Flutiform 50 mikrogramov/5 mikrogramov - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Flutiform 50 mikrogramov/5 mikrogramov

Flutiform 125 mikrogramov/5 mikrogramov

Flutiform 250 mikrogramov/10 mikrogramov

inhalačná suspenzia v tlakovom obale

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá dodaná dávka (ktorá opúšťa náustok) obsahuje:

• 50 mikrogramov flutikazónpro­pionátu a 5 mikrogramov dihydrátu formoterolium­fumarátu.
• 250 mikrogramov flutikazónpro­pionátu a 10 mikrogramov dihydrátu formoterolium­fumarátu.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačná suspenzia v tlakovom obale

Tlakový obal obsahuje bielu až skoro bielu tekutú suspenziu. Tlakový obal je vložený do bieleho dávkovača s integrovaným šedým indikátorom dávok a svetlo šedým náustkom.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fixná inhalačná kombinácia flutikazonpro­pionátu a dihydrát formoterolium­fumarátu (Flutiform) je indikovaná na pravidelnú liečbu astmy, keď je vhodné použitie kombinovaného lieku (inhalačný kortikosteroid a dlhodobo účinkujúci P2 agonista):

• pre pacientov, ktorých stav nie je dostatočne kontrolovaný inhalačnými kortikosteroidmi a inhalačným krátko pôsobiacim P2 agonistom podávaným podľa potreby.

alebo

• pre pacientov, ktorých stav je primerane kontrolovaný inhalačnými kortikosteroidmi a dlhodobo

pôsobiacim P2 agonistom.

Flutiform 50 mikrogramov/5 mikrogramov v jednej dodanej dávke je indikovaný len pre dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov.

Flutiform 125 mikrogramov/5 mikrogramov v jednej dodanej dávke je indikovaný len pre dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov.

Flutiform 250 mikrogramov/10 mikrogramov v jednej dodanej dávke je indikovaný len pre dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacientov je potrebné naučiť používať inhalátor a lekár má pravidelne kontrolovať stav ich astmy, aby sila Flutiformu, ktorú používajú bola vždy optimálna a menila sa len na radu lekára. Dávka sa musí nastaviť na najnižšiu účinnú dávku, ktorá účinne kontroluje príznaky astmy. Po dosiahnutí kontroly astmy najnižšou silou Flutiformu aplikovaným dva razy denne, je potrebné liečbu prehodnotiť a zvážiť, či je možné postupne prejsť na samotný inhalačný kortikosteroid. Všeobecným princípom je nastaviť najnižšiu dávku, ktorou sa dosiahne účinné udržanie kontroly symptómov. Počas zmeny dávkovania je mimoriadne dôležité pravidelné monitorovanie pacienta.

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití Flutiformu u pacientov s CHOCHP. Flutiform sa nemá používať u pacientov s CHOCHP.

Pacientom sa má podávať taká sila Flutiformu, ktorá obsahuje vhodnú dávku flutikazónpro­pionátu podľa závažnosti ochorenia. Poznámka: Flutiform 50 mikrogramov/5 mikrogramov v jednej dodanej dávke nie je vhodný pre dospelých a dospievajúcich so závažnou astmou. Predpisujúci lekári si musia uvedomiť, že flutikazón propionát je rovnako účinný ako niektoré iné inhalačné steroidy, keď sa aplikuje približne polovičná celková denná dávka (v mikrogramoch). Ak by niektorý pacient potreboval dávky mimo odporučeného režimu, je možné predpísať vhodné dávky P2 agonistu alebo inhalačného kortikosteroidu v samostatnom inhalátore alebo vhodné dávky samotného inhalačného kortikosteroidu.

Flutiform sa dodáva v tlakovom inhalátore typu „stlač-a-vdýchni“ s meranou dávkou (pMDI), obsahuje aj integrovaný indikátor dávky. V každom inhalátore sa nachádza najmenej 120 dodaných dávok (60 dávok).

Flutiform 50/5 mikrogramov v jednej dodanej dávke inhalačnej suspenzie v tlakovom obale

Odporučená dávka pre dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších:

Flutiform 50 mikrogramov/5 mikrogramov v jednej dodanej dávke inhalačnej suspenzie – 2 inhalácie (vstreky) 2 razy denne, zvyčajne ráno a večer.

Ak astma u pacienta nie je dostatočne kontrolovaná, celková denná dávka inhalovaného kortikosteroidu sa môže zvýšiť podávaním najbližšej vyššej sily kombinovaného lieku – t.j. Flutiform 125 mikrogramov/5 mikrogramov v dodanej dávke inhalačnej suspenzie – 2 inhalácie (vstreky) 2 razy denne.

Len pre dospelých:

Ak astma stále nie je dostatočne kontrolovaná celková denná dávka sa môže ďalej zvýšiť aplikáciou nasledujúcej najvyššej sily kombinovaného lieku – t. j. Flutiform 250 mikrogramov/10 mikrogramov v dodanej dávke inhalačnej suspenzie – 2 inhalácie (vstreky) 2 razy denne. Táto najvyššia sila lieku je určená len na použitie u dospelých: nesmie sa použiť u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších.

Deti mladšie ako 12 rokov:

Skúsenosti s aplikáciou deťom mladším ako 12 rokov sú limitované (pozri časť 4.4, 4.8, 5.1 a 5.3). Ktorákoľvek sila Flutiformu inhalačnej suspenzie v tlakovom obale sa neodporúča používať pre deti mladšie ako 12 rokov; Flutiform sa nemá použiť u tejto mladej vekovej skupiny.

Flutiform 125mikrogramov/5 mikrogramov v jednej dodanej dávke inhalačnej aerosólovej suspenzie

Odporučená dávka pre dospelých a deti vo veku 12 rokov a starších:

Flutiform 125 mikrogramov /5 mikrogramov v jednej dodanej dávke inhalačnej aerosólovej suspenzie – 2 inhalácie (vstreky) 2 razy denne, zvyčajne ráno a večer.

Pacientov je potrebné previesť na nižšiu dávku tohto kombinovaného lieku, teda Flutiform 50 mikrogramov /5 mikrogramov v jednej dodanej dávke, ak je astma dostatočne kontrolovaná. Dávka pre pacienta sa musí nastaviť na najnižšiu dávku, ktorou sa dosiahne účinná kontrola príznakov astmy.

Len pre dospelých:

Celková denná dávka sa môže ďalej zvýšiť ak astma stále nie je dostatočne kontrolovaná aplikáciou nasledujúcej najvyššej sily kombinovaného lieku – t. j. 250 mikrogramov/10 mikrogramov v dodanej dávke inhalačnej aerosólovej suspenzie- 2 inhalácie (vstreky) 2 razy denne. Najvyššia sila sa môže použiť len u dospelých, nesmie sa použiť u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších.

Deti mladšie ako 12 rokov:

K dispozícii nie sú žiadne údaje pre túto silu Flutiformu u detí. Skúsenosti s aplikáciou deťom mladším ako 12 rokov sú limitované (pozri časť 4.4, 4.8, 5.1 a 5.3). Ktorákoľvek sila Flutiformu aerosólovej inhalačnej suspenzie sa neodporúča používať pre deti mladšie ako 12 rokov; Flutiform sa nesmie použiť u tejto mladej vekovej skupiny.

Flutiform 250 mikrogramov/10 mikrogramov v jednej dodanej dávke inhalačnej aerosólovej suspenzie Odporučená dávka pre dospelých

Flutiform 250 mikrogramov /10 mikrogramov v jednej dodanej dávke inhalačnej aerosólovej suspenzie – 2 inhalácie (vstreky) 2 razy denne, zvyčajne ráno a večer.

Pacientov je potrebné previesť na nižšiu dávku tohto kombinovaného lieku, teda Flutiform

125 mikrogramov /5 mikrogramov v jednej dodanej dávke alebo prípadne aj na Flutiform

50 mikrogramov /5 mikrogramov v jednej dodanej dávke, ak je astma dostatočne kontrolovaná.

Dávka pre pacienta sa musí nastaviť na najnižšiu dávku, ktorou sa dosiahne účinná kontrola príznakov astmy.

Pacienti mladší ako 18 rokov a deti:

K dispozícii nie sú žiadne údaje pre túto silu Flutiformu u detí a adolescentov. Skúsenosti s aplikáciou deťom sú limitované (pozri časť 4.4, 4.8, 5.1 a 5.3). Ktorákoľvek sila Flutiformu aerosólovej inhalačnej suspenzie sa neodporúča používať pre deti mladšie ako 12 rokov; Flutiform sa nesmie použiť u tejto mladej vekovej skupiny.

Flutiform 250 mikrogramov /5 mikrogramov v jednej dodanej dávke sa nesmie použiť

u dospievajúcich. Pre dospievajúcich sú však dostupné nižšie sily lieku, napríklad 50 mikrogramov /5mikrogramov v jednej dodanej dávke alebo 125 mikrogramov /5 mikrogramov v jednej dodanej dávke.

Osobitné skupiny pacientov: Starším pacientom nie je potrebné upravovať dávku.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o používaní Flutiformu u pacientov s poškodením funkcie pečene alebo obličiek (pozri časť 5.2). Týchto pacientov musí lekár pravidelne monitorovať, aby sa určila najnižšia dávka, pri ktorej sa zabezpečí účinná kontrola príznakov. Vzhľadom na to, že flutikazon a formoterol, ktoré sa dostanú do systémovej cirkulácie sa primárne vylučujú metabolizmom v pečeni, je možné predpokladať zvýšenú expozíciu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene.

Všeobecné informácie:

Inhalačné kortikosteroidy samotné sú prvou líniou liečby pre väčšinu pacientov. Flutiform nie je určený na iniciálnu liečbu stredne závažnej astmy. Pre pacientov so závažnou astmou sa vhodná dávka inhalovaných kortikosteroidov musí stanoviť pred predpísaním lieku s fixnou kombináciou.

Pacientov treba upozorniť, že pre optimálny účinok sa Flutiform musí používať denne, aj

v asymptomatickom období.

Pacienti, ktorí používajú Flutiform, nemôžu zo žiadnych dôvodov používať prídavné dlhodobo pôsobiace P2 agonisty. Ak majú príznaky astmy vzostupnú tendenciu medzi dvomi dávkami, pre okamžitú úľavu sa majú inhalovať krátkodobo účinkujúce P2 agonisty.

Pre pacientov, ktorí sa už liečia strednými až vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov a závažnosť ich ochorenia jasne oprávňuje kombinovanú udržiavaciu liečbu dvomi liečivami, je odporúčaná počiatočná dávka dve inhalácie Flutiformu 125 mikrogramov/5 mikrogramov dodanej dávke dva razy denne.

Použitie inhalačného nástavca s Flutiformom sa odporúča pre pacientov, ktorí majú problém synchronizovať uvoľnenie aerosólu s vdýchnutím. Jediným inhalačným nástavcom odporúčaným na používanie s Flutiformom je AeroChamber Plus^®.

Pacienti musia byť poučení o správnom používaní a starostlivosti o inhalátor a inhalačný nástavec a ich techniku je potrebné kontrolovať, aby sa zabezpečila správna inhalovaná dávka, ktorá sa dostane do pľúc.

Ak sa začne používať inhalačný nástavec, musí sa urobiť nové nastavenie najnižšej účinnej dávky.

Spôsob podania

Len na inhalačné použitie.

Na zabezpečenie správnej aplikácie lieku musí lekár alebo zdravotnícky pracovník pacientovi ukázať ako sa inhalátor správne používa. Správne použitie tlakového inhalátora s počítačom odmeraných dávok (pMDI) je nevyhnutné pre úspešnú liečbu. Pacientovi je potrebné odporučiť, aby si dôkladne prečítal písomnú informáciu pre pacientov a dodržiaval pokyny na použitie a piktogramy.

Dávkovač má integrované počítadlo dávok, ktoré počíta počet zostávajúcich inhalačných dávok (vstrekov). Toto počítadlo je farebne kódované. Na začiatku má zelenú farbu; keď zostáva menej ako 50 inhalačných dávok (vstrekov), farba sa zmení na žltú a keď zostáva menej ako 30 inhalačných dávok (vstrekov), farba sa zmení na červenú. Počítadlo odpočítava od 120 do 60 v intervaloch po 10 a od 60 po 0 v intervaloch po 5. Pacienta treba poučiť, že keď sa blíži k nule musí kontaktovať svojho ošetrujúceho lekára, aby mu predpísal ďalší inhalátor. Inhalátor sa nesmie použiť, keď je na indikátore dávok „0“.

Aktivácia inhalátora

Pred prvým použitím inhalátora alebo ak sa inhalátor nepoužíval 3 alebo viac dní alebo po expozícii nízkou teplotou (mráz alebo chlad, pozri časť 6.4) sa musí inhalátor pred použitím aktivovať:

• Odstrániť kryt náustka a inhalátor silne potriasť.
• Inhalátor stlačiť (vystreknúť), držať ho smerom od tváre. Tento stupeň sa musí urobiť 4 krát.
• Tesne pred každým použitím je nutné inhalátorom zatriasť.

Vždy, keď je to možné, má pacient počas inhalovania stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe.

Pri použití inhalátora sa musia dodržať nasledujúce kroky:

• 1. Odstrániť ochranný kryt z náustka a skontrolovať, či je náustok čistý, bez prachu a nečistôt.

• 2. Inhalátorom sa musí bezprostredne pred uvoľnením každej dávky (vstreku) potriasť na zabezpečenie rovnomerného zmiešania obsahu inhalátora.

• 3. Pomaly a hlboko vydýchnuť tak, ako je to pohodlné a tak pomaly a hlboko, ako je možné.

• 4. Tlakový obal držať vo zvislej polohe telom nahor a pery stisnúť okolo náustka. Inhalátor držať palcom (palcami) na základnej časti náustka a ukazovákom (ukazovákmi) na jeho hornej časti. Nehrýzť do náustka.

• 5. Pomaly a hlboko sa nadýchnuť ústami. Po začatí vdychovania zatlačiť hornú časť inhalátora, aby sa uvoľnila dávka (vstrek) a pokračovať rovnomerne a hlboko v nádychu (optimálne 4–5 sekúnd).

• 6. Počas zadržania dychu, odstrániť inhalátor z úst. Pacienti môžu zadržať dych tak dlho, ako je to pohodlné. Nevydychovať do inhalátora.

• 7. Pred druhým vstrekom držať inhalátor vo zvislej polohe, potom zopakovať kroky 2 až 6.

• 8. Po použití uzatvoriť náustok ochranným krytom.

DÔLEŽITÉ: Kroky 2 až 6 nerobiť príliš rýchlo.

Pacientom je vhodné odporučiť, aby si liek aplikovali pred zrkadlom. Ak sa po inhalácii objaví opar z inhalátora alebo z kútikov úst, aplikáciu je potrebné zopakovať od kroku 2.

U pacientov so slabým uchopením môže byť jednoduchšie držať inhalátor obidvomi rukami. Potom majú byť ukazováky na hornej časti inhalačnej nádobky a obidva palce na dolnej časti inhalátora.

Po inhalácii si pacienti musia opláchnuť ústa, kloktať vodou, alebo si vyčistiť zuby a vypľuť zvyšky, aby sa minimalizovalo riziko ústnej kandidózy alebo dysfónie.

Čistenie

Pacientom treba odporučiť, aby si v Písomnej informácii pre pacientov pozorne prečítali pokyny na čistenie. Inhalátor sa musí vyčistiť raz týždenne.

• Odstrániť vonkajší kryt náustku
• Nevyberať tlakový obal z plastového obalu
• Utrieť vnútornú aj vonkajšiu časť náustku a plastový obal suchou handričkou alebo servítkou.
• Položiť kryt náustku do správnej polohy.
• Nevkladať kovovú nádobku do vody.

Ak pacient používa inhalačný nástavec AeroChamber Plus^® musí byť poučený, aby si prečítal pokyny výrobcu, aby sa uistil, ako ho správne používať, čistiť a udržiavať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Manažment astmy sa má za normálnych okolností riadiť spôsobom postupných krokov a odpoveď pacienta sa má monitorovať klinicky a vyšetrovaním funkcie pľúc.

Flutiform sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú rýchlo a krátkodobo pôsobiace bronchodilatátory. Pacientov je potrebné poučiť, aby mali svoj liek používaný na zmiernenie akútnych príznakov astmy stále pri sebe.

Profylaktické použitie Flutiformu u astmy vyvolanej záťažou sa neštudovalo. V takých situáciách je potrebné zvážiť použitie samostatného rýchlo účinkujúceho bronchodilatátora.

Pacientom je potrebné pripomínať, aby užívali predpísanú dávku aj v asymptomatickom období.

Liečba Flutiformom sa nemá začínať počas exacerbácie alebo pri akomkoľvek signifikantnom zhoršení alebo akútnom zhoršení astmy.

Počas liečby Flutiformom sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou a exacerbácie. Pacientov je potrebné poučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak príznaky astmy zostávajú nekontrolované alebo sa po začiatku liečby Flutiformom zhoršujú.

Flutiform sa nemá používať ako liek prvej voľby pri liečbe astmy.

Zvýšené používanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatátorov na zmiernenie príznakov astmy, keď začínajú byť neúčinné alebo keď príznaky astmy pretrvávajú, indikuje zhoršovanie kontroly astmy a pacientov musí vyšetriť lekár tak rýchlo ako je to možné, pretože môžu indikovať zhoršenie kontroly astmy a môže byť potrebná zmena liečby..

Náhle a progresívne zhoršenie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce, pacient musí absolvovať neodkladné lekárske vyšetrenie. Vhodné je zvážiť zvýšenie liečby kortikosteroidmi. Pacienta je potrebné vyšetriť aj vtedy, keď liečba súčasná dávka Flutiformu nepostačuje na adekvátnu kontrolu astmy. Zvážiť treba prídavnú liečbu kortikosteroidmi.

Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa zvážiť postupné znižovanie dávky Flutiformu. Počas znižovania dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Použiť sa má najnižšia účinná dávka Flutiformu (pozri časť 4.2).

Liečba Flutiformom sa nesmie u pacientov s astmou náhle prerušiť kvôli riziku exacerbácie. Dávka sa musí pomaly znižovať pod dohľadom ošetrujúceho lekára.

Exacerbácia klinických príznakov astmy môže vzniknúť ako dôsledok akútnej bakteriálnej infekcie respiračného traktu, liečba môže vyžadovať vhodné antibiotiká, zvýšenú inhaláciu kortikosteroidov a krátkodobé podávanie perorálnych kortikosteroidov. Záchrannou liečbou môže byť použite rýchlo pôsobiacich inhalačných bronchodilatátorov. Rovnako ako všetky inhalačné lieky obsahujúce kortikosteroidy aj Flutiform sa musí aplikovať opatrne u pacientov s pľúcnou tuberkulózou, kľudovou tuberkulózou alebo u pacientov s plesňovými, vírusovými alebo inými infekciami dýchacích ciest. Ak sa používa Flutiform, každá takáto infekcia sa musí adekvátne liečiť.

Flutiform sa má opatrne používať u pacientov s tyreotoxikózou, feochromocytómom, s diabetes melitus, nekorigovanou hypokaliémiou alebo u pacientov s predispozíciou k nízkym sérovým hladinám draslíka, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, idiopatickou subvalvulárnou stenózou aorty, závažnou hypertenziou, aneuryzmou alebo inými závažnými kardiovaskulárnymi poruchami, ako je ischemická choroba srdca, srdcové arytmie alebo závažné srdcové zlyhanie.

Po podaní vysokých dávok P2agonistov existuje potenciálne riziko vzniku závažnej hypokaliémie. Súbežná liečba P2 agonistami s liekmi, ktoré môžu indukovať hypokaliémiu alebo zosilniť hypokaliemický účinok, napr. deriváty xantínu, steroidy a diuretiká, môže prispieť k možnému hypokaliemickému účinku P2 agonistov. Osobitná opatrnosť sa odporúča u nestabilnej astmy, keď sa používajú rôzne záchranné bronchodilatátory, u akútnej závažnej astmy, pretože môže byť spojená s rizikom hypoxie a v iných situáciách, keď je zvýšená pravdepodobnosť vzniku hypokaliémie ako nežiaduceho účinku. Za týchto okolností sa odporúča monitorovať sérové hladiny draslíka.

Formoterol môže indukovať predĺženie QTc intervalu, preto je potrebná obozretnosť pri liečbe pacientov s existujúcim predĺžením QTc intervalu.

Rovnako ako u všetkých P2 agonistov je potrebné zvážiť doplňujúce kontroly krvného cukru u diabetických pacientov.

U pacientov prechádzajúcich na liečbu Flutiformom je potrebná opatrnosť, hlavne ak existuje akýkoľvek dôvod predpokladať, že predchádzajúcou liečbou systémovými steroidmi je poškodená funkcia nadobličiek.

Rovnako ako pri inej inhalačnej liečbe môže vzniknúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým zvýšením sipotu a dýchavičnosťou po použití. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na rýchlo účinkujúce inhalačné bronchodilatátory a musí liečbou rýchle odznieť. Podávanie Flutiformu sa musí ihneď prerušiť, pacienta vyšetriť a nastaviť na alternatívnu liečbu, ak je to potrebné.

Systémové účinky sa môžu objaviť pri akomkoľvek inhalačnom kortikosteroide, hlavne pri dlhodobo predpisovaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je menej pravdepodobný ako pri užívaní perorálnych kortikosteroidov. K možným systémovým účinkom patrí Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie minerálnej denzity kostí, katarakta a glaukóm, vzácnejšie sú psychologické zmeny a zmeny správania včítane psychomotorickej hyperaktivity, poruchy spánku, anxiety, depresie alebo agresie (hlavne u detí). Dôležité je preto pacienta pravidelne sledovať a znižovať dávku inhalačného kortikosteroidu na najnižšiu úroveň, pri ktorej sa udrží účinná kontrola astmy.

Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikoidov môže mať za následok útlm funkcie nadobličiek a akútnu krízu funkcie nadobličiek. Deti a dospievajúci mladší ako 16 rokov, ktorí užívajú vysoké dávky flutikazónpro­pionátu (typicky >1000 mikrogramov/deň) môžu byť vystavení osobitnému riziku. Veľmi zriedkavo boli popísané aj prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej krízy funkcie nadobličiek pri dávkach medzi 500 a menej ako 1000 mikrogramov flutikazónpro­pionátu. K situáciám, ktoré by potenciálne mohli vyvolať akútnu krízu funkcie nadobličiek patrí trauma, chirurgický zákrok, infekcia alebo rýchle zníženie dávky. Príznaky sú nešpecifické, môžu sa prejaviť ako anorexia, bolesť brucha, strata telesnej hmotnosti, únava, bolesť hlavy, nauzea, vracanie, hypotenzia, znížená úroveň vedomia, hypoglykémia a záchvaty. Počas stresu a plánovaného chirurgického zákroku je potrebné zvážiť prídavnú liečbu systémovými kortikosteroidmi.

Prínosom liečby inhalačným flutikazónpro­pionátom môže byť minimalizácia potreby perorálnych steroidov, ale u pacientov, ktorí prechádzajú z perorálnych steroidov, môže značnú dobu pretrvávať riziko narušenej adrenálnej rezervy. Riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti potrebovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Na možnosť reziduálneho poškodenia sa má vždy myslieť v akútnom stave a v situáciách u ktorých je pravdepodobnosť vzniku stresu, potrebné je zvážiť liečbu vhodnými kortikosteroidmi. Pred určitými procedúrami môže byť potrebné konzultovať rozsah adrenálneho poškodenia so špecialistom. V situáciách, kde je možné poškodenie funkcie osi hypotalamus – hypofýza – nadobličky (HPA), je potrebné jej funkciu pravidelne monitorovať.

Pri kombinácii flutikazónpro­pionátu so silnými inhibítormi CYP3A4 je zvýšené riziko systémových nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5).

Pacienta treba upozorniť, že inhalovanie tejto kombinovanej fixnej dávky je profylaktická liečba a ako taká sa musí pre optimálne zlepšenie používať pravidelne aj v asymptomatických obdobiach.

Použitie inhalačného nástavca môže viesť k prípadnému zvýšeniu depozície v pľúcach a možnej zvýšenej systémovej absorpcii a systémových nežiaducich účinkov.

Vzhľadom na to, že frakcie flutikazónu a formoterolu, ktoré sa dostanú do systémovej cirkulácie sa primárne vylučujú metabolizmom v pečeni, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa dá predpokladať zvýšená expozícia.

Pacientov je potrebné upozorniť, že Flutiform obsahuje veľmi malé množstvo etanolu (približne 1,00 mg na jeden vstrek), ale toto množstvo je zanedbateľné a dávka nepredstavuje riziko pre pacientov.

Deti a dospievajúci

U detí dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa odporúča pravidelne sledovať ich výšku. Ak sa rast spomalí, liečbu treba prehodnotiť so zameraním na možnosť zníženia inhalovaného kortikosteroidu, ak je to možné na najnižšiu dávku, ktorou sa dosiahne účinná kontrola astmy. Okrem toho je potrebné zvážiť odoslanie pacienta na konzultáciu k pediatrovi špecializovanému na respiračné ochorenia.

Dostupné sú len limitované údaje o použití Flutiformu u detí mladších ako 12 rokov. Flutiform sa preto NEODPORÚČA používať u detí mladších ako 12 rokov, pokiaľ nebudú dostupné ďalšie údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

S Flutiformom sa neuskutočnili žiadne formálne interakčné štúdie.

Flutiform obsahuje kromoglykát sodný v hladinách, ktoré nie sú farmakologicky účinné. Pacienti nemusia prerušiť žiadnu medikáciu s obsahom kromoglykátu.

Flutikazónpro­pionát, jedna zo zložiek Flutiformu, je substrátom pre CYP 3A4. Účinky krátkodobého podávania silných CYP 3A4 inhibítorov (napr. ritonavir, atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, nelfinavir, saquinavir, ketokonazol, telitromycín) súbežne s Flutiformom majú malý klinický význam, opatrnosť je však potrebná pri dlhodobej liečbe, súbežnej liečbe takými liečivami by sa malo vyhnúť, pokiaľ je to možné. Zvlášť je potrebné vyhnúť sa súbežnej medikácii s ritornavirom, pokiaľ prínos neprevažuje zvýšené riziko nežiaducich účinkov glukokortikoidov. Informácia o tejto interakcii chýba pre inhalačný flutikazónpro­pionát, ale predpokladá sa značné zvýšenie jeho koncentrácie v plazme. Zaznamenané boli prípady Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie.

Zmeny EEG a/alebo hypokaliémia, ktoré môžu byť dôsledkom podania diuretík nešetriacich draslík (ako sú kľučkové alebo tiazidové diuretiká) sa môžu aktuálne zhoršiť P-agonistami, zvlášť ak sa odporučená dávka P-agonistu prekročí. Aj keď klinický význam týchto účinkov nie je známy, pri súbežnej aplikácii P-agonistov s draslík nešetriacimi diuretikami sa odporúča opatrnosť. Deriváty xantínu a glukokortikos­teroidy môžu prispieť k možnému hypokaliemickému účinku P-agonistov.

Okrem toho L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu narušiť srdcovú toleranciu k P sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoamínoxidázy včítane liečiv s podobnými vlastnosťami ako je furazolidon and prokarbazin, môžu vyvolať reakcie precitlivenosti.

U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovanými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko arytmií.

Súbežné používanie iných P-adrenergných liečiv môže mať potenciálne prídavný účinok.

Hypokaliémia môže zvýšiť riziko arytmií u pacientov liečených digitálisovými glykozidmi.

Dihydrát formoterolium­fumarátu rovnako ako iné P2 agonisty sa musí podávať s opatrnosťou pacientom liečeným tricyklickými antidepresívami alebo inhibítormi amínooxidázy a počas dvoch týždňov nasledujúcich bezprostredne po prerušení ich podávania alebo liečiv, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval ako sú antipsychotiká (včítane fenotiazínov), chinidín, dysopyramid, prokaínamid, fenotiazíny a antihistaminiká. Liečivá, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, môžu zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií (pozri časť 4.4).

Ak sa podávajú prídavné adrenergické liečivá akoukoľvek cestou, majú sa užívať opatrne, pretože sa môžu potenciovať farmakologicky predvídateľné sympatikové účinky formoterolu.

Antagonisti P adrenergických receptorov (P blokátory) a fumarát formoterolu môžu pri súbežnom podaní vzájomne inhibovať účinok jeden druhého. Betablokátory môžu u astmatických pacientov vyvolať aj závažný bronchospazmus. Pacienti s astmou nemajú byť preto bežne liečení P blokátormi. Patria k nim aj P blokátory používané vo forme očnej instilácie, aj na liečbu glaukómu. Za určitých podmienok, napr. profylaxia po infarkte myokardu, však nemusia byť iné akceptovateľné alternatívy použitia P blokátorov u pacientov s astmou. Za týchto podmienok sa môže zvážiť podanie kardioselektívnych P blokátorov, ale sa musia podávať s opatrnosťou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú len limitované údaje o použití flutikazónpro­pionátu a formoterolium­fumarátu aplikovaného samostatne ale naraz zo samostatných inhalátorov alebo o použití týchto fixných kombinácií dávok. Flutiformu gravidným ženám. Štúdie u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Podávanie Flutiformu sa neodporúča počas gravidity, ale je potrebné zvážiť, či očakávaný prínos pre matku je vyšší ako možné riziko pre plod. V takom prípade sa má použiť najnižšia účinná dávka potrebná na adekvátnu kontrolu astmy.

Vzhľadom na potenciál P agonistov interferovať s kontraktilitou maternice, použitie Flutiformu na manažment astmy počas pôrodu sa musí obmedziť len pre tie pacientky, kde je prínos vyšší ako riziká.

Laktácia

Nie je známe, či sa flutikazónpropionát alebo dihydrát formoterolium­fumarát vylučujú do ľudského materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie, či je potrebné prerušiť dojčenie alebo prerušiť/zastaviť liečbu Flutiformom, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o vplyve aplikácie Flutiformu na fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa nepreukázal žiaden vplyv na fertilitu po podaní jednotlivých liečiv v klinicky významných dávkach (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Flutiform nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa spájajú s Flutiformom a prejavili sa počas klinického vývoja, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke a sú zoradené podľa tried orgánových systémov. Frekvencia výskytu je definovaná nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10,000 neznáme (z dostupných údajov). Nežiaduce účinky sú v každej skupine zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Rovnako ako pri inej inhalačnej liečbe sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým

zvýšením sípania a dýchavičnosti po aplikácii. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na rýchlo účinkujúce inhalačné bronchodilatátory a má sa okamžite liečiť. Podávanie Flutiformu sa má ihneď prerušiť a pacientovi podať alternatívnu liečbu, ak je to potrebné.

Flutiform obsahuje flutikazónpropionát a dihydrát formoterolium­fumarátu, preto sa môžu sa vyskytnúť rovnaké nežiaduce účinky ako boli zaznamenané pre tieto liečivá. Nasledujúce nežiaduce účinky sú spojené s flutikazónpro­pionátom a dihydrát formoterolium­fumarátom, ale nepozorovali sa počas klinického vývoja Flutiformu:

Flutikazónpro­pionát: reakcie precitlivenosti včítane žihľavky, svrbenia, angioedému (hlavne faciálny a orofaryngeálny), anafylaktické reakcie. Vyskytnúť sa môžu systémové reakcie inhalovaných kortikosteroidov, hlavne pri dlhodobej liečbe vysokými dávkami. Môže k nim patriť Cushingov syndróm, cushingoidné rysy, potlačenie funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie minerálnej denzity v kostiach, katarakta a glaukóm, pomliaždeniny, atrofia kože a citlivosť na infekcie. Môže byť porušená schopnosť adaptácie na stres. Výskyt popísaných systémových účinkov je však oveľa menej pravdepodobný u inhalačných kortikosteroidov ako u perorálnych kortikosteroidov. Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môžu mať za následok klinicky významnú adrenálnu supresiu a akútnu adrenálnu krízu. Podanie systémových kortikosteroidov môže byť potrebné v období stresu (trauma, chirurgický zákrok, infekcia).

Formoterol fumarát: reakcie precitlivenosti (včítane hypotenzie, žihľavky, angioneurotického edému, svrbenia, exantému), predĺženie QTc intervalu, hypokaliémia, nauzea, bolesť svalov, zvýšené hladiny laktátu v krvi. Liečba P2 agonistami, ako je formoterol, môže vyvolať v krvi zvýšené hladiny inzulínu, mastných kyselín, glycerolu a ketónu v tele.

U pacientov, ktorí používali inhalačný kromoglykát sodný ako liečivo, boli zaznamenané reakcie precitlivenosti. Flutiform obsahuje nízku koncentráciu kromoglykátu sodného ako pomocnú látku, v tejto súvislosti nie je známe, či reakcie precitlivenosti sú závislé od dávky.

V prípade nepravdepodobnej reakcie precitlivenosti na Flutiform je potrebné iniciovať liečbu v súlade so štandardnou liečbou akejkoľvek reakcie precitlivenosti, ku ktorej môže patriť aplikácia antihistaminík a iná liečba podľa potreby. Podávanie Flutiformu sa má ihneď prerušiť a začať alternatívna liečba astmy, ak je potrebná.

Predísť dysfónii a kandidóze sa môže vyplachovaním úst vodou alebo čistením zubov po použití lieku. Symptomatická kandidóza sa počas liečby Flutiformom môže liečiť lokálnou antifungálnou liečbou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií nie sú dostupné údaje o predávkovaní Flutiformu. Ďalej uvádzame údaje

o predávkovaní obidvoch jednotlivých liečiv:

Formoterol fumarát

Predávkovanie formoterolom by mohlo pravdepodobne viesť k zosilneniu účinkov, ktoré sú typické pre P2 agonisty. V takom prípade sa môžu vyskytnúť nasledovné nežiaduce stavy: angina, hypertenzia alebo hypotenzia, palpitácie, tachykardia, arytmia, predĺženie QTc-intervalu, bolesť hlavy, tras, nervozita, svalové kŕče, sucho v ústach, nespavosť, únava, slabosť, záchvaty, metabolická acidóza, hypokaliémia, hyperglykémia, nauzea a vracanie.

Pri liečbe predávkovania formoterol fumarátom je potrebné prerušiť podávanie lieku a súčasne začať vhodnú symptomatickú a/alebo podpornú liečbu. Potrebné je zvážiť použitie kardioselektívnych blokátorov P receptorov s uvedomením si, že táto medikácia môže indukovať bronchospazmus. Nie sú dostatočné údaje, či je dialýza prínosom pri predávkovaní formoterolom. Odporúča sa kardiologické monitorovanie.

Ak sa dôsledkom predávkovania zložky P agonistu musí liečba Flutiformom ukončiť, je potrebné zvážiť vhodnú náhradnú liečbu steroidmi. Kvôli možnosti vzniku hypokaliémie sa musia monitorovať hladiny draslíka v sére. Potrebné je zvážiť náhradu draslíka.

Flutikazónpro­pionát:

Akútne predávkovanie flutikzónpropi­onátom zvyčajne nespôsobuje klinický problém. Jediný nebezpečný dôsledok inhalácie veľkého množstva lieku v krátkom čase je potlačenie funkcie osi hypotalamus – hypofýza – nadobličky (HPA). Funkcia osi HPA sa zvyčajne v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo je overené meraniami kortizolu v plazme. V liečbe inhalačným kortikosteroidom sa môže pokračovať v dávkach odporučených na kontrolu astmy.

Zaznamenaných je niekoľko zriedkavých prípadov akútnej adrenálnej krízy. Zvlášť rizikovou skupinou sú deti a dospievajúci mladší ako 16 rokov, ktorí používali vysoké dávky flutikazónpro­pionátu (typicky > 1 000 mikrogra­mov/deň). Príznaky môžu byť nejednoznačné (anorexia, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únava, bolesť hlavy, nauzea, vracanie a hypotenzia). Typickými príznakmi adrenálnej krízy je zníženie úrovne vedomia, hypoglykémia a/alebo záchvaty.

Po dlhodobom používaní veľmi vysokých dávok môže vzniknúť určitý stupeň atrofie kôry nadobličiek a supresia HPA osi. Potrebné môže byť monitorovanie adrenálnej rezervy. K možným systémovým účinkom patrí Cushingov syndróm, cushingoidné črty, supresia nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie minerálnej hustoty kostí, katarakta a glaukóm (pozri časť 4.4).

Manažment chronického predávkovania perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi môže byť potrebný v stresových situáciách. Všetkých pacientov, u ktorých je podozrenie na chronické predávkovanie je potrebné liečiť ako závislých od steroidov vhodnou udržiavacou dávkou systémových kortikosteroidov. Po stabilizovaní stavu sa má pokračovať v liečbe inhalačnými kortikosteroidmi v dávke odporučenej na kontrolu príznakov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčnú chorobu dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi s výnimkou anticholinergík. .

ATC kód: R03AK11

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Flutiform obsahuje flutikazónpropionát a formoterol fumarát. Mechanizmus účinku pre jednotlivé liečivá je popísaný ďalej. Tieto liečivá patria do dvoch terapeutických skupín (syntetický kortikosteroid a selektívny dlhodobo účinkujúci agonista P2 adrenergických receptorov) a rovnako ako pri iných kombináciách inhalačných kortikosteroidov a dlhodobo účinkujúcich agonistov P2 adrenergických receptorov je viditeľný aditívny účinok v zmysle zníženia exacerbácií astmy. Flutikazónpro­pionát

Flutikazónpropionát je syntetický trifluorovaný glukortikoid so silným protizápalovým účinkom v pľúcach po inhalačnom podaní. Flutikazónpropionát zmierňuje príznaky astmy a exacerbácie astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako po systémovom podaní kortikosteroidov.

Formoterol fumarát

Formoterol fumarát je dlhodobo účinkujúci agonista P2 adrenergických receptorov. Inhalovaný formoterol fumarát pôsobí lokálne v pľúcach ako bronchodilatátor. Nástup bronchodilatačného účinku je rýchly, do 1 – 3 minút, účinok po jednorazovej dávke trvá najmenej 12 hodín.

Flutiform

• V 12– mesačných štúdiách u detí a dospievajúcich pridanie formoterolu k propionátu flutikazónu zlepšilo príznaky astmy a znížilo exacerbácie. Terapeutický účinok Flutiformu prevýšil účinok samotného propionátu flutikazónu. Nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé štúdie porovnávajúce Flutiform s propionátom flutikazónu.

• V 8-týždňovej klinickej štúdii účinok Flutiformu na pľúcnu funkciu bol prinajmenšom rovnaký ako mala kombinácia flutikazón propionátu a formoterol fumarátu pri separátnom podaní v inhalačnej forme. Nie sú dostupné údaje, ktoré by dlhodobo porovnávali Flutiform voči flutikazón propionátu a formoterol fumarátu. V štúdiách trvajúcich 12 mesiacov včítane detí a dospievajúcich pacientov sa nezistili žiadne príznaky oslabenia terapeutického účinku Flutiformu.

• V klinickej štúdii s Flutiformom bol pre príznaky spojené s cieľovým zámerom evidentný trend závislosti od dávky s prídavným benefitom pri vysokej dávke voči nízkej dávke u pacientov so závažnou astmou.

Deti a dospievajúci

• V 12-týždňovej pediatrickej klinickej štúdii včítane rozšírenia o 6 mesiacov kvôli dlhodobej bezpečnosti bolo liečených 210 detí vo veku 4 – 12 rokov udržiavacou dávkou Flutiformu (2 inhalácie 50/5 mikrogramov 2 razy denne) alebo fixnou kombináciou porovnávaného lieku. Funkcia pľúc bola prinajmenšom rovnaká ako u fixnej kombinácie porovnávaného lieku v štúdii, ktorá trvala 12 týždňov. Po 12 týždňoch základnej fázy sa pacienti mohli zúčastniť rozšírenej 6 mesačnej fázy. 205 pacientov liečených Flutiformom ukončilo 6 mesačnú rozšírenú fázu, Flutiform bol v tejto fáze bezpečný

a dobre tolerovaný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Flutikazónpro­pionát

Absorpcia

Po inhalácii dochádza k systémovej absorpcii flutikazónpro­pionátu hlavne cez pľúca a preukázalo sa, že je lineárna v rozsahu dávok 500 až 2 000 mikrogramov. Spočiatku je absorpcia rýchla, potom je predĺžená.

• V publikovaných štúdiách pri perorálnom dávkovaní značeného a neznačeného liečiva sa preukázalo, že absolútna perorálna systémová biologická dostupnosť flutikazónpro­pionátu je zanedbateľná (<1 %) dôsledkom neúplnej absorpcie z gastrointes­tinálneho traktu a rozsiahleho metabolizmu prvého prechodu.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní sa flutikazónpropionát v tele rozsiahle distribuuje. Počiatočná rozdeľovacia fáza flutikazónpro­pionátu je rýchla a zodpovedá jeho vysokej rozpustnosti v lipidoch a väzbe na tkanivá. Priemerný distribučný objem je 4,2 l/kg. Na bielkoviny ľudskej plazmy sa viaže priemerne 91 % flutikazónpro­pionátu. Flutikazónpropionát sa slabo a reverzibilne viaže na erytrocyty a nesignifikantne sa viaže na ľudský transcortin.

Biotransformácia

Celkový klírens flutikazónpro­pionátu je vysoký (priemerne 1,093 ml/min) s renálnym klírensom, ktorý tvorí menej ako 0,02 % celkového. Veľmi vysoká rýchlosť klírensu indikuje rozsiahly hepatálny

klírens. Jediný cirkulujúci metabolit detegovaný u ľudí je derivát 17P-karboxylovej kyseliny flutikazónpro­pionátu. Tento derivát sa tvorí metabolickou cestou cez cytochróm P450 3A4, čo je izoforma podrodu (CYP 3A4). Tento metabolit má ku glukortikoidovým receptorom ľudského cytozolu pľúc in vitro nižšiu afinitu (približne 1/2000) ako pôvodná zlúčenina. Iné metabolity pri po užití kultivovaných buniek ľudského hepatómu sa in vitro u človeka nedetegovali.

Eliminácia

87 – 100 % perorálnej dávky sa vylúči stolicou, až do 75 % ako pôvodná zlúčenina. Existuje aj neaktívny významnejší metabolit.

Po intravenóznej dávke má flutikazónpropionát polyexponenciálnu kinetiku a terminálny polčas eliminácie je približne 7,8 hodiny. Menej ako 5 % rádioaktívne označenej dávky sa vylučuje do moču vo forme metabolitov, zvyšok sa vylučuje do stolice ako pôvodná zlúčenina a metabolity.

Dihydrát formoterolium­fumarátu

Údaje o farmakokinetike formoterolu v plazme pochádzajú od zdravých jedincov po inhalácii vyšších dávok ako je rozsah odporučených dávok a od pacientov s CHOCHP po inhalácii terapeutických dá­vok.

Absorpcia

Po inhalácii jednej dávky 120 mikrogramov formoterolium­fumarátu zdravými jedincami sa formoterol rýchle absorboval do plazmy, maximálnu koncentráciu 91,8 pg/ml dosiahol do 5 minút po inhalácii. U pacientov s CHOCHP liečených 12 týždňov formoterolium­fumarátom dávkou 12 alebo 24 mikrogramov dva razy denne sa plazmatické koncentrácie formoterolu pohybovali medzi 4,0 a 8,9 pg/ml, resp. 8,0 a 17,3 pg/ml po 10 minútach, 2 hodinách a 6 hodinách po inhalácii.

Štúdie zamerané na kumulatívne vylučovanie formoterolu močom a/alebo jeho (RR) a (SS) enantiomérov po inhalácii suchého prášku (12 – 96 mikrogramov) alebo aerosólovej formy (12 – 96 mikrogramov) preukázali, že sa absorpcia s dávkou lineárne zvyšuje.

Po 12-týždňovom podávaní 12 alebo 24 mikrogramov formoterolu v prášku dva razy denne sa vylučovanie nezmeneného formoterolu močom zvýšilo o 63 – 73 % u dospelých pacientov s astmou, o 19 – 38 % u dospelých pacientov s CHOCHP a o 18 – 84 % u detí, čo naznačuje miernu a prirodzene limitovanú akumuláciu formoterolu v plazme po opakovanej dávke.

Distribúcia

61 – 64 % formoterolu sa viaže na plazmatické bielkoviny (34 % primárne na albumín).

V koncentračnom rozsahu terapeutických dávok nedochádza k saturácii väzobných miest. Koncentrácie formoterolu použité na odhad väzby na plazmatické bielkoviny boli vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli v plazme po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov.

Biotransformácia

Formoterol sa vylučuje primárne metabolizmom, priama glukuronidácia je hlavnou metabolickou cestou biotransformácie, O-demetylácia, po ktorej nasleduje ďalšia glukuronidácia je ďalšou metabolickou cestou. Menej významnou metabolickou cestou je sulfátová konjugácia formoterolu a deformylácia, po ktorej dochádza k sulfátovej konjugácii. Glukuronidáciu (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 a 2B15) a O-demetyláciu (CYP 2D6, 2C19, 2C9 and 2A6) formoterolu katalyzujú mnohé izoenzýmy, dôsledkom čoho je nízky potenciál pre metabolickú interakciu liek-liek. Formoterol v terapeutických koncentráciách neinhibuje izoenzýmy cytochrómu P450. Kinetika formoterolu je podobná po jednorazovom aj opakovanom podaní, čo indukuje neprítomnosť autoindukcie alebo inhibície metabolizmu.

Eliminácia

U astmatických pacientov a pacientov s CHOCHP liečených 12 týždňov dávkou 12 alebo 24 mikrogramov formoterolium­fumarátu dva razy denne sa približne 10 % resp. 7 % nachádzalo v moči ako nezmenený formoterol. U astmatických detí sa v moči v nezmenenej forme nachádzalo približne 6 % dávky po opakovaných dávkach 12 a 24 mikrogramov. (R,R) a (S,S) enantioméry tvorili 40 % resp. 60 % močom vylúčeného nezmeneného formoterolu po jednorazovej dávke (12 až 120 mikrogramov) u zdravých jedincov a po jednorazovej dávke aj opakovaných dávkach u astmatických pacientov.

Po jednorazovej perorálnej dávke ³H-formoterolu sa 59 – 62 % dávky nachádzalo v moči a 32 – 34 % v stolici. Renálny klírens formoterolu je 150 ml/min.

Kinetika formoterolu v plazme a vylučovanie močom po inhalácii indikujú u zdravých jedincov bifázické vylučovanie s terminálnym eliminačným polčasom (R,R)- a (S,S)- enantiomérov 13,9 resp. 12,3 hodiny. K najvyššiemu vylučovaniu dochádza rýchlo, do 1,5 hodiny.

Približne 6,4 – 8 % dávky sa nachádzalo v moči ako nezmenený formoterol s podielom (R,R)- a (S,S)-enantiomérov v pomere 40 % resp. 60 %.

Flutiform – (kombinácia flutikazón propionátu a dihydrát formoterolium­fumarátu)

Farmakodynamické charakteristiky flutikazón propionátu a formoterolium­fumarátu z Flutiformu sa sledovali v mnohých štúdiách a porovnávali sa s jednotlivými zložkami, ktoré sa podávali naraz alebo oddelene.

Vo farmakokinetických štúdiách pri porovnaní jednotlivých štúdií aj v samotných štúdiách je veľká variabilita, ale všeobecná tendencia je, že systémová expozícia flutikazónu a formoterolu je nižšia u tejto fixnej kombinácie flutikazónpro­pionátu a dihydrát formoterolium­fumarátu ako keď sa jednotlivé zložky podávajú spolu.

Medzi Flutiformom a zložkami monoproduktov sa dokázala farmakokinetická ekvivalencia. Dlhodobé porovnávacie údaje Flutiformu voči flutikazónpro­pionátu a formoterol fumarátu nie sú dostupné (pozri časť 5.1).

Absorpcia

Flutiform – flutikazónpropionát

Po jednorazovej inhalácii dávky 250 mikrogramov flutikazónpro­pionátu z dvoch vstrekov Flutiformu 125 mikrogramov/5 mikrogramov zdravým jedincom sa flutikazónpropionát rýchle absorboval do plazmy, stredná plazmatická maximálna koncentrácia flutikazónu 32,8 pg/ml sa dosiahla do 45 minút po inhalácii. U astmatických pacientov, ktorým sa podala jednorazová dávka flutikazónpro­pionátu z Flutiformu, sa dosiahli stredné maximálne plazmatické koncentrácie 15,4 pg/ml a 27,4 pg/ml do 20 minút a do 30 minút pre koncentráciu 100 mikrogramov/10 mikrogramov (2 vstreky Flutiformu 50 mikrogramov/5 mikrogramov), resp. 250 mikrogramov/10 mikrogramov (2 vstreky Flutiformu 125 mikrogramov/5mi­krogramov).

V štúdiách s opakovanými dávkami u zdravých jedincov sa po dávkach Flutiformu 100 mikrogramov/10 mikrogramov, 250 mikrogramov/10 mikrogramov a 500 mikrogramov/20 mikrogramov dosiahli stredné maximálne plazmatické koncentrácie flutikazónu 21,4; 25,9 resp. 178 pg/ml. Údaje pre dávky 100 mikrogramov/10 mikrogramov a 250 mikrogramov/10 mikrogramov boli získané použitím prístroja bez nástavca a údaje pre 500 mikrogramov/20 mikrogramov boli získané použitím prístroja s nástavcom. Použitie nástavca AeroChamber Plus® zvyšuje strednú systémovú biologickú dostupnosť flutikazónu (ktorá je porovnateľná s pľúcnou absorpciou) o 35 % u zdravých jedincov v porovnaní s podaním Flutiformu ako samotnou pMDI.

Flutiform – formoterolium­fumarát

Po jednorazovej dávke Flutiformu zdravým jedincom, 20 mikrogramov formoterolium­fumarátu z dvoch vstrekov Flutiformu 250 mikrogramov/10 mikrogramov sa dosiahla stredná maximálna plazmatická koncentrácia formoterolu 9,92 pg/ml do 6 minút po inhalácii. Po nasledujúcich opakovaných dávkach 20 mikrogramov formoterolium­fumarátu z dvoch vstrekov Flutiformu 250 mikrogramov/10 mikrogramov sa dosiahla stredná maximálna plazmatická koncentrácia formoterolu 34,4 pg/ml.

Použitie nástavca AeroChamber Plus znižuje strednú systémovú biologickú dostupnosť formoterolu o 25 % u zdravých jedincov v porovnaní s podaním Flutiformu ako samotnou pMDI. Dochádza k tomu pravdepodobne v dôsledku redukcie absorpcie v gastrointes­tinálnom trakte pri použití nástavca, kompenzáciou očakávaného zodpovedajúceho zvýšenia absorpcie v pľúcach.

Distribúcia

• V súčasnosti nie sú dostupné špecifické údaje týkajúce sa väzby flutikazónpro­pionátu alebo formoterolium­fumarátu z Flutiformu na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

• V súčasnosti nie sú dostupné špecifické údaje týkajúce sa metabolizmu flutikazónpro­pionátu alebo formoterolium­fumarátu po inhalácii Flutiformu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita pozorovaná v štúdiách na zvieratách s formoterol fumarátom a flutikazón propionátom, keď boli podávané v kombinácii alebo samostatne sa prejavovala hlavne účinkami spojenými so zvýšenou farmakologickou aktivitou. Účinky na kardiovaskulárny systém sú spojené s podaním formoterolu a prejavujú sa ako hyperémia, tachykardia, arytmie a lézie myokardu. Po podaní kombinácie sa nepozorovalo zvýšenie toxicity ani výskyt nepredpokladaných nálezov.

Reprodukčné štúdie s Flutiformom u potkanov a králikov potvrdili známe embryo-fetálne účinky dvoch individuálnych zložiek včítane spomalenia fetálneho rastu, neúplnej osifikácie, embryonálnej letality, rázštepu, edému a zmien skeletu. Tieto účinky sa vyskytli pri nižších expozíciách ako sa očakávalo pri použití klinicky odporučenej maximálnej dávky. Mierne znížená fertilita u samíc potkanov sa pozorovala pri veľmi vysokej systémovej expozícii formoterolu.

U formoterol fumarátu ani u flutikazón propionátu sa nezistila genotoxicita v štandardných in vitro ani in vivo testoch pri individuálnom testovaní. S kombináciou sa nevykonali žiadne štúdie karcinogenity. Karcinogénny potenciál sa nezistil u flutikazón propionátu. Mierne zvýšenie incidencie benígnych nádorov po podaní formoterolu sa pozorovalo v reprodukčnom trakte samíc myší a potkanov. Tieto účinky sa považujú za klasické účinky u triedy hlodavcov po dlhodobej expozícii vysokým dávkam P2 agonistov a nepredpokladá sa žiadne potenciálne riziko karcinogenity u ľudí.

Predklinické štúdie s HFA 227 neodhalili žiadne špeciálne riziko pre ľudí v štúdiách toxicity po opakovanej dávke, ani genotoxicity, karcinogenity a reprodukčnej toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kromoglykát sodný

Bezvodý etanol

Apafluran HFA227

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po otvorení – 3 mesiace po otvorení fóliového vrecka

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte pri teplote prevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v chladničke ani v mrazničke. Pacienta je nutné poučiť, že ak bol inhalátor vystavený chladu, musí ho nechať zahriať na teplotu miestnosti 30 minút, až potom ho pripraviť na použitie (pozri časť 4.2).

Tlakový obal obsahuje stlačenú kvapalinu. Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Neprepichujte, nepoškodzujte ani nespaľujte aj keď je obal očividne prázdny.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

120 odmerných dávok v inhalátore

Dávkovač je biely so šedým integrovaným indikátorom dávok a svetlošedým náustkom.

Suspenzia sa nachádza v hliníkovej tlakovej nádobke spojenej so štandardným odmerným ventilom. Tlaková nádobka je vložená do dávkovača typu stlač-a-vdýchni, ktorý je doplnený krytom náustka (obidve časti sú z polypropylénu) a integrovaným indikátorom dávok, ktorý zobrazuje počet zostávajúcich dávok (vstrekov). Každá tlaková nádobka obsahuje 120 dávok. Pripojený MDI inhalátor je vložený v laminovanom hliníkovom vrecku a zabalený v papierovej škatuli.

Veľkosti balení:

1 inhalátor (120 dávok) multipack 3 × 1 inhalátor (120 dávok)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Podrobné informácie o použití lieku sú uvedené v časti 4.2

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Mundipharma Ges.m.b.H.

Apollogasse 16–18, 1070 Viedeň, Rakúsko

Tel. +431 2530252

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Flutiform 50 mikrogramov/5 mikrogramov: 14/0356/12-S

Flutiform 125 mikrogramov /5 mikrogramov: 14/0357/12-S

Flutiform 250 mikrogramov /10 mikrogramov: 14/0358/12-

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31.07.2012