Fluorouracil Accord 50 mg/ml injekčný a infúzny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fluorouracil Accord 50 mg/ml injekčný a infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 50 mg fluóruracilu (vo forme sodnej soli, ktorá vzniká

Jedna 5 ml injekčná liekovka obsahuje 250 mg fluóruracilu.

Jedna 10 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg fluóruracilu.

Jedna 20 ml injekčná liekovka obsahuje 1000 mg fluóruracilu.

Jedna 50 ml injekčná liekovka obsahuje 2500 mg fluóruracilu.

Jedna 100 ml injekčná liekovka obsahuje 5000 mg fluóruracilu.

Pomocné látky so známym účinkom:

8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml) sodíka

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný a infúzny roztok.

Číry, bezfarebný roztok s pH v rozmedzí od 8,6 do 9,4.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fluóroracil je indikovaný u dospelých.

• – pri liečbe metastatického karcinómu kolorekta,

• – ako adjuvantná liečba rakoviny hrubého čreva a konečníka,

• – pri liečbe pokročilej rakoviny žalúdka,

• – pri liečbe pokročilej rakoviny pankreasu,

• – pri liečbe pokročilej rakoviny pažeráka,

• – pri liečbe pokročilej alebo metastatickej rakoviny prsníka,

• – ako adjuvantná liečba u pacientov s operovateľnou primárnou invazívnou formou rakoviny prsníka,

• – pri liečbe neoperovateľného lokálne pokročilého skvamózneho karcinómu hlavy a krku u pacientov, ktorý ešte nepodstúpili liečbu,

• – pri liečbe lokálne rekurentných alebo metastatických skvamóznych karcinómov hlavy a krku.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

5-fluóruracil by sa mal podávať len pod dozorom kvalifikovaného lekára, ktorý má dostatočné skúsenosti s cytotoxickou liečbou.

Pacienti musí byť počas liečby pozorne a opakovane sledovaní. Pred každou liečbou by sa mali zvážiť riziká a prínosy pre každého pacienta.

Spôsob podania

5-fluóruracil sa môže podávať intravenóznou injekciou ako bolusová dávka, infúzia alebo kontinuálna infúzia až po dobu niekoľkých dní.

Toto sú všeobecné pokyny. V prípade ďalších (aktuálnych) odporúčaní sa obráťte na miestne alebo medzinárodné smernice.

Opatrenia, ktoré je potrebné prijať pred manipuláciou lieku alebo pred jeho podaním.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Intravenózne podanie:

Voľba vhodnej dávky 5-fluóruracilu a rozpisu liečby závisí od zvoleného liečebného režimu, indikácii, celkového zdravotného stavu a predchádzajúcej liečby pacienta. Liečebné režimy sa môžu líšiť podľa kombinácie 5-fluóruracilu s inými cytotoxickými látkami alebo dávky súbežne užívané kyseliny listovej.

O počte liečebných cyklov by mal rozhodnúť ošetrujúci lekár na základe miestnych liečebných protokolov a smerníc; pričom by sa mal brať do úvahy úspech liečby a tolerancia u jednotlivých pacientov.

Počiatočná liečba by mala byť zahájená v nemocnici.

Znížiť dávku sa odporúča u pacientov v nasledujúcich prípadoch:

• 1. kachexia

• 2. závažný chirurgický zákrok v priebehu posledných 30 dní

• 3. zníženie funkcie kostnej drene

• 4. porucha funkcie pečene alebo obličiek

Dospelí a starší pacienti užívajúci 5-fluóruracil by mali byť sledovaní pred každou dávkou pre prípad výskytu hematologickej (krvné doštičky, biele krvinky a počet granulocytov), gastrointestinálnej (stomatitída, hnačka, krvácanie z gastrointes­tinálneho traktu) a neurologickej toxicity, a ak je to nutné, môže sa dávka 5-fluóruracilu znížiť alebo vysadiť.

Nutnosť znížiť alebo vysadiť dávku lieku závisí od výskytu nežiadúcich účinkov: Hematologická toxicita, ako je znížený počet leukocytov (< 3500/mm3) a/alebo krvných doštičiek (< 100000/mm3), môže byť dôvodom na prerušenie liečby. O obnovení liečby musí rozhodnúť ošetrujúci lekár na základe klinického obrazu.

5-fluóruracil sa požíva pri niekoľkých liečebných režimov rakoviny hrubého čreva a konečníka.

Odporúčané použitie 5-fluóruracilu je v kombinácii s kyselinou listovou. Bežne používané liečebné režimy spočívajú v kombinácii 5-fluóruracilu a kyseliny listovej s ďalšími chemoterapeutickými látkami, ako je irinotekan (FOLFIRI a FLIRI), oxaliplatin (FOLFOX) alebo inotekan aj oxaliplatin (FOLFIRINOX).

Bežné dávky 5-fluóruracilu sa pohybujú od 200 do 600 mg/ m2 povrchu tela. Veľkosť dávky takisto závisí od spôsobu jej podania ako intravenózna bolusová dávka alebo ako intravenózna infúzia.

Rozpis dávkovania sa takisto líši podľa chemoterapeutického režimu, a dávka 5-fluóruracilu sa môže opakovať týždenne, dvakrát mesačne alebo mesačne.

Počet liečebných cyklov sa líši podľa liečebných režimov a takisto závisí na klinických rozhodnutiach vychádzajúcich z úspechu liečby a tolerancie.

5-fluóruracil sa bežne používa pri chemoterapeutických režimov v kombinácii s cyklofosfamidom a metotrexátom (CMF) alebo epirubicinom, cyklofosfamidom (FEC) alebo metotrexátom a leukovorínom (MFL). Bežná dávka sa pohybuje medzi 500 – 600 mg/m2 povrchu tela formou intravenóznej bolusovej dávky s opakovaním každé 3–4 týždne podľa potreby. Pri adjuvantnej liečbe primárnej invazívnej forme rakoviny prsníka sa liečba zvyčajne opakuje po 6 cykloch.

V súčasné dobe sa odporúča perioperačná chemoterapia s ECF režimom (epirubicín, cisplatina, 5-fluóruracil). Odporúčaná dávka 5-fluóruracilu je 200 mg/m2 povrchu tela denne formou kontinuálnej intravenóznej infúzie po dobu 3 týždňov. Odporúča sa 6 cyklov, a to v závislosti na úspechu liečby a tolerancii pacienta na liek.

5-fluóruracil sa bežne kombinuje s cisplatinou; alebo cisplatinou a epirubicínom; alebo epirubicínom a oxaliplatínom. Dávky sa pohybujú medzi 200 – 1000 mg/m2 povrchu tela formou kontinuálnej intravenóznej infúzie po dobu niekoľkých dní a opakujú cyklicky na základe liečebného režimu.

Čo sa týka rakoviny dolnej časti pažeráka, bežne sa odporúča perioperačná chemoterapia s ECF režimom (epirubicín, cisplatina, 5-fluóruracil). Odporúčaná dávka 5-fluóruracilu je 200 mg/m2 povrchu tela denne formou kontinuálnej intravenóznej infúzie po dobu 3 týždňov a opakuje sa cyklicky.

• V prípade podávania 5-fluóruracilu/cis­platiny v kombinácii s rádioterapiou si preštudujte príslušnú dokumentáciu.

Odporúčané použitie 5-fluóruracilu je v kombinácii s kyselinou listovou alebo gemcitabínom.

Dávkovanie sa pohybuje medzi 200 – 500 mg/m2 povrchu tela denne formou intravenóznej bolusovej dávky alebo kontinuálnej intravenóznej infúzie, a to v závislosti od liečebného režimu, a opakuje sa cyklicky.

Odporúčané použitie 5-fluóruracilu je v kombinácii s cisplatinom alebo karboplatinou. Dávkovanie sa pohybuje medzi 600 – 1200 mg/m2 povrchu tela denne formou kontinuálnej intravenóznej infúzie po dobu niekoľkých dní a opakuje sa cyklicky v závislosti na liečebnom režime.

• V prípade podávania 5-fluóruracilu/cis­platiny alebo karboplatiny v kombinácii s rádioterapiou si preštudujte príslušnú dokumentáciu.

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa odporúča opatrnosť. Môže byť potrebné dávku znížiť.

Fluóruracil sa neodporúča používať u detí, lebo neexistujú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Dávkovanie nie je potrebné upraviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na fluóruracil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Fluóruracil je kontraindikovaný v nasledujúcich prípadoch:

• závažné infekcie (napr. herpes zoster, varicella)
• závažne oslabení pacienti
• útlm kostnej drene po rádioterapii alebo liečbe inými cytostatikami
• liečba nemalígneho ochorenia
• závažne poruchy funkcie pečene
• Fluóruracil (5-FU) sa nesmie podávať v kombinácii s brivudínom, sorivudínom a ich analógmi. Brivudín, sorivudín a ich analógy sú silnými inhibítormi dihydropyrimi­díndehydrogená­zy (DPD), enzýmu metabolizujúceho 5-FU (pozri časť 4.4 a 4.5).
• Fluóruracil (5-FU) sa nesmie podávať pacientom s homozygotnou mutáciou v enzýmu dihydropyrimi­díndehydrogená­zy (DPD).
• Fluóruracil je striktne kontraindikovaný u gravidných alebo dojčiacich žien (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Fluóruracil sa odporúča podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s používaním silných antimetabolitov a má k dispozícii vybavenie na pravidelné monitorovanie klinických, biochemických a hematologických účinkov počas podávania a po ňom.

Všetci pacienti majú byť pre počiatočnú liečbu hospitalizovaní.

Po primeranej liečbe fluóruracilom obvykle nasleduje leukopénia. Najnižší počet bielych krviniek, sa zvyčajne pozoruje medzi 7. a 14. dňom prvého cyklu liečby, ale niekedy sa oneskorí na 20. deň. Počet sa väčšinou vráti do normálu do 30. dňa. Odporúča sa denne monitorovať počet krvných doštičiek a bielych krviniek a liečba sa má zastaviť, ak počet krvných doštičiek klesne pod 100 000/mm3 alebo počet bielych krviniek klesne pod 3 500/mm3. Ak je celkový počet nižší ako 2 000/mm3, a obzvlášť, ak sa objaví granulocytopénia, odporúča sa umiestniť pacienta do ochrannej izolácie v nemocnici a zabezpečiť primeranú liečbu a opatrenia, aby sa zabránilo systémovej infekcii.

Liečba sa má zastaviť aj pri prvých známkach ústnej ulcerácie alebo ak sa prejavia gastrointestinálne vedľajšie účinky, ako stomatitída, hnačka, krvácanie z gastrointes­tinálneho traktu alebo krvácanie v akomkoľvek mieste. Pomer medzi účinnou a toxickou dávkou je malý a terapeutická odpoveď sa neočakáva bez istého stupňa toxicity. Preto treba venovať pozornosť výberu pacientov a úprave dávkovania. V prípade vážnej toxicity je potrebné liečbu prerušiť.

Pacientom so zníženou funkciou pečene alebo obličiek alebo so žltačkou sa má fluóruracil podávať opatrne. Po podaní fluóruracilu sa zaznamenali ojedinelé prípady angíny pectoris, abnormality EKG a zriedkavo infarkt myokardu. Starostlivosť je preto potrebná pri liečení pacientov, ktorí počas liečby pociťujú bolesť na hrudi alebo pacientov s anamnézou srdcového ochorenia.

Dihydropyrimin­díndehydrogená­za (DPD) hrá dôležitú úlohu pri metabolizme fluóruracilu. Zvýšená toxicita fluóruracilu sa zaznamenala u pacientov so zníženou aktivitou alebo nedostatočnou DPD. V relevantných prípadoch sa pred liečbou 5-fluórpyrimidínmi indikuje stanoviť enzýmovú aktivitu DPD.

Analógy nukleozidov, ako brivudín a sorivudín, ktoré ovplyvňujú aktivitu DPD, môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie a toxicitu fluórpyrimidínov (pozri časť 4.5). Preto sa má dodržiavať 4-týždňový časový odstup medzi podaním fluóruracilu a brivudínu, sorivudínu alebo analógov. V prípade náhodného podania analógov nukleozidov pacientom liečených fluóruracilom sa majú prijať účinné opatrenia na zníženie toxicity fluóruracilu. Odporúča sa okamžitá hospitalizácia pacienta. Treba začať s opatreniami na prevenciu systémových infekcií a dehydratácie.

Pacienti, ktorým sa podáva fluóruracil sa majú vyhnúť očkovaniu živou očkovacou látkou pre možnosť závažných alebo smrteľných infekcií. Tiež sa majú vyhnúť kontaktu s ľuďmi, ktorí boli nedávno zaočkovaní proti detskej obrne.

Neodporúča sa dlhodobá expozícia slnečnému žiareniu pre riziko fotosenzitivity.

Venujte pozornosť pacientom, ktorým sa aplikovali vysoké dávky radiácie v panvovej oblasti. 5-fluóruracil v kombinácii s kyselinou listovou

Profil toxicity 5-fluóruracilu môže byť zvýšený alebo pozmenený prostredníctvom kyseliny listovej. Medzi najbežnejšie prejavy patrí leukopénia, mukozitída, stomatitída a/alebo hnačka, ktoré môžu obmedzovať dávku. Keď je 5-fluóruracil použitý v kombinácii s kyselinou listovou, musí sa dávkovanie fluóruracilu znížiť v prípade toxicity viac, ako keď sa používa samostatne. Toxicita spozorovaná u pacientov liečených touto kombináciou je kvantitatívne podobná tej, ktorá bola spozorovaná u pacientov, ktorí boli liečení samotným 5-fluóruracilom.

Gastrointestinálna toxicita je bežnejšia a môže byť dokonca aj životu nebezpečná (obzvlášť stomatitída a hnačka). V závažných prípadoch sa liečba 5-fluóruracilom a kyselinou listovou musí prerušiť a začať sa podporná intravenózna liečba. Pacienti by mali byť poučení, že ak majú stomatitídu (mierne až stredne vážne vredy) a/alebo hnačku (vodnatá stolica) dvakrát za deň, musia o tom okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára.

Počas liečby by sa mala venovať mimoriadna pozornosť starším alebo oslabeným pacientom, pretože u týchto pacientov môže byť zvýšené riziko toxicity. Ženy v reprodukčnom veku a muži musia počas liečby a 6 týždňov po nej používať účinnú antikoncepciu.

Pacienti užívajúci fenytoín spolu s fluóruracilom by sa mali pravidelne podliehať testom kvôli prípadnému zvýšeniu plazmovej hladiny fenytoínu.

Sodík:

Fluóruracil injekcia BP obsahuje 7,78 mmol (178,2 mg) sodíka pre maximálnu dennú dávku (600 mg/m2). To je potrebné zohľadniť u pacientov s kontrolovanou sodíkovou diétou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Zaznamenalo sa, že niektoré látky biochemicky menia protinádorovú účinnosť alebo toxicitu fluóruracilu. Tieto lieky zahŕňajú metotrexát, metronidazol, leukovorín, interferón alfa a alopurinol.

Účinok a toxicita 5-fluóruracilu sa môže zvýšiť pri kombinácii 5-fluóruracilu a kyseliny listovej. Vedľajšie účinky môžu byť silnejšie a môže sa objaviť aj silná hnačka. Pri podaní 600 mg/m2 fluóruracilu (v intravenóznej bolusovej dávke raz za týždeň) v kombinácii s kyselinou listovou bola spozorovaná životu nebezpečná hnačka.

Pri kombinácií s inými myelosupresívnymi látkami je potrebné upraviť dávky. Súbežná alebo predchádzajúca rádioterapia môže vyžadovať zníženie dávky. Môže sa zvýšiť kardiotoxicita antracyklínov. Podávaniu fluóruracilu v kombinácii s klozapínom sa má vyhnúť pre zvýšené riziko agranulocytózy.

U pacientov s orofaryngálnou rakovinou liečených fluóruracilom a cisplatinou sa zaznamenal zvýšený výskyt mozgového infarktu.

U niekoľkých pacientov stabilizovaných na liečbe warfarínom po predchádzajúcom začatí režimov s fluóruracilom sa zistili výrazné zvýšenia protrombínového času a medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalised ratio, INR).

Enzým dihydropyrimin­díndehydrogená­za (DPD) hrá dôležitú úlohu pri metabolizme fluóruracilu. Analógy nukleozidov, napr. brivudín a sorivudín, môžu spôsobiť výrazné zvýšenie plazmatických koncentrácií 5-FU alebo iných fluoropyrimidínov sprevádzanú toxickými reakciami. Medzi podaním fluóruracilu a brivudínu, sorivudínu a analógov je preto treba dodržovať časový odstup minimálne 4 týždne.

V prípade potreby by sa pred liečbou s 5-fluoropyrimidínami mala určiť aktivita DPD enzýmov.

Cimetidín, metronidazol a interferón môže zvýšiť plazmatickú hladinu 5-fluóruracilu, a tým jeho toxicitu.

Pri súbežnom užívaní fenytoínu afluóruracilu sa zaznamenalo zvýšenie plazmatických koncentrácií fenytoínu, čo viedlo k symptómom toxicity fenytoínu.

Fluóruracil zosilňuje účinok ostatných cytostatík a rádioterapie (pozri časť 4.2).

U pacientov, ktorí dostávali cyclofosfamid, metotrexát a 5-fluóruracil, pridanie thiazidových diuretík spôsobilo zreteľnejšie zníženie počtu granulocytov v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali thiazidy.

Hepatotoxicita (zvýšenie alkalických fosfátov, transaminázy alebo bilirubínu) bola zvyčajne spozorovaná u pacientov, ktorí dostávali 5-fluóruracil v kombinácii s levamisolom.

U pacientiek s rakovinou prsníka bolo pri liečbe v kombinácii s cyklofosfamidom, metotrexátom, 5-fluóruracilom a tamoxifénom hlásené zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Podávanie vinorelbínu spoločne s 5-fluóruracilom/ky­selinou listovou môže vyvolať závažnú, niekedy až životu nebezpečnú mukozitídu.

Imunokompromitovaní pacienti sa majú vyhnúť očkovaniu živými očkovacími látkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú dostatočné a riadne kontrolované štúdie u gravidných žien, zaznamenali sa však vývojové poruchy plodu a spontánne potraty.

Ženám v reprodukčnom veku je potrebné poučiť, aby predchádzali gravidite a používali účinný spôsob antikoncepcie počas liečby fluóruracilom a 6 mesiacov po nej (pozri časť 4.4). Ak sa liek podáva počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby, je potrebné ju plne informovať o potenciálnom riziku pre plod a odporučiť genetické poradenstvo. Fluóruracil by sa mal počas gravidity užívať iba vtedy, ak potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko pre plod.

Fertilita

Mužom liečeným fluóruracilom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.4). Majú sa tiež informovať o možnosti konzervácie spermií pred liečbou pre možnosť ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby fluóruracilom.

Dojčenie

Keďže nie je známe, či fluóruracil prechádza do materského mlieka, laktácia sa musí prerušiť u matiek liečených fluóruracilom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.Fluóruracil môže spôsobiť vedľajšie účinky, ako nevoľnosť a vracanie. Taktiež môže mať nepriaznivý účinok na nervový systém a spôsobiť zrakové zmeny, čo môže prekážať pri vedení vozidiel alebo obsluhe ťažkých strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie sú definované použitím nasledujúcej konvencie:

veľmi časté (> 1/10),

časté (> 1/100 až < 1/10),

menej časté (> 1/1 000 až < 1/100),

zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000),

veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté myelosupresia (nástup: 7. – 10. deň, maximum myelosupresie: 9. – 14. deň, zotavenie: 21. – 28. deň), neutropénia, leukopénia, agranulocytóza, anémia a pancytopénia

Veľmi časté

bronchospazmus, imunosupresia so zvýšeným rizikom infekcie

Zriedkavé

generalizované alergické reakcie, anafylaxia, anafylaktický šok

Zriedkavé

zvýšenie hladiny T4 (celkový tyroxín), zvýšenie hladiny T3 (celkový trijódtyronín)

Veľmi časté hyperurikémia

Zriedkavé eufória

Zriedkavé

môžu sa vyskytnúť reverzibilné stavy zmätenosti

Veľmi zriedkavé dezorientácia

Menej časté

nystagmus, bolesť hlavy, závraty, symptómy Parkinsonovej choroby, pyramidálne prejavy, eufória, ospalosť

Veľmi zriedkavé

symptómy leukoencefalopatie, vrátane ataxie, akútneho cerebelárneho syndrómu, dyzartrie, zmätenosti, dezorientácie, myasténie, afázie, kŕčov alebo kómy u pacientov, ktorým sa podávajú vysoké dávky 5-fluóruracilu a u pacientov s nedostatočnosťou DPD, zlyhávanie funkcie obličiek Neznáme: môže sa vyskytnúť periférna neuropatia

Systémová liečba fluóruracilom sa spájala s rôznymi typmi toxicity oka.

Menej časté

nadmerná tvorba sĺz, rozmazané videnie, poruchy očných pohybov, optická neuritída, diplopia, znížená ostrosť videnia, fotofóbia, konjunktivitída, blefaritída, ektropium, dakryostenóza.

Veľmi časté

ischemické abnormality EKG

Časté

bolesť na hrudi ako pri angíne pectoris.

Menej časté

arytmia, infarkt myokardu, ischémia myokardu, myokarditída, srdcová nedostatočnosť, dilatatívna kardiomyopatia, kardioálny šok

Veľmi zriedkavé

zástava srdca, náhla srdcová smrť

Kardiotoxické nežiaduce príhody sa väčšinou vyskytujú počas prvého cyklu liečby alebo do niekoľkých hodín po ňom. Zvýšené riziko kardiotoxicity existuje u pacientov s predchádzajúcou koronárnou chorobou srdca alebo kardiomyopatiou.

Neznáme

Tachykardia, dýchavičnosť

Zriedkavé

mozgová, intestinálna a periférna ischémia, Raynaudov syndróm, tromboembólia, tromboflebitída

Menej časté

hypotenzia

Veľmi časté

nežiaduce účinky na gastrointestinálny trakt sú veľmi časté a môžu byť život ohrozujúce. mukozitída (stomatitída, ezofagitída, faryngitída, proktitída), anorexia, vodnatá hnačka, nevoľnosť, vracanie

Menej časté

dehydratácia, sepsa, ulcerácia a krvácanie gastrointesti­nálneho traktu (môže viesť k zastaveniu liečby), odlupovanie tkaniva

Menej časté

poškodenie pečeňových buniek

Veľmi zriedkavé

nekróza pečene (smrteľné prípady), žlčová skleróza, cholecystitída

Veľmi časté

vypadávanie vlasov môže byť viditeľné vo veľkom počte prípadov, najmä už žien, ale je reverzibilné

Palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm (hand-foot syndrome) sa zaznamenal pri protrahovanej a vysokodávkovej infúzii.

Syndróm začína dysestéziou dlaní a chodidiel, pokračuje bolesťou a citlivosťou. Pripája sa symetrický opuch a erytém na ruke a chodidle.

Menej časté

dermatitída, zmeny kože (napr. suchá koža, kožné trhliny a erózia, erytém, svrbiaca makulopapulárna vyrážka), exantém, žihľavka, fotosenzitivita, hyperpigmentácia kože, pruhovaná hyperpigmentácia alebo strata pigmentu v blízkosti žíl. Zmeny nechtov (napr. rozptýlená modrá povrchová pigmentácia, hyperpigmentácia, dystrofia nechtov, bolesť a hrubnutie nechtového lôžka, paronychia) a onycholýza

Menej časté

poruchy spermatogenézy a ovulácie

Veľmi časté

oneskorené hojenie rán, epistaxa, malátnosť, slabosť, únava.

Neznáme

horúčka, strata farby žily proximálne k miestam vpichu

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy a prejavy predávkovania sú kvalitatívne podobné nežiaducim reakciám, ale obvykle sú výraznejšie. Môžu sa vyskytnúť najmä nasledovné nežiaduce reakcie:

nevoľnosť, vracanie, hnačka, ulcerácia a krvácanie gastrointesti­nálneho traktu, útlm kostnej drene (vrátane trombocytopénie, leukopénie a agranulocytózy)­.Liečba pozostáva z prerušenia liečby podporných opatrení (pozri časť 4.4).

Neexistuje špecifické antidotum.

Pacienti, ktorí boli vystavení predávkovaniu fluóruracilu, by mali byť hematologicky monitorovaní po dobu aspoň 4 týždňov. V prípade výskytu anomálií by sa mala začať vhodná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky. Antimetabolity. Analógy pyrimidínu

ATC kód: L01BC02

Mechanizmus účinku

Fluóruracil je analógom uracilu, komponentu ribonukleovej kyseliny. Liek pravdepodobne pôsobí ako antimetabolit. Po vnútrobunkovej premene na aktívny deoxynukleotid zasahuje do syntézy DNA tým, že blokuje premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú sprostredkovanú bunkovým enzýmom tymidylátsyntázou. Fluóruracil môže tiež zasahovať do syntézy RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa fluóruracil distribuuje telesnou tekutinou a z krvi sa eliminuje do 3 hodín. Po premene na nukleotid sa prednostne vychytáva aktívne deliacimi sa tkanivami a nádormi. Fluóruracil ľahko prestupuje do mozgovomiechového moku a mozgového tkaniva.

Po intravenóznom podaní je plazmatický eliminačný polčas v priemere 16 minút a závisí od dávky.

Po podaní jednej intravenóznej dávky fluóruracilu sa do 6 hodín vylúči približne 15 % dávky v nezmenej forme močom a viac ako 90 % z toho sa vylúči počas prvej hodiny. Zvyšný podiel sa zväčša metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity bežným spôsobom metabolizmu uracilu v tele. Poškodenie funkcie pečene môže mať za následok spomalený metabolizmus fluóruracilu, čo si môže vyžiadať úpravu dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neboli zahrnuté, keďže profil klinickej toxicity fluóruracilu sa stanovil po mnohých rokoch používania v klinickej praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxid sodný (na úpravu pH)

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Fluóruracil je inkompatibilný s kyselinou listovou, karboplatinou, cisplatinou, cytarabínom, diazepamom, doxorubicínom, droperidolom, filgrastimom, gáliumnitrátom, metotrexátom, metoklopramidom, morfínom, ondansetrónom, parenterálnou výživou, vinorelbínom a ostatnými antracyklínmi.

Pripravené roztoky sú alkalické a odporúča sa nemiešať ich miešaniu s liekmi kyslého charakteru alebo takými prípravkami.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti neotvorenej liekovky:

2 roky.

Ampulka bezprostredne po otvorení:

Použiť okamžite po otvorení

Čas použiteľnosti po zriedení:

Počas používania: Fyzikálna a chemická stabilita počas používania sa preukázala počas 24 hodín pri 25 °C s injekčným roztokom 5 % glukózy (B. P.) alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného (B. P.) alebo vodou na injekciu (B. P.) pri koncentrácii fluóruracilu 0,98 mg/ml.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú za normálnych okolností prekročiť 24 hodín pri teplote 2–8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Injekcia fluóruracilu má pH 8,9. Liek si udrží maximálnu stabilitu v rozmedzí pH 8,6 až 9,4.

Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

Ak sa po vystavení nízkym teplotám vytvorila zrazenina, liek opätovne zrieďte zohriatím na 60 °C a ráznym pretriasaním. Pred použitím nechajte ochladiť na telesnú teplotu. Liek by sa mal vyradiť, ak roztok vyzerá byť hnedý alebo tmavo žltý.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fluorouracil Accord 50 mg/ml – 5 ml je naplnených v 5 ml priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke typu I (Ph. Eur.) s gumovou zátkou.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml – 10 ml je naplnených v 10 ml priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke typu I (Ph. Eur.) s gumovou zátkou.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml – 20 ml je naplnených v 20 ml priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke typu I (Ph. Eur.) s gumovou zátkou.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml – 50 ml je naplnených v 50 ml priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke typu I (Ph. Eur.) s gumovou zátkou.

Fluorouracil Accord 50 mg/ml – 100 ml je naplnených v 100 ml priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke typu I (Ph. Eur.) s gumovou zátkou.

Veľkosti balenia:

Balenie 1 × 5 ml injekčná liekovka

Balenie 1 × 10 ml injekčná liekovka

Balenie 1 × 20 ml injekčná liekovka

Balenie 1 × 50 ml injekčná liekovka

Balenie 1 × 100 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Fluóruracil sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapeutík proti rakovine.

Injekcie s fluóruracilom môžu pripravovať len odborní pracovníci, ktorí boli vyškolení o bezpečnom používaní lieku. Príprava sa môže vykonávať len v aseptickej miestnosti alebo súprave, ktoré sú určené pre prácu s cytotoxickými látkami.

V prípade rozliatia je potrebné nasadiť si rukavice, masku, ochranu očí a jednorazovú zásteru a zotrieť rozliatu látku absorbčným materiálom, ktorý sa má uchovávať na mieste určenom na tento účel. Miesto sa potom má vyčistiť a všetky kontaminované predmety premiestniť do vreca/koša určeného na materiál použitý pri likvidácii rozliatej cytotoxickej látky, ktoré(ý) sa

Fluóruracil je dráždivý, treba sa vyvarovať kontaktu s pokožkou a sliznicou.

V prípade kontaktu s pokožkou alebo očami sa má postihnuté miesto vymyť veľkým množstvom vody alebo fyziologického roztoku. Na úľavu od prechodného pálivého pocitu na pokožke sa môže použiť 1 % hydrokortizónový krém. V prípade zasiahnutia očí, vdýchnutia alebo požitia lieku treba vyhľadať lekársku pomoc.

Kontakt s očami: ihneď vypláchnite vodou a vyhľadajte lekársku pomoc.

Kontakt s pokožkou: dôkladne opláchnite vodou a mydlom a odstráňte kontaminovaný odev.

Vdýchnutie a požitie: vyhľadajte lekársku pomoc.

• a) Chemoterapeutiká majú pripravovať na podanie iba odborníci zaškolení v bezpečnom používaní lieku.

• b) Úkony ako príprava roztoku a prenesenie do injekčnej striekačky sa majú vykonávať len v priestore vyhradenom na tento účel.

• c) Personál, ktorý tieto úkony vykonáva sa má primerane chrániť špeciálnym odevom, dvomi pármi rukavíc – jedny latexové, druhé z PVC (latexové rukavice sa majú nosiť pod rukavicami z PVC), čo chráni pred rozdielnou permeabilitou rôznych cytostatík, a ochranným štítom na oči. Pri príprave cytotoxických liekov a pri ich podávaní sa majú vždy použiť striekačky a koncovky Luer-Lock.

• d) Gravidné ženy nemajú manipulovať s chemoterape­utikami.

• e) Pred začatím práce si prečítajte miestne pokyny.

Striekačky, liekovky, absorpčné materiály, roztok a všetky ostatné kontaminované materiály sa musia umiestniť do hrubého plastového vreca alebo inej nepriepustnej nádoby, označiť ako cytotoxický odpad a spáliť pri minimálnej teplote 700 °C.

Chemickú inaktiváciu možno dosiahnuť pomocou 5 % chlórnanu sodného počas 24 hodín.

Fyzikálna a chemická stabilita počas používania sa preukázala počas 24 hodín pri 25 °C s injekčným roztokom 5 % glukózy (B. P.) alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného (B. P.) alebo vodou na injekciu (B. P.) pri koncentrácii fluóruracilu 0,98 mg/ml.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú za normálnych okolností prekročiť 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Ak sa roztok javí hnedý alebo tmavožltý, má sa zlikvidovať.

Zvyšný roztok sa má po použití zlikvidovať: nepoužívajte ho na viacnásobné podanie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow

HA1 4HF Middlesex,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0092/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.júna 2009