obličkový systém

Femgin sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Systém pečene a žlčových ciest

Femgin sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene.

Femgin súvisel so zriedkavými prípadmi závažnej hepatotoxicity vrátane úmrtí, ktoré sa vyskytli predovšetkým u pacientov so závažným základným ochorením. V prípade hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom sa nepozoroval žiaden súvis s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby, pohlavím, ani vekom pacienta. Prejavy hepatotoxicity súvisiace s flukonazolom boli po prerušení liečby bežne reverzibilné.

Pacienti, u ktorých sa počas liečby flukonazolom objavia abnormality pečeňových testov, musia byť starostlivo monitorovaní kvôli možnému vzniku závažnejšieho hepatálneho poškodenia.

Pacient má byť informovaný o príznakoch, ktoré poukazujú na závažný účinok na funkciu pečene (významná asténia, anorexia, pretrvávajúca nauzea, vracanie a žltačka). Liečba flukonazolom sa má okamžite prerušiť a pacient sa má poradiť s lekárom.

Kardiovaskulárny systém

Niektoré azoly, vrátane flukonazolu, súviseli s predĺžením QT intervalu na elektrokardiograme. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich Femgin hlásené veľmi zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu a torsades de pointes. Tieto hlásenia zahŕňali ťažko chorých pacientov s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto porúch, ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho anatomických štruktúr, odchýlky v elektrolytoch a súbežná liečba, ktoré sa mohli podieľať na ich vzniku.

Femgin sa má podávať s opatrnosťou pacientom s týmito potenciálne proarytmogénnymi stavmi. Súčasné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Halofantrín

Zistilo sa, že halofantrín v odporúčanej terapeutickej dávke predlžuje QTc interval a je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie flukonazolu a halofantrínu sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Kožné reakcie

Počas liečby flukonazolom boli u pacientov zriedkavo zaznamenané exfoliatívne kožné reakcie, ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú náchylnejší na závažné kožné reakcie na mnohé lieky. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú mykotickú infekciu objaví exantém, ktorý môže súvisieť s flukonazolom, liečba týmto liekom sa má prerušiť. Ak sa exantém objaví u pacientov so systémovou alebo invazívnou mykotickou infekciou, pacienti sa majú starostlivo monitorovať a liečba flukonazolom sa má prerušiť, ak sa objavia bulózne lézie alebo multiformný erytém.

Precitlivenosť

• V zriedkavých prípadoch bola hlásená anafylaxia (pozri časť 4.3).

Cytochróm P450

Flukonazol je silný inhibitor CYP2C9 a stredne silný inhibítor CYP3A4. Flukonazol je tiež inhibítorom CYP2C19. Pacienti liečení Femginom, ktorí sú súčasne liečení liekmi s úzkym terapeutickým oknom metabolizovanými prostredníctvom CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, sa majú monitorovať (pozri časť 4.5)

Terfenadín

Súčasné podávanie flukonazolu v denných dávkach nižších ako 400 mg a terfenadínu sa má starostlivo monitorovať (pozri časti 4.3 a 4.5).

Insuficiencia nadobličiek

Ketokonazol je známy tým, že zapríčiňuje insuficienciu nadobličiek , a to by sa mohlo tiež, aj keď zriedkavo, vzťahovať na flukonazol.

Insuficiencia nadobličiek súvisiaca so súbežnou liečbou prednizónom je opísaná v časti 4.5.

Pomocné látky

Kapsuly obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi je kontraindikované:

Cisaprid: U pacientov užívajúcich súbežne flukonazol a cisaprid boli hlásené srdcové príhody vrátane torsades de pointes. Kontrolovaná štúdie preukázala, že súbežné podávanie flukonazolu 200 mg jedenkrát denne a cisapridu 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému nárastu plazmatických koncentrácií cisapridu a k predĺženiu QT intervalu. Súbežná liečba flukonazolom a cisapridom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Terfenadín: Kvôli výskytu srdcových dysrytmií v dôsledku predĺženia QTc intervalu u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká spolu s terfenadínom, sa vykonali interakčné štúdie. V jednej štúdii s dennou dávkou 200 mg flukonazolu sa predĺženie QTc intervalu nepotvrdilo.

• V ďalšej štúdii s dennou dávkou 400 mg a 800 mg flukonazolu sa preukázalo, že flukonazol v dávke 400 mg denne alebo viac signifikantne zvyšuje plazmatické hladiny súbežne užívaného terfenadínu. Súbežná liečba flukonazolu v dávke 400 mg alebo viac spolu s terfenadínom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s terfenadínom sa má starostlivo sledovať.

Astemizol: Súbežné podávanie flukonazolu s astemizolom môže znížiť klírens astemizolu. Z toho vyplývajúce zvýšenie plazmatických koncentrácií astemizolu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavému výskytu torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a astemizolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pimozid: Aj keď sa nevykonali žiadne in vivo a in vitro štúdie, súbežné podanie flukonazolu s pimozidom môže mať za následok inhibíciu metabolizmu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavému výskytu torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a pimozidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Chinidín: Aj keď sa nevykonali žiadne in vivo a in vitro štúdie, súbežné podanie flukonazolu s chinidínom môže mať za následok inhibíciu metabolizmu chinidínu. Použitie chinidínu sa spája s predĺžením QT intervalu a zriedkavému výskytu torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a chinidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Erytromycín: Súbežné použitie flukonazolu a erytromycínu má potenciál zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne náhlej srdcovej smrti. Súbežné podávanie flukonazolu a erytromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi nie je možné odporučiť:

Halofantrín: Flukonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie halofantrínu v dôsledku inhibičného účinku na CYP3A4. Súbežné použitie flukonazolu a halofantrínu má potenciál zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne náhlej srdcovej smrti. Tejto kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.4).

Amiodarón: Súbežné podávanie flukonazolu s amiodarónom môže viesť k predĺženiu QT intervalu. Preto je potrebná opatrnosť pri užívaní flukonazolu v kombinácii s amiodarónom, a to najmä pri vyšších dávkach flukonazolu ( 800 mg).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi viedlo k opatreniam a úpravám dávky:

Účinky iných liekov na flukonazol

Rifampicín: Súbežne podávanie flukonazolu a rifampicínu viedlo k zníženiu AUC (plocha pod časovou krivkou koncentrácie) flukonazolu o 25 % a skráteniu jeho biologického polčasu o 20 %. U pacientov, ktorí súbežne užívajú rifampicín sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.

Interakčné štúdie preukázali, že absorpcia flukonazolu po perorálnom podaní spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po celotelovom ožiarení pri transplantácii kostnej drene nie je klinicky významne ovplyvnená.

Hydrochlóroti­azid: Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii spôsobilo súbežné podávanie viacnásobných dávok hydrochlórotiazidu zdravým dobrovoľníkom , ktorí dostávali flukonazol, zvýšenie plazmatickej koncentrácie flukonazolu o 40 %. Účinok tohto zvýšenia by si nemal vyžadovať zmenu v dávkovacom režime flukonazolu u jedincov, ktorí súbežne dostávajú diuretiká.

Účinok flukonazolu na iné lieky

Flukonazol je silným inhibítorom izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a stredne silným inhibítorom CYP3A4. Fluconazol je tiež inhibítorom izoenzýmu CYP2C19. Okrem nižšie uvedených pozorovaných/zdo­kumentovaných interakcií existuje riziko zvýšenej plazmatickej koncentrácie ďalších zlúčenín metabolizovaných prostredníctvom CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4 pri ich súbežnom podávaní s flukonazolom. Preto sa pri použití týchto kombinácií vyžaduje opatrnosť a pacienti sa majú starostlivo sledovať.

Inhibujúci účinok flukonazolu na enzým pretrváva 4 až 5 dní po ukončení liečby flukonazolom vzhľadom na dlhý biologický polčas flukonazolu (pozri časť 4.3).

Alfentanil: Pri súbežnej liečbe flukonazolom (400 mg) a intravenózne podávaným alfentanilom (20 pg/kg) u zdravých dobrovoľníkov sa AUC10 alfentanilu zvýšila 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Môže byť potrebná úprava dávky alfentanilu.

Amitriptylín, nortriptylín: Flukonazol zvyšuje účinok amitriptylínu a nortriptylínu. 5-nortriptylín a/alebo S-amitriptylín sa môžu merať na začiatku kombinovanej liečby a po jednom týždni. Dávkovanie amitriptylínu/nor­triptylínu sa má v prípade potreby upraviť.

Amfotericín B: Súčasné podávanie flukonazolu a amfotericínu B u infikovaných normálnych a imunosupresívnych myší preukázalo nasledujúce výsledky: malý aditívny antimykotický účinok pri systémových infekciách s C. albicans, žiadne interakcie pri intrakraniálnej infekcii s Cryptococcus neoformans a antagonizmus oboch liekov pri systémových infekciách s Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledkov získaných v týchto štúdiách nie je známy.

Antikoagulanciá: Podobne ako u iných azolových antimykotík boli na základe skúseností po uvedení lieku na trh hlásené príhody krvácania (podliatiny, epistaxa, gastrointestinálne krvácanie, hematúria a meléna) v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov užívajúcich flukonazol súbežne s warfarínom. Počas súbežnej liečby flukonazolu a warfarínu sa predĺžil protrombínový čas 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolizmu wafarínu CYP2C9.U pacientov liečených súčasne flukonazolom a kumarínovými alebo indandiónovými antikoagulanciami sa má pozorne monitorovať protrombínový čas. Môže byť nevyhnutná úprava dávky antikoagulancia.

Benzodiazepíny (s krátkym účinkom trvania),tj. midazolam, triazolam: Po perorálnom podaní midazolamu súčasne s flukonazolom sa podstatne zvýšili koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických účinkov. Súčasné perorálne užívanie 200 mg flukonazolu a 7,5 mg midazolamu zvýšilo AUC midazolamu 3,7-násobne a biologický polčas 2,2-násobne. Súčasné perorálne užívanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a triazolamu v dávke 0,25 mg zvýšilo AUC triazolamu 4,4-násobne a biologický polčas 2,3-násobne. Zosilnené a predĺžené účinky triazolamu sa pozorovali pri súčasnej liečbe flukonazolom. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súčasne nevyhnutná liečba benzodiazepínmi, má sa zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov a pacienti sa majú primerane monitorovať.

Karbamazepín: Flukonazol inhibuje metabolizmus karbamazepínu a pozorovalo sa zvýšenie karbamazepínu v sére o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity spôsobenej karbamazepínom. V závislosti od nameraných koncentrácií/účinku môže byť potrebná úprava dávky karbamazepínu.

Blokátory kalciových kanálov: Určité antagonisty kalciových kanálov (nifedipín, isradipín, amlodipín, verapamil a felodipín) sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu antagonistov kalciových kanálov. Odporúča sa časté sledovanie nežiaducich účinkov.

Celekoxib: Počas súbežnej liečby flukonazolom (200 mg denne) a celekoxibom (200 mg) sa Cmax celekoxibu zvýšila o 68 % a AUC o 134%. Pri kombinácii s flukonazolom môže byť potrebná polovičná dávka celecoxibu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná liečba cyklofosfamidom a flukonazolom vedie k zvýšeniu bilirubínu a kreatinínu v sére. Táto kombinácia sa môže používať len po dôslednom zvážení rizika zvýšenia bilirubínu a kreatinínu v sére.

Fentanyl: Hlásený bol jeden fatálny prípad intoxikácie fentanylom v dôsledku možnej interakcie flukonazolu a fentanylu. Naviac sa preukázalo, že flukonazol signifikantne oneskoril vylučovanie fentanylu u zdravých dobrovoľníkov. Zvýšená koncentrácia fentanylu môže viesť k útlmu dýchania. Pacienti sa majú starostlivo monitorovať pre možné riziko útlmu dýchania. Môže byť potrebná úprava dávky fentanylu.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje, keď sa flukonazol podáva súčasne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín a simvastatín alebo prostredníctvom CYP2C9, ako je fluvastatín. Ak je potrebná súbežná liečba, má sa u pacienta sledovať výskyt príznakov myopatie a rabdomyolýzy a má sa monitorovať kreatínkináza. Liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy sa musí ukončiť, ak sa pozoruje významné zvýšenie kreatínkinázy, alebo ak sa diagnostikuje myopatia/rabdo­myolýza alebo existuje podozrenie na ňu.

Imunosupresíva (napr, cyklosporín, everolimus, sirolimus, takrolimus)

Cyklosporín: Flukonazol významne zvyšuje koncentráciu a AUC cyklosporínu. Počas súbežnej liečby flukonazolom v dávke 200 mg a cyklosporínom (v dávke 2,7 mg/kg/deň) došlo k 1,8-násobnému zvýšeniu AUC cyklosporínu. Táto kombinácia sa môže používať pri znížení dávky cyklosporínu v závislosti od koncentrácie cyklosporínu.

Everolimus: Hoci sa in vivo a in vitro štúdie neuskutočnili, flukonazol môže prostredníctvom inhibície CYP3A4 zvýšiť sérové koncentrácie everolimusu.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu pravdepodobne inhibovaním metabolizmu sirolimusu prostredníctvom CYP3A4 a P-glykoproteínu. Táto kombinácia sa môže používať pri úprave dávky sirolimusu v závislosti od meraní účinku/koncen­trácie.

Takrolimus: Flukonazol môže až 5-násobne zvyšovať sérové koncentrácie perorálne podávaného takrolimusu v dôsledku inhibície metabolizmu takrolimusu prostredníctvom CYP3A4 v črevách. Žiadne významné farmakokinetické zmeny sa nepozorovali, keď sa takrolimus podával intravenózne. Zvýšené hladiny takrolimusu sú spájané s nefrotoxicitou. Dávka perorálne podávaného takrolimusu sa má znížiť v závislosti od koncentrácie takrolimusu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolizmus losartanu na jeho aktívny metabolit (E-3174), ktorý je z veľkej časti zodpovedný za antagonizmus receptorov angiotenzínu II, ktorý sa vyskytuje počas liečby losartanom. Pacientom sa má nepretržite sledovať ich krvný tlak.

Metadón: Flukonazol môže zvyšovať sérové koncentrácie metadónu. Môže byť nevyhnutná úprava dávky metadónu.

Nesteroidové antiflogistiká (Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs):

Pri súčasnom použití s flukonazolom sa Cmax flurbiprofénu zvýšila o 23 % a jeho AUC o 81 % v porovnaní s podaním samotného flurbiprofénu. Podobne sa zvýšila Cmax farmakologicky aktívneho izoméru [S-(+)-ibuprofénu] o 15% a jeho AUC o 82%, keď sa flukonazol súčasne podával s racemickým ibuprofénom (400 mg) v porovaní s podaním samotného racemického ibuprofénu.

Aj keď sa to špecificky neskúmalo, flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu iných NSAIDs, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP2C9 (napr. naproxén, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Odporúča sa časté monitorovanie nežiaducich účinkov a toxicity súvisiacej s NSAIDs. Môže byť potrebná úprava dávky NSAIDs.

Fenytoín: Flukonazol inhibuje metabolizmus fenytoínu v pečeni. Súbežné opakované podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a intravenózne podávaného fenytoínu v dávke 250 mg zvyšuje AUC fenytoínu o 75% a Cmin o 128 %. Pri súbežnom podávaní sa musia monitorovať koncentrácie fenytoínu v sére, aby sa predišlo toxicite fenytoínu.

Prednizón: Bol hlásený prípad, kedy sa u pacienta po transplantácii pečene liečeného prednizónom po ukončení trojmesačnej liečby flukonazolom rozvinula insuficiencia kôry nadobličiek. Vysadenie liečby flukonazolom pravdepodobne spôsobilo zvýšenú aktivitu CYP3A4, čo viedlo k zvýšenému metabolizmu prednizónu. Pacienti dlhodobo liečení flukonazolom a prednizónom sa majú po ukončení liečby flukonazolom starostlivo sledovať z dôvodu výskytu príznakov insuficiencie kôry nadobličiek.

Rifabutín: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrácie rifabutínu, čo vedie k zvýšeniu AUC rifabutínu až o 80 %. U pacientov liečených súbežne flukonazolom a rifabutínom sa zaznamenali prípady uveitídy. V prípade kombinovanej liečby sa majú zvážiť príznaky toxicity rifabutínu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru približne o 50 %, Cmax približne o 55 % v dôsledku inhibície metabolizmu sachinaviru v pečeni prostredníctvom CYP3A4 a inhibíciou P-glykoproteínu. Interakcia sachinaviru/ri­tonaviru sa neskúmala a môže byť výraznejšia. Interakcia saqhinaviru/ri­tonaviru sa neskúmala a môže byť významná. Môže byť potrebná úprava dávky sachinaviru.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval sérový polčas súbežne podávaných perorálnych sulfonylmočovi­nových antidiabetík (napr. chlórpropamidu, glibenklamidu, glipizidu, tolbutamidu). Počas súbežného podávania sa odporúča časté monitorovanie glukózy v krvi a primerané zníženie dávky sulfonylurey.

Teofylín: V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii viedlo podanie 200 mg flukonazolu denne počas 14 dní k 18 % poklesu priemerného plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti, ktorí užívajú vysoké dávky teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení väčšiemu riziku teofylínovej toxicity, sa majú pri súbežnej liečbe flukonazolom sledovať na možné prejavy teofylínovej toxicity. Liečba sa má upraviť, ak sa objavia príznaky toxicity.

Vinca alkaloidy: Aj keď sa to neskúmalo, flukonazol môže zvyšovať hladiny vinca alkaloidov v plazme (napr. vinkristínu a vinblastínu) a viesť k neurotoxicite, čo je možné kvôli inhibičnému účinku na CYP3A4.

Vitamín A: Vzhľadom na kazuistiku u jedného pacienta, ktorý užíval kombinovanú liečbu kyselinou all-trans retinovou (forma kyseliny vitaminu A) s flukonazolom, sa vyvinuli nežiaduce účinky súvisiace s CNS vo forme pseudotumoru mozgu, ktoré po ukončení liečby flukonazolom vymizli. Táto kombinácia sa môže používať, ale treba mať na zreteli výskyt nežiaducich účinkov na CNS.

Vorikonazol: (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu (v dávke 400 mg každých 12 hodín po dobu 1 dňa, potom v dávke 200 mg každých 12 hodín po dobu 2,5 dňa) a perorálneho flukonazolu (v dávke 400 mg 1. deň, potom 200 mg každých 24 hodín po dobu 4 dní) 8 zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia viedlo k zvýšeniu Cmax v priemere o 57 % (90 % IS: 20 %, 107 %) a AUCt vorikonazolu v priemere o 79 % (90 % IS: 40 %, 128 %). Znížená dávka a/alebo frekvencia podávania vorikonazolu a flukonazolu, ktorá by eliminovala tento účinok, nebola stanovená. Ak sa vorikonazol užíva následne po flukonazole, odporúča sa monitorovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s vorikonazolom.

Zidovudín: Flukonazol zvyšuje Cmax zidovudínu o 84 % a AUC o 74 %, v dôsledku približne 45 % poklesu klírensu perorálneho zidovudínu. Polčas zidovudínu sa pravdepodobne predĺžil asi o 128 % následkom kombinovanej liečby s flukonazolom. Pacienti užívajúci túto kombináciu sa majú sledovať na nežiaduce reakcie súvisiace so zidovudínom. Môže sa zvážiť zníženie dávky zidovudínu.

Azitromycín: Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia u 18 zdravých osôb hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej dávky azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej 800 mg perorálnej dávky flukonazolu, ako aj účinky flukonazolu na farmakokinetiku azitromycínu. Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola žiadna významná farmakokinetická interakcia.

Perorálne kontraceptíva: Vykonali sa dve farmakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovane podávaným flukonazolom. Nezistili sa žiadne relevantné účinky na hladinu hormónov v štúdii, v ktorej sa podávalo 50 mg flukonazolu, kým pri dávke 200 mg denne bola AUC etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie týchto dávok flukonazolu ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Ivakaftor: Súbežné podávanie s ivakaftorom, umocňovateľom transmembránového regulátora vodivosti pri cystickej fibróze (CFTR), zvýšilo expozíciu ivakaftoru 3-násobne a expozíciu hydroxymetyli­vakaftoru (MI) 1,9-násobne. Pacientom užívajúcim súbežne stredne silné inhibítory CYP3A, ako sú flukonazol a erytromycín, sa odporúča zníženie dávky ivakaftoru na 150 mg jedenkrát denne.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Z pozorovacej štúdie vyplýva zvýšené riziko spontánneho potratu u žien liečených flukonazolom počas prvého trimestra.

Existujú hlásenia o viacerých kongenitálnych abnormalitách (vrátane brachycefálie, dysplázie uší, nadmerne veľkej prednej fontanely, ohnutia stehnovej kosti a rádiohumerálnej synostózy) u detí, ktorých matky sa liečili aspoň tri a viac mesiacov vysokými dávkami flukonazolu (400 – 800 mg denne) na kokcidioidomykózu. Súvislosť medzi použitím flukonazolu a týmito prípadmi nie je zrejmá.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Flukonazol sa v štandardných dávkach a pri krátkodobej liečbe nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Flukonazol sa vo vysokej dávke a/alebo pri dlhodobej liečbe nemá používať počas gravidity okrem infekcií potenciálne ohrozujúcich život.

Dojčenie

Flukonazol sa vylučuje do materského mlieka, kde dosahuje nižšie koncentrácie ako sú v plazme. V dojčení možno pokračovať po jednorazovom podaní flukonazolu v dávke 200 mg alebo nižšej. Dojčenie sa odporúča prerušiť po opakovanom podávaní alebo po podaní vysokej dávky flukonazolu.

Fertilita

Flukonazol nemal vplyv na fertilitu potkaních samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Femginu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti sa majú upozorniť na možnosť výskytu závratov a epileptických záchvatov (pozri časť 4.8) počas užívania Femginu a má sa im odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takéto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (>1/10) sú bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie, zvýšená hladina alanínaminotran­sferázy, aspartátamino­transferázy, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi a vyrážka.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali a boli hlásene počas liečby Femginom s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až </10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

* vrátane stáleho výsypu po lieku

Pediatrická populácia

Charakter a výskyt nežiaducich reakcií a laboratórnych odchýlok zaznamenaných počas klinických skúšaní u pediatrickej populácie, okrem indikácie genitálnej kandidózy, je porovnateľný s tými, ktoré sa pozorovali u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené prípady predávkovania Femginom a súčasne boli hlásené halucinácie a paranoidné správanie.

• V prípade predávkovania môže byť postačujúca symptomatická liečba (s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka v prípade potreby).

Flukonazol sa prevažne vylučuje močom, rýchlosť jeho eliminácie sa pravdepodobne dá urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza zníži plazmatické hladiny asi o 50 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC01.

Mechanizmus účinku

Flukonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárny spôsob účinku spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej fungálnym cytochrómom P-450, základného kroku v biosyntéze fungálneho ergosterolu. Akumulácia 14-alfa-metylsterolov súvisí s následnou stratou ergosterolu v membráne fungálnej bunky a môže byť zodpovedná za antimykotický účinok flukonazolu. Ukázalo sa, že flukonazol je špecifickejší voči enzýmom fungálneho cytochrómu P-450 než voči rôznym enzýmovým systémom cytochrómu P-450 u cicavcov.

Bolo preukázané, že flukonazol v dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol v dávke 200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na hladiny endogénnych steroidov alebo na hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie s antipyrínom naznačujú, že ani jedna, ani viac dávok 50 mg flukonazolu nemá plyv na jeho metabolizmus.

Citlivosť in vitro

Flukonazol prejavuje in vitro antimykotický účinok voči klinicky najčastejším druhom Candida (vrátane C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata preukazuje široký rozsah citlivosti, zatiaľ čo C. krusei je na flukonazol rezistentná.

Flukonazol je in vitro účinný tiež voči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii, ako aj endemickým plesniam Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

• V štúdiách so zvieratami existuje súvislosť medzi hodnotami minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) a účinnosťou voči experimentálnym mykózam v dôsledku Candida spp. V klinických štúdiách existuje takmer lineárna závislosť 1:1 medzi AUC a dávkou flukonazolu. Existuje tiež priama, hoci nedokonalá vzájomná závislosť medzi AUC alebo dávkou

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu po intravenóznom alebo perorálnom podaní sú podobné.

Absorpcia

Perorálne podaný flukonazol sa dobre vstrebáva, plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnosť) dosahujú viac ako 90 % hladín po intravenóznej aplikácii. Absorpcia perorálne podaného flukonazolu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla. Vrchol plazmatickej koncentrácie pri podaní nalačno sa zaznamená za 0,5 – 1,5 hodiny po podaní. Plazmatické koncentrácie sú úmerné podanej dávke. Deväťdesiat percent hladiny rovnovážneho stavu sa pri opakovanom podávaní v jednej dennej dávke dosiahne na 4. – 5. deň. Podaním nasycovacej dávky (1. deň liečby) vo výške dvojnásobku bežnej dennej dávky sa 90 % hladiny rovnovážneho stavu dosiahne už na 2. deň liečby.

Distribúcia:

Zdanlivý distribučný objem sa približuje celkovému objemu telesnej tekutiny. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (11–12 %).

Flukonazol dobre preniká do všetkých skúmaných telesných tekutín. Hladiny flukonazolu v slinách a spúte sú podobné plazmatickým hladinám. Hladiny flukonazolu v mozgovomiechovom moku u pacientov s mykotickou meningitídou predstavujú približne 80 % príslušných plazmatických hladín. Vysoké koncentrácie v koži, vyššie než koncentrácie v sére, sa dosahujú v stratum corneum, epidermis, dermis a tiež vo vylučovanom pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke

50 mg jedenkrát denne bola koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 ^g/g a ešte po 7 dňoch po ukončení liečby bola koncentrácia flukonazolu stále 5,8 ^g/g. Pri dávke 150 mg jedenkrát týždenne bola na 7.deň koncentrácia flukonazolu v stratum corneum 23,4 ^g/g a 7 dní po druhej dávke bola stále 7,1 ^g/g.

Koncentrácia flukonazolu v nechtoch po štyroch mesiacoch užívania dávky 150 mg jedenkrát týždenne bola 4,05 ^g/g v zdravých nechtoch a 1,8 ^g/g v postihnutých nechtoch; pričom prítomnosť flukonazolu vo vzorkách nechtov bolo možné odmerať ešte 6 mesiacov po ukončení liečby.

Biotransformácia

Flukonazol sa metabolizuje iba v malej miere. Z jednej radioaktívnej dávky sa vylúčilo iba 11 % v zmenenej forme močom. Flukonazol je selektívny inhibítor izoenzýmov CYP2C9 a CYP3A4 (pozri časť 4.5). Flukonazol je tiež inhibítor izoenzýmu CYP2C19.

Eliminácia

Polčas eliminácie flukonazolu z plazmy je približne 30 hodín. Hlavnou cestou eliminácie je vylučovanie obličkami, pričom približne 80 % podanej dávky, ktorá sa objaví v moči, tvorí liek v nezmenej forme. Klírens flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatínu. Cirkulujúce metabolity sa nepreukázali.

Dlhý polčas eliminácie z plazmy odôvodňuje liečbu jednorazovou dávkou v prípade vaginálnej kandidózy a dávkovanie jedenkrát denne a jedenkrát týždenne pri ostatných indikáciách.

Farmakokinetika pri poruche funkcie obličiek

U pacientov so závažnou renálnou insuficienciou (GFR < 20 ml/min) sa polčas zvýšil z 30 na 98 hodín. V dôsledku toho je potrebné zníženie dávky. Flukonazol sa odstraňuje hemodialýzou a v menšej miere peritoneálnou dialýzou. Po troch hodinách hemodialýzy sa z krvi vylúči približne 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika u detí

Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 113 pediatrických pacientov z 5 štúdií; 2 štúdií s jednorazovou dávkou, 2 štúdií s opakovanými dávkami a jednej štúdie u predčasne narodených novorodencov. Údaje z jednej štúdie sa nedali interpretovať vzhľadom na čiastočné zmeny v zložení lieku počas štúdie. Ďalšie údaje sa získali zo štúdie, kde sa podával liek z humanitárnych dôvodov (“compassiona­te use”).

Po podaní 2 – 8 mg/kg flukonazolu deťom vo veku medzi 9 mesiacmi až 15 rokmi sa zistila AUC asi 38 ^g.h/ml na každú 1 mg/kg dávku. Priemerný plazmatický eliminačný polčas flukonazolu kolísal medzi 15 a 18 hodinami a distribučný objem bol po opakovaných dávkach približne 880 ml/kg. Po jednorazovej dávke sa zistil vyšší eliminačný polčas flukonazolu, a to približne 24 hodín. Toto je porovnateľné s plazmatickým eliminačným polčasom flukonazolu po jednorazovom podaní 3 mg/kg i.v. deťom vo veku 11 dní – 11 mesiacov. Distribučný objem v tejto vekovej skupine bol asi 950 ml/kg.

Skúsenosti s flukonazolom u novorodencov sú limitované na farmakokinetické štúdie u predčasne narodených novorodencov. Priemerný vek pri podaní prvej dávky u 12 predčasne narodených novorodencov s priemerným gestačným vekom okolo 28 týždňov bol 24 hodín (rozsah 9 – 36 hodín) a priemerná pôrodná hmotnosť bola 0,9 kg (rozsah 0,75 – 1,10 kg). Liečbu dokončilo 7 pacientov; pacientom sa každých 72 hodín podávalo maximálne 5 intravenóznych infúzií v dávke 6 mg/kg. Priemerný polčas (v hodinách) bol prvý deň 74 (v rozmedzí 44 – 185), ktorý postupne klesal na priemerný polčas 53 (30 – 131) na siedmy deň a na 47 (27 – 68) na trinásty deň. Plocha pod krivkou (mg.h/ml) bola 1. deň 271 (v rozmedzí 173 – 385), pričom postupne narastala a na 7. deň bola jej priemerná hodnota 490 (292 – 734) a na 13. deň poklesla na priemernú hodnotu 360 (167 – 566). Distribučný objem (ml/kg) bol 1. deň 1 183 (v rozmedzí 1 070 – 1 470) a postupne narastal na priemernú hodnotu 1184 (510 – 2 130) na 7. deň a 1 328 (1 040 – 1 680) na 13. deň.

Farmakokinetika u starších osôb

Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 22 osôb vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku 50 mg flukonazolu. Desať z týchto pacientov dostávalo súčasne diuretiká. Hodnota Cmax 1,54 pg/ml sa dosiahla 1,3 hodiny po podaní. Priemerná hodnota AUC bola 76,4 ± 20,3 pg-h/ml a priemerný terminálny polčas bol 46,2 hodín. Tieto hodnoty farmakokinetických parametrov sú vyššie než analogické hodnoty hlásené u normálnych mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Súčasné podávanie diuretík nezmenilo významne AUC alebo Cmax. Okrem toho klírens kreatinínu (74 ml/min), percento lieku izolovaného v moči v nezmenenej podobe (0 – 24 h, 22 %) a odhadovaná hodnota renálneho klírensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u starších osôb boli všeobecne nižšie než hodnoty u mladších dobrovoľníkov. Zdá sa teda, že zmena v hladinách flukonazolu u starších osôb súvisí so zníženou funkciou obličiek u tejto skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Karcinogenéza

U myší a potkanov, ktoré boli liečené perorálne počas 24 mesiacov dávkami 2,5 mg/kg/deň, 5 mg/kg/deň alebo 10 mg/kg/deň (približne 2 – 7-krát vyššími než je odporúčaná dávka u ľudí), nebol dokázaný žiadny karcinogénny účinok flukonazolu. U samcov potkana, ktorí boli liečení dávkami 5 mg/kg/deň a 10 mg/kg/deň, bola zaznamenaná zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov.

Mutagenéza

Flukonazol s metabolickou aktiváciou alebo bez nej, bol negatívny pri testoch mutagenicity na 4 kmeňoch Salmonella typhimurium, a v systéme L5178Y lymfómu u myší. Cytogenetické štúdie in vivo (ľudské lymfocity vystavené účinku flukonazolu v dávke 1 000 mikrogra­mov/ml) nepreukázali žiadny dôkaz chromozomálnych mutácií.

Reprodukčná toxicita

Flukonazol podávaný perorálne v denných dávkach 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo 20 mg/kg alebo intravenózne v dávkach 5 mg/kg, 25 mg/kg alebo 75 mg/kg neovplyvnil fertilitu potkaních samcov ani samíc.

Pri dávkach 5 alebo 10 mg/kg sa nepozorovali žiadne účinky na plod; nárast výskytu anatomických variácií plodu (nadpočetné rebrá, dilatácia obličkovej panvičky) a oneskorená osifikácia sa pozorovali pri dávkach 25 a 50 mg/kg a vyšších. Pri dávkach v rozsahu od 80 mg/kg po 320 mg/kg sa zvýšila embryoletalita u potkanov a fetálne abnormality zahŕňali zvlnené rebrá, rázštep podnebia a abnormálnu kraniofaciálnu osifikáciu.

Pri perorálnej dávke 20 mg/kg bol začiatok pôrodu mierne oneskorený a pri intravenóznej aplikácii 20 mg/kg a 40 mg/kg bola u niekoľkých samíc pozorovaná dystokia (sťažený pôrod) a protrahovaný pôrod. Tieto poruchy boli spojené s miernym zvýšením počtu mŕtvonarodených mláďat a znížením neonatálneho prežitia pri týchto dávkach. Ovplyvnenie pôrodu súvisí s druhovo-špecifickým účinkom vysokých dávok flukonazolu znižujúcim estrogén. U žien sa takáto hormonálna zmena nezistila (pozri časť 5.1).

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

monohydrát laktózy

predželatinový kukuričný škrob

koloidny oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát

Obal kapsuly:

Femgin 50 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

indigokarmín (E172)

Femgin 100 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

indigokarmín (E172)

Femgin 150 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

Femgin 200 mg:

želatína

oxid titaničitý (E171)

indigokarmín (E172)

žltý oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

6.2           Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC-Al blister

Veľkosti balenia: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Femgin 50 mg: 26/0484/11-S

Femgin 100 mg: 26/0485/11-S

Femgin 150 mg: 26/0486/11-S

Femgin 200 mg: 26/0487/11-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. augusta 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. februára 2015