Fludara oral - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fludara oral

10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 filmom obalená tableta obsahuje 10 mg fludarabínium­fosfátu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 74,75 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Lososovo ružové tablety kapsulového tvaru, označené na jednej strane „LN“ v pravidelnom šesťuholníku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) B-bunkového typu s dostatočnou rezervou kostnej drene.

Primárna liečba CLL Fludarou sa má začať iba u dospelých pacientov s pokročilým ochorením v štádiu III/IV podľa Raia (štádiu C podľa Bineta) alebo štádiu I/II podľa Raia (štádiu A/B podľa Bineta), pokiaľ má pacient príznaky spojené s ochorením alebo je dokázaná jeho progresia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná denná perorálna dávka je 40 mg fludarabínium­fosfátu/m² plochy povrchu tela. Podáva sa perorálne, denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní; tento cyklus sa opakuje každých 28 dní. Táto dávka zodpovedá 1,6 násobku odporučenej intravenóznej dávky fludarabínium­fosfátu (25 mg/m² plochy povrchu tela na deň).

Nasledujúca tabuľka poskytuje návod na určenie počtu podávaných tabliet Fludara oral:

Dĺžka liečby závisí od úspešnosti terapie a od znášanlivosti lieku pacientom. Fludara oral sa má podávať, pokým sa nedosiahne najlepšia odpoveď na liečbu (kompletná alebo čiastočná remisia, obyčajne 6 cyklov). Potom sa má liečba prerušiť.

Úpravy dávok sa pri prvom liečebnom cykle (na začiatku terapie Fludarou oral) neodporúčajú, výnimku tvoria pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri „Pacienti so zníženou funkciou obličiek“).

Pacienti liečení Fludarou musia byť starostlivo sledovaní z hľadiska odpovede na liečbu a z hľadiska toxicity.

Podľa pozorovanej hematologickej toxicity sa musí starostlivo upravovať individuálne dávkovanie.

Ak sú na začiatku nasledujúceho liečebného cyklu počty krvných buniek príliš nízke pre podanie odporúčanej dávky a je prítomná myelosupresia súvisiaca s liečbou, plánovaný liečebný cyklus sa má odložiť, až kým nebude počet granulocytov vyšší ako 1,0 × 10⁹/l a počet trombocytov vyšší ako 100 × 10⁹/l. Terapia sa má odložiť maximálne na dobu 2 týždňov. Ak sa počty granulocytov a trombocytov po 2 týždňoch odkladu liečby neupravia, dávka sa má znížiť podľa navrhovaných úprav dávky v tabuľke uvedenej nižšie.

Dávka sa nemusí znižovať, ak trombocytopénia súvisí s ochorením.

Ak pacient po 2 cykloch neodpovedá na liečbu a neprejavila sa u neho žiadna alebo len nízka hematologická toxicita, v nasledujúcich liečebných cykloch možno zvážiť opatrnú úpravu dávky smerom k vyšším dávkam fludarabínium­fosfátu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí dávka lieku upraviť. Ak je klírens kreatinínu v rozmedzí 30 – 70 ml/min, dávka sa má znížiť až do 50 %. Takíto pacienti sa musia starostlivo hematologicky monitorovať kvôli zachyteniu toxicity (pozri časť 4.4.).

Liečba Fludarou oral je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

O podávaní Fludary oral pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne informácie. Týmto pacientom sa má Fludara oral podávať so zvýšenou opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť liečby Fludarou oral sa u detí vo veku do 18 rokov nestanovila. Preto sa použitie Fludary oral u detí neodporúča.

Starší ľudia

Informácie použití Fludary u starších ľudí (> 75 rokov) sú obmedzené, preto je nutná opatrnosť pri podávaní Fludary týmto pacientom.

U pacientov starších ako 65 rokov sa musí stanoviť klírens kreatinínu (pozri „Pacienti s poruchou funkcie obličiek“ a časť 4.4).

Spôsob podávania

Fludaru má predpisovať kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s protinádorovou liečbou.

Filmom obalené tablety sa môžu užívať nalačno alebo s jedlom. Prehĺtajú sa celé a zapíjajú vodou. Nemajú sa lámať ani rozhrýzť.

Opatrenia pred zaobchádzaním s liekom

Pokyny na zaobchádznie s liekom, pozri časť 6.6.

4.3  Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu < 30 ml/min.

• – Dekompenzovaná hemolytická anémia.

• – Laktácia.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

4.5  Liekové a iné interakcie

Pri používaní intravenóznej Fludary v kombinácii s pentostatínom (deoxykoformycínom) pri liečbe refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) sa v klinickom hodnotení pozoroval neakceptovateľne vysoký výskyt fatálnej pľúcnej toxicity. Preto sa používanie Fludary v kombinácii s pentostatínom neodporúča.

Terapeutická účinnosť Fludary oral môže byť znížená dipyridamolom a inými inhibítormi vychytávania adenozínu.

Klinické štúdie a experimenty in vitro ukázali, že použitie Fludary v kombinácii s cytarabínom môže zvyšovať intracelulárnu koncentráciu a intracelulárnu expozíciu Ara-CTP (aktívny metabolit cytarabínu) v leukemických bunkách. Plazmatické koncentrácie Ara-C a rýchlosť eliminácie Ara-C neboli ovplyvnené.

Pri klinickom hodnotení neboli farmakokinetické parametre po perorálnom podaní významne ovplyvnené súbežným príjmom potravy (pozri časť 5.2).

4.6  Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Ženy vo fertilnom veku musia byť informované o potenciálnom riziku pre plod.

Ženy aj muži vo fertilnom veku musia počas liečby a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení dodržiavať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.4).

Gravidita

Predklinické údaje u potkanov dokázali prechod Fludary a/alebo metabolitov cez placentu.

Výsledky intravenóznych štúdií embryotoxicity na potkanoch a králikoch poukázali na embryoletálny a teratogénny potenciál, pri terapeutických dávkach (pozri časť 5.3).

O použití Fludary oral u gravidných žien v prvom trimestri sú veľmi obmedzené údaje.

Fludara oral sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné (napríklad život ohrozujúca situácia, nedostupnosť alternatívy bezpečnejšej liečby bez toho, aby nedošlo k zhoršeniu prínosu liečby, nevyhnutnosť liečby). Fludara môže zapríčiniť poškodenie plodu.

Predpisujúci lekár môže zvážiť použitie lieku iba v prípade, ak potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa toto liečivo alebo jeho metabolity vylučuje u človeka do materského mlieka.

Predklinické údaje však ukázali, že fludarabíniumfosfát a/alebo metabolity prechádzajú z krvi matky do materského mlieka.

Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií na Fludaru oral u dojčených detí, je Fludara oral u dojčiacich matiek kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fludara oral môže znižovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, keďže sa napr. pozorovala únava, slabosť, poruchy zraku, zmätenosť, agitácia a záchvaty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Na základe skúseností s používaním Fludary oral medzi najčastejšie nežiaduce udalosti patrí myelosupresia (neutropénia, trombocytopénia a anémia), infekcia vrátane pneumónie, kašeľ, horúčka, únava, slabosť, nauzea, vracanie a hnačka. K ostatným často hláseným udalostiam patrí triaška, edémy, malátnosť, periférna neuropatia, poruchy zraku, anorexia, mukozitída, stomatitída a kožná vyrážka.

U pacientov liečených Fludarou oral sa pozorovali závažné oportúnne infekcie. Ako následok závažných nežiaducich udalostí boli hlásené prípady úmrtia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje nežiaduce reakcie podľa tried orgánových systémov MedDRA (MedDRA SOCs). Frekvencie vychádzajú z údajov z klinických štúdií bez ohľadu na príčinnú súvislosť s Fludarou. Zriedkavé nežiaduce reakcie boli identifikované predovšetkým po uvedení lieku na trh.

Na opis určitej nežiaducej udalosti je uvedený najvhodnejší termín MedDRA. Synonymá alebo príbuzné stavy uvedené nie sú, avšak majú sa tiež zohľadniť. Uvádzanie odborných názvov nežiaducich udalostí je založené na verzii MedDRA 12.0.

V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky po uvedení lieku na trh s neznámou frekvenciou výskytu:

Poruchy nervového systému:

• – krvácanie v mozgu,

• – leukoencefalopatia (LE) (pozri časť 4.4),

• – akútna toxická leukoencefalopatia (ATL) (pozri časť 4.4),

• – syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencepfalopatie (RPLS) (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

• – krvácanie v pľúcach.

Poruchy obličiek a močových ciest

• – hemoragická cystitída.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Vysoké dávky Fludary boli spojené s leukoencefa­lopatiou, akútnou toxickou leukoencefalopatiou alebo syndrómom reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Symptómy môžu zahŕňať bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, záchvaty, poruchy zraku ako sú strata zraku, zmenené zmyslové vnímanie a fokálne neurologické deficity. Ďalšie prejavy predávkovania sú zápal zrakového nervu a papilitída, zmätenosť, spavosť, agitácia, paraparéza/kva­druparéza, svalová spasticita a inkontinencia, ireverzibilná toxicita pre centrálny nervový systém, charakterizovaná neskoršou slepotou, kómou a smrťou. Vysoké dávky súvisia tiež so závažnou trombocytopéniou a neutropéniou v dôsledku supresie kostnej drene.

Na predávkovanie Fludarou neexistuje špecifické antidotum. Liečba pozostáva z prerušenia podávania lieku a podpornej terapie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, analógy purínov, ATC kód: L01BB05.

Mechanizmus účinku

Fludara obsahuje fludarabínium­fosfát, vo vode rozpustný fluorovaný analóg nukleotidu antivirotika vidarabínu, 9-beta-D-arabinofurano­zyladenínu (ara-A), ktorý je relatívne rezistentný na deamináciu adenozíndeaminázou.

Fludarabíniumfosfát sa rýchlo defosforyluje na 2F-ara-A, ktorý je vychytávaný bunkami a potom vnútri bunky fosforylovaný deoxycytidínkinázou na aktívny trifosfát, 2F-ara-ATP. Ukázalo sa, že tento metabolit inhibuje ribonukleotidre­duktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu, a tým inhibuje syntézu DNA. Ďalej dochádza k čiastočnej inhibícii RNA polymerázy II a následnému zníženiu syntézy proteínov.

Aj keď niektoré aspekty mechanizmu účinku 2F-ara-ATP sú ešte nejasné, predpokladá sa, že vplyv na syntézu DNA, RNA a proteínov súhrnne prispieva k inhibícii bunkového rastu, dominujúcim momentom je pritom inhibícia syntézy DNA. Navyše in vitro štúdie preukázali, že pôsobením 2F-ara-A na lymfocyty CLL sa vyvolá rozsiahla fragmentácia DNA a odumieranie buniek, charakterizované apoptózou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická štúdia fázy III u pacientov s predtým neliečenou B-bunkovou chronickou lymfatickou leukémiou, porovnávajúca liečbu Fludarou (195 pacientov) verzus chlorambucil (199 pacientov) v dávke 40 mg/m² počas 4 týždňov priniesla nasledovné výsledky: u pacientov v skupine liečenej Fludarou boli po liečbe Fludarou v prvej línii štatisticky významne vyšší výskyt celkovej odpovede a kompletnej odpovede v porovnaní s chlorambucilom (61,1 % oproti 37,6 % a 14,9 % oproti 3,4 % v tomto poradí); štatisticky významne dlhšie trvanie odpovede (19 mesiacov oproti 12,2 mesiaca) a času do progresie (17 mesiacov oproti 13,2 mesiaca). Medián prežívania u týchto dvoch skupín pacientov bol 56,1 mesiacov pri Fludare a 55,1 mesiacov pri chlorambucile, nevýznamný rozdiel sa takisto našiel u stavu výkonnosti. Pomer pacientov s výskytom toxických následkov bol medzi Fludarou (89,7 %) a chlorambucilom (89,9 %) porovnateľný. Kým rozdiel v celkovom výskyte hematologických toxických následkov medzi uvedenými dvomi liečenými skupinami nebol významný, významne väčšia časť pacientov liečeným Fludarou mala oproti chlorambucilu toxicity bielych krviniek (p=0,0054) a lymfocytov (p=0,0240). Podiely pacientov s výskytom nevoľnosti, vracania a hnačky boli u pacientov, liečených Fludarou, významne nižšie (p<0,0001, p<0,0001 a p=0,0489, v tomto poradí) než pri chlorambucile. Taktiež výskyt toxického pôsobenia na pečeň sa hlásil u významne (p=0,0487) menšej časti pacientov v skupine s Fludarou oproti skupine s chlorambucilom.

Pacienti, ktorí na začiatku odpovedali na liečbu Fludarou, majú vyhliadku odpovedať na monoterapiu Fludarou znovu.

Randomizovaná klinická štúdia s Fludarou, v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom, adriamycínom a prednizolónom (CAP), u 208 pacientov s CLL (štádium B alebo C podľa Bineta), priniesla v podskupine 103 predliečených pacientov nasledovné výsledky: celkový podiel odpovedí a podiel kompletných odpovedí boli vyššie pri Fludare ako pri CAP (45 % v porovnaní s 26 % a 13 % oproti 6 %, v tomto poradí); trvanie odpovede a celkové prežívanie boli pri podávaní Fludary a CAP podobné. V priebehu stanovenej 6 mesačnej liečby bol počet prípadov úmrtia 9 pri Fludare a 4 pri použití CAP.

Post-hoc analýzy, ktoré využívali iba údaje z liečby do 6 mesiacov od jej začiatku, ukázali v podskupine predliečených pacientov Binetovho štádia C rozdiel medzi krivkami prežívania pre Fludaru a CAP, a to v prospech CAP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) v plazme a v moči

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa študovala po intravenóznom podaní rýchlej bolusovej dávky a krátkodobej infúzie, ako aj po dlhodobej infúzii. Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa sledovala tiež po perorálnom podaní fludarabínium­fosfátu (Fludara, 2F-ara-AMP).

Medzi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinnosťou liečby u pacientov s rakovinou sa nenašiel priamy vzťah.

Avšak výskyt neutropénie a zmeny hematokritu naznačujú, že cytotoxicita fludarabínium­fosfátu tlmí hematopoézu v závislosti od dávky.

Distribúcia a biotransformácia

2F-ara-AMP je vo vode rozpustný prekurzor fludarabínu (2F-ara-A), ktorý sa v ľudskom organizme rýchlo a kvantitatívne defosforyluje na nukleozid fludarabínu.

Ďalší metabolit, 2F-ara-hypoxantín, ktorý u psov predstavuje hlavný metabolit, sa u človeka pozoroval iba v malom množstve.

Po jednorazovej infúzii 2F-ara-AMP v dávke 25 mg/m² počas 30 minút pacientom s rakovinou dosahuje 2F-ara-A na konci infúzie priemernú maximálnu koncentráciu v plazme 3,5 až 3,7 |amoi. Zodpovedajúce hladiny 2F-ara-A po piatej dávke ukázali miernu akumuláciu s priemernými maximálnymi koncentráciami v plazme na konci infúzie 4,4 – 4,8 ^mol. Počas 5-dňového liečebného cyklu sa minimálne hladiny 2F-ara-A zvyšovali asi dvojnásobne. Akumuláciu 2F-ara-A po viacerých cykloch liečby možno vylúčiť. Postmaximálne hladiny klesali v troch dispozičných fázach, pričom iniciálny polčas bol približne 5 minút, stredný polčas bol 1 – 2 hodiny a terminálny polčas bol asi 20 hodín.

Porovnanie výsledkov štúdií farmakokinetiky 2F-ara-A ukázalo priemerný celkový plazmatický klírens (CL) 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a priemerný distribučný objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje vykazujú veľkú interindividuálnu variabilitu. Po intravenóznom a perorálnom podaní fludarabínium­fosfátu sa plazmatické hladiny 2F-ara-A a plocha pod krivkou plazmatických hladín v čase zvyšujú lineárne s dávkou, kým polčasy, plazmatický klírens a distribučný objem zostávajú konštantne nezávislé na dávke, čo poukazuje na lineárnu závislosť od dávky.

Po perorálnom podaní fludarabínium­fosfátu sa maximálne plazmatické hladiny 2F-ara-A dosahujú 1–2 hodiny po podaní a predstavujú približne 20 – 30 % zodpovedajúcich intravenóznych hladín na konci infúzie. Priemerná systémová dostupnosť 2F-ara-A bola po jednorazovom a opakovanom podaní 50 – 65 % a bola podobná po podaní roztoku alebo tablety s okamžitým uvoľňovaním liečiva. Po perorálnom užití 2F-ara-AMP súčasne s jedlom sa pozorovalo mierne zvýšenie (< 10 %) systémovej dostupnosti (AUC), mierne zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií (Cmax) 2F-ara-A a oddialenie času nástupu Cmax; terminálny polčas nebol ovplyvnený.

Eliminácia

Eliminácia 2F-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. 40 – 60 % intravenózne podanej dávky sa vylúči močom. Štúdie na laboratórnych zvieratách s ³H-2F-ara-AMP ukázali úplne vylúčenie rádioaktívne označenej látky močom. Iný metabolit 2F-ara-hypoxantín, čo je hlavný metabolit u psov, sa u ľudí našiel len v malom množstve.

• Charakteristiky u pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú znížený celkový telesný klírens, čo poukazuje na potrebu zníženia dávky. Štúdie in vitro s ľudskými plazmatickými proteínmi neukázali žiadnu výraznú tendenciu 2F-ara-A viazať sa bielkoviny.

Farmakokinetika fludarabínium­trifosfátu v bunke

2F-ara-A sa aktívne transportuje do leukemických buniek, kde sa potom refosforyluje na monofosfát a následne na di- a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavný vnútrobunkový metabolit a jediný metabolit so známou cytotoxickou aktivitou. Maximálne hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytoch pacientov s CLL mali medián 4 hodiny so značnou variabilitou, s mediánom vrcholových koncentrácií približne 20 pmol. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických bunkách boli vždy výrazne vyššie ako maximálne hodnoty 2F-ara-ATP v plazme, čo nasvedčuje akumulácii látky v cieľových miestach. Inkubácia leukemických lymfocytov in vitro preukázala lineárny vzťah medzi extracelulárnou expozíciou 2F-ara-A (súčin koncentrácie 2F-ara-A a doby inkubácie) a intracelulárnym zmnožením 2F-ara-ATP. Eliminácia 2F-ara-ATP z cieľových buniek má medián hodnôt polčasu 15 a 23 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• Systémová toxicita
• Embryotoxicita
• Genotoxický potenciál, karcinogenita
• Lokálna znášanlivosť

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy bezvodý koloidný oxid kremičitý sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Obal tablety:

hypromelóza

mastenec

oxid titaničitý (E 171) žltý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Každý blister obsahuje 5 filmom obalených tabliet.

Blister sa skladá z polyamidovej/hli­níkovej/polypro­pylénovej teplom tvarovateľnej fólie, ktorá je pokrytá hliníkovou fóliou. Blistre sú balené v polyetylénovej liekovke s polypropylénovým závitovým bezpečnostným uzáverom s detskou poistkou.

Veľkosť balenia: 15 alebo 20 filmom obalených tabliet v jednej liekovke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tehotné zamestnankyne nesmú zaobchádzať s Fludarou.

Pri práci treba postupovať podľa národných požiadaviek pre zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi. Odpadový materiál sa môže zlikvidovať spálením.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 1411 DD Naarden

Holandsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0001/03-S

9.  DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. januára 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. apríla 2008