Folgan HCT 40 mg/10 mg/25 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Folgan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg

Folgan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg

Folgan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg

Folgan HCT 40 mg/5 mg/25 mg

Folgan HCT 40 mg/10 mg/25 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Folgan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg olmesartanu medoxomilu, 5 mg amlodipínu (amlodipínium­besilát) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Folgan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg olmesartanu medoxomilu, 5 mg amlodipínu (amlodipínium­besilát) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Folgan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg olmesartanu medoxomilu, 10 mg amlodipínu (amlodipínium­besilát) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Folgan HCT 40 mg/5 mg/25 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg olmesartanu medoxomilu, 5 mg amlodipínu (amlodipínium­besilát) a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Folgan HCT 40 mg/10 mg/25 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg olmesartanu medoxomilu, 10 mg amlodipínu (amlodipínium­besilát) a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky so známym účinkom

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Folgan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg:

Svetlooranžová okrúhla filmom obalená tableta, s priemerom 8 mm, s označením C51 na jednej strane.

Folgan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg:

Svetložltá okrúhla filmom obalená tableta, s priemerom 9,5 mm, s označením C53 na jednej strane.

Folgan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg:

Šedočervená okrúhla filmom obalená tableta, s priemerom 9,5 mm, s označením C55 na jednej strane.

Folgan HCT 40 mg/5 mg/25 mg:

Svetložltá oválna filmom obalená tableta, 15 × 7 mm, s označením C54 na jednej strane.

Folgan HCT 40 mg/10 mg/25 mg:

Šedočervená oválna filmom obalená tableta, 15 × 7 mm, s označením C57 na jednej strane.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Prídavná terapia

Folgan HCT je indikovaný dospelým, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný kombináciou olmesartanu medoxomilu a amlodipínu, podávanou ako dvojzložkový liek.

Substitučná terapia

Folgan HCT je indikovaný ako substitučná liečba u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak je dostatočne regulovaný kombináciou olmesartanu medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu, ktoré sa podávajú ako dvojzložkový (olmesartan medoxomil a amlodipín alebo olmesartan medoxomil a hydrochlorotiazid) a jednozložkový liek (hydrochlorotiazid alebo amlodipín).

4.2    Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka Folganu HCT je 1 tableta denne.

Prídavná terapia

Folgan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný 20 mg olmesartanu medoxomilu a 5 mg amlodipínu podávanými ako dvojzložkový liek.

Folgan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný 40 mg olmesartanu medoxomilu a 5 mg amlodipínu podávanými ako dvojzložkový liek alebo pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný Folganom HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Folgan HCT 40 mg/5 mg/25 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný Folganom HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Folgan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný 40 mg olmesartanu medoxomilu a 10 mg amlodipínu podávanými ako dvojzložkový liek alebo Folganom HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Folgan HCT 40 mg/10 mg/25 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný Folganom HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg alebo Folganom HCT 40 mg/5 mg/25 mg.

Pred prechodom na trojzložkový liek sa odporúča postupná titrácia dávky jednotlivých liečiv. Ak je to klinicky vhodné, môže sa uvažovať o priamej zmene z dvojzložkového na trojzložkový liek.

Substitučná terapia

Pacienti kontrolovaní na stálych dávkach olmesartanu medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu, podávaných v rovnakom čase ako dvojzložkový (olmesartan medoxomil a amlodipín alebo olmesartan medoxomil a hydrochlorotiazid) a jednozložkový preparát (hydrochlorotiazid alebo amlodipín), sa môžu prestaviť na Folgan HCT obsahujúci rovnaké dávky liečiv.

Maximálna dávka Folganu HCT je 40 mg/10 mg/25 mg denne.

Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)

Pozornosť vrátane častejšej kontroly krvného tlaku sa odporúča u starších ľudí, najmä pri maximálnej dávke Folganu HCT 40 mg/10 mg/25 mg denne.

Zvyšovanie dávky u starších ľudí má byť pod kontrolou (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov vo veku 75 rokov a starších sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje pri liečbe Folganom HCT. Preto sa odporúča zvýšená pozornosť vrátane častejšieho monitoringu krvného tlaku.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 –

60 ml/min) je maximálna dávka Folganu HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, vzhľadom na obmedzené skúsenosti s dávkou 40 mg olmesartanu medoxomilu v tejto skupine pacientov.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovať hladinu draslíka a kreatinínu.

Použitie Folganu HCT u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je kontraindikované (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene treba pri podávaní Folganu HCT zachovať zvýšenú opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nesmie maximálna dávka Folganu HCT prekročiť 20 mg/5 mg/12,5 mg raz denne. U pacientov s poruchou pečene sa odporúča dôsledné monitorovanie krvného tlaku a obličkových funkcií.

Ako u všetkých blokátorov kalciového kanála, polčas amlodipínu je predĺžený u pacientov s poruchou funkcie pečene a odporúčané dávky neboli určené. Preto sa Folgan HCT má používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Nebola skúmaná farmakokinetika amlodipínu u pacientov s ťažkou poruchou pečene. U pacientov s poruchou pečene sa má začínať liečba amlodipínom v najnižšej dávke a dávku pomaly titrovať.

Používanie Folganu HCT je kontraindikované u pacientov s ťažkou poruchou pečene (pozri časti 4.3 a 5.2), cholestázou alebo obštrukciou žlčových ciest (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Užívanie Folganu HCT sa neodporúča u pacientov mladších ako 18 rokov pre nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania:

Tabletu treba prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny (napr. zapiť jedným pohárom vody). Tableta sa nesmie žuť a odporúča sa užívať každý deň v rovnakom čase.

Folgan HCT sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3    Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá, na deriváty dihydropyridínu alebo na sulfónamidové deriváty (pretože hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažká porucha funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia, hyponatriémia a symptomatická hyperurikémia.

Ťažká porucha funkcie pečene, cholestáza alebo obštrukcia žlčových ciest (pozri časť 5.2).

2. a 3. trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Súbežné používanie Folganu HCT s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

Vzhľadom na zložku amlodipín je Folgan HCT kontraindikovaný u pacientov:

• – so šokom (vrátane kardiogénneho),

• – s ťažkou hypotenziou,

• – s obštrukciou výtoku z ľavej srdcovej komory (t.j. vysoký stupeň aortálnej stenózy),

• – s hemodynamicky nestabilným zlyhaním srdca po akútnom infarkte myokardu.

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s hypovolémiou alebo depléciou sodíka:

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka, ktorá vznikla následkom intenzívnej diuretickej liečby, obmedzenia príjmu soli v strave, hnačky alebo vracania, môže vzniknúť symptomatická hypotenzia, najmä po prvej dávke. Pred podaním Folganu HCT treba tieto zmeny upraviť alebo na začiatku liečby treba pacienta dôkladne sledovať.

Iné ochorenia, pri ktorých dochádza ku stimulácii systému renín-angiotenzín-aldosterón:

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcia obličiek závisia hlavne od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo so závažným ochorením obličiek, vrátane renálnej arteriálnej stenózy), býva liečba liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou a zriedkavo aj s akútnym renálnym zlyhaním.

Renovaskulárna hypertenzia:

Počas liečby liekmi, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, vzniká u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo u pacientov so stenózou renálnej artérie s jednou funkčnou obličkou zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie.

Porucha funkcie obličiek a transplantácia obličky:

Pri používaní Folganu HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelne sledovať sérovú koncentráciu draslíka a kreatinínu.

Folgan HCT sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

< 30 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže vzniknúť pri podávaní tiazidových diuretík azotémia. Ak sa preukáže progredujúca porucha funkcie obličiek, je potrebné liečbu dôkladne prehodnotiť, prípadne uvažovať nad prerušením diuretickej liečby.

Nie sú skúsenosti s podávaním Folganu HCT u pacientov, ktorým sa v krátkom čase pred uvažovanou liečbou transplantovala oblička, ani u pacientov v konečnom štádiu poruchy funkcie obličiek (t.j. klírens kreatinínu < 12 ml/min).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie pečene:

U pacientov s poruchou funkcie pečene je účinok amlodipínu a olmesartanu medoxomilu zvýšený (pozri časť 5.2).

Navyše, malé zmeny objemu tekutín a elektrolytovej rovnováhy počas liečby tiazidmi môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene.

Pri podávaní Folganu HCT pacientom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene treba zachovať zvýšenú opatrnosť.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene dávka olmesartanu medoxomilu nemá prekročiť 20 mg (pozri časť 4.2).

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má liečba začať opatrne s najnižšou dávkou amlodipínu a s opatrnosťou pri zvyšovaní dávky.

Podávanie Folganu HCT pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene, cholestázou alebo obštrukciou žlčových ciest je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:

Pre obsah amlodipínu rovnako ako u iných liekov s vazodilatačným účinkom, pacientom s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou treba venovať mimoriadnu pozornosť.

Primárny aldosteronizmus:

Pacienti s primárnym aldosteronizmom obyčajne neodpovedajú na antihypertenznú liečbu, ktorej mechanizmom účinku je inhibícia renín-angiotenzínového systému. Preto sa užívanie Folganu HCT u týchto pacientov neodporúča.

Metabolické a endokrinné účinky:

Liečba tiazidmi môže zhoršiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže nastať potreba upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnej hypoglykemickej liečby (pozri časť4.5). Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

Medzi nežiaduce účinky spojené s liečbou tiazidmi patrí zvýšená hladina cholesterolu a triglyceridov.

U pacientov liečených tiazidmi sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo dna.

Nerovnováha elektrolytov:

Ako u všetkých pacientov s diuretickou liečbou, je potrebná pravidelná kontrola hladiny elektrolytov v sére v primeraných intervaloch.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu objemu tekutín alebo elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Medzi varovné signály nerovnováhy tekutín a elektrolytov patria pocit sucha v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová slabosť, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie (pozri časť 4.8).

Riziko hypokaliémie je najväčšie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov so zvýšenou diurézou, u pacientov s neprimeraným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5).

Naopak, vďaka antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT1) prostredníctvom olmesartanu medoxomilu, ktorý tvorí zložku Folganu HCT, môže vzniknúť hyperkaliémia, najmä pri súčasnom poškodení obličiek a/alebo srdcového zlyhania a pri diabetes mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča dôsledné kontrolovanie hladiny draslíka v sére. Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo doplnky soli s obsahom draslíka a iné lieky, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín), majú byť podávané súčasne s Folganom HCT s opatrnosťou (pozri časť 4.5) a s častou kontrolou hladiny draslíka.

Nie je dokázané, že olmesartan medoxomil môže znížiť alebo zabrániť vzniku hyponatriémie vyvolanej diuretikami. Deficit chloridov je obyčajne mierny a nevyžaduje liečbu.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom, ako aj spôsobiť intermitentné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez známych prejavov poruchy metabolizmu vápnika. Hyperkalciémia môže byť prejavom skrytého hyperparatyre­oidizmu. Liečbu tiazidmi treba prerušiť až do vykonania vyšetrení na prištítnu žľazu.

Tiazidy môžu zvyšovať vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.

U pacientov s edémami sa v horúcom počasí môže objaviť dilučná hyponatriémia.

Lítium:

Súčasné podávanie lítia s Folganom HCT sa neodporúča, rovnako ako pri iných antagonistoch receptorov angiotenzínu II (pozri časť 4.5).

Zlyhanie srdca:

U citlivých osôb sa môžu očakávať zmeny vo funkcii obličiek v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón.

U pacientov so závažným srdcovým zlyhaním, ktorých renálne funkcie môžu závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba s inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) a antagonistami angiotenzínových receptorov spája s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a (zriedkavo) s akútnym renálnym zlyhaním a/alebo úmrtím.

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou.

V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii s amlodipínom u pacientov so závažným zlyhaním srdca (III a IV triedy NYHA) bol pozorovaný vyšší výskyt pľúcnych edémov v skupine s amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov vrátane amlodipínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, keďže môžu zvyšovať riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a úmrtia.

Enteropatia podobná sprue:

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená chronická hnačka s významným úbytkom hmotnosti u pacientov, ktorí užívali olmesartan niekoľko mesiacov až rokov, pravdepodobne spôsobená lokálnou reakciou oneskorenej precitlivenosti. Biopsie čreva u týchto pacientov často ukázali atrofiu klkov. Ak u pacientov vzniknú tieto príznaky počas liečby olmesartanom a nie je zjavná iná etiológia, liečba olmesartanom musí byť okamžite ukončená a nesmie sa obnoviť. Ak sa hnačka nezlepší v priebehu jedného týždňa po vysadení liečby, je nutná konzultácia s ďalším špecialistom (napr. gastroenterológom).

Akútna myopia a sekundárny glaukóm so zatvoreným uhlom:

Hydrochlorotiazid a sulfonamid môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu, vedúcu k akútnej prechodnej myopii a akútnemu glaukómu so zatvoreným uhlom. Symptómy zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti alebo bolesti očí a väčšinou sa vyskytnú v priebehu hodín až týždňov po začiatku liečby. Neliečený glaukóm so zatvoreným uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je ukončenie liečby hydrochlorotiazidom tak rýchlo, ako je to možné. Ak vnútroočný tlak ostáva nekontrolovaný, môže byť potrebné zvážiť rýchly lekársky alebo chirurgický zákrok. Rizikovým faktorom pre rozvoj akútneho glaukómu so zatvoreným uhlom môže byť anamnéza alergie na sulfónamidy alebo penicilín (pozri časť 4.8.).

Gravidita:

V gravidite sa nemá začínať liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú zmeniť liečbu na alternatívne antihypertenzíva, ktoré majú overený bezpečnostný profil v tehotenstve. Ak sa je potvrdené tehotenstvo, liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť, a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pediatrická populácia

Folgan HCT nie je indikovaný na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.

Starší ľudia:

U starších ľudí sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Fotosenzitivita

Pri liečbe tiazidovými diuretikami boli hlásené fotosenzitívne reakcie (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú počas liečby Folganom HCT, odporúča sa ukončenie liečby. Ak je opätovná liečba diuretikami skutočne nevyhnutná, odporúča sa chrániť plochy vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Iné:

Nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým mozgovo-cievnym ochorením môže vyvolať infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu, rovnako ako pri účinku iných antihypertenzív.

Reakcie precitlivenosti na hydrochlorotiazid môžu vzniknúť u pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez nej, ale pravdepodobnejší je vznik u pacientov s pozitívnou anamnézou.

Pri užívaní tiazidových diuretík bola popísaná exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Tak ako aj pri ostatných antagonistoch receptorov angiotenzínu II je hypotenzný účinok olmesartanu o niečo slabší u pacientov čiernej pleti, ibaže tento jav nebol pozorovaný v jednej z troch klinických štúdií s Folganom HCT, ktorá zahŕňala pacientov čiernej pleti (30 %), pozri tiež časť 5.1.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné interakcie, ktoré súvisia s kombináciou Folgan HCT:

Neodporúča sa súčasne užívať:

Lítium:

Popísané je reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicita lítia pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín a zriedkavo aj s antagonistami receptorov angiotenzínu II. Okrem toho účinkom tiazidov sa znižuje renálny klírens lítia, čím sa zvyšuje riziko toxicity lítia. Preto sa neodporúča používanie Folganu HCT v kombinácii s lítiom (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia potrebná, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladiny lítia v sére.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť:

Baklofén:

Môže zvyšovať antihypertenzný účinok.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID):

NSAID (napr. kyselina acetylsalicylová (> 3 g/denne), COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znižovať antihypertenzný účinok tiazidových diuretík a antagonistov receptorov angiotenzínu II. U niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší ľudia s poruchou funkcie obličiek) môže súčasné podávanie antagonistov receptorov angiotenzínu II a látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu vyústiť do ďalšieho zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania, ktoré je obyčajne reverzibilné. Preto si podávanie tejto kombinácie vyžaduje opatrnosť, najmä u starších ľudí. Pri začatí súbežnej liečby aj počas nej majú mať pacienti dostatočný príjem tekutín a pravidelné sledované renálne funkcie.

Pri súčasnom užívaní treba brať do úvahy:

Amifostín:

Môže zvyšovať antihypertenzný účinok.

Iné antihypertenzíva:

Antihypertenzný účinok Folganu HCT sa môže zvýšiť súčasným užívaním iných antihypertenzných liekov.

Alkohol, barbituráty, narkotiká alebo antidepresíva:

Môžu potenciovať ortostatickú hypotenziu.

Možné interakcie, ktoré súvisia s olmesartan medoxomilom:

Neodporúča sa súčasne podávať:

ACE inhibítory, blokátory receptoru angiotenzínu II alebo aliskirén:

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:

Súčasné používanie diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka, doplnkov soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín, ACE inhibítory) môže viesť ku zvýšeniu draslíka v sére (pozri časť 4.4). Ak sa predpíšu lieky, ovplyvňujúce hladinu draslíka v sére v kombinácii s Folganom HCT, odporúča sa monitorovať draslík v sére.

Doplňujúce informácie

Kolesevelam, liečivo sekvestrujúce žlčové kyseliny:

Súčasné podávanie kolesevelamu hydrochloridu, liečiva ktoré sa viaže na žlčové kyseliny a odvádza ich z tela, znižuje systémovú expozíciu a maximálne plazmatické koncentrácie olmesartanu a znižuje t 1/2. Podávanie olmesartanu medoxomilu najmenej 4 hodiny pre užitím kolesevelamu hydrochloridu zníži účinok interakcie týchto liečiv. Preto sa má zvážiť podanie olmesartanu medoxomilu aspoň 4 hodiny pred užitím dávky kolesevelamu hydrochloridu (pozri časť 5.2).

Po liečbe antacidami (hydroxid horečnato-hlinitý) sa pozorovala mierna redukcia biologickej dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nemá signifikantný účinok na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu alebo na farmakokinetiku digoxínu.

Pri súčasnom podávaní olmesartanu medoxomilu s pravastatínom zdravým dobrovoľníkom sa nezistili žiadne klinicky relevantné účinky na farmakokinetiku ani jednej z týchto zložiek.

Olmesartan nemá klinicky významný inhibičný účinok na enzýmy ľudského cytochrómu P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 in vitro, a žiadny, alebo minimálny indukčný účinok na aktivitu cytochrómu P450 u potkanov. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie medzi olmesartanom a liekmi, ktoré sa metabolizujú hore uvedenými enzýmami cytochrómu P450.

Možné interakcie, ktoré súvisia s amlodipínom:

Súčasné podávanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť:

Účinky iných liekov na amplodipín

CYP3A4 inhibítory:

Súčasné podávanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteázy, azolové fungicídy, makrolidy ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môžu významne zvýšiť expozíciu amlodipínu. Klinický prejav tejto farmakokinetickej zmeny môže byť výraznejší u starších ľudí. Môže sa vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

CYP3A4 induktory

Nie sú k dispozícii údaje o účinku CYP3A4 induktorov na amlodipín. Súčasné užívanie CYP3A4 induktorov (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže znížiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu. Amlodipín súčasne s CYP3A4 induktormi treba užívať s opatrnosťou.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, keďže sa môže zvýšiť biodostupnosť u niektorých pacientov a spôsobiť zvýšenie hypotenzného účinku.

Dantrolén (infúzia): u zvierat bola pozorovaná letálna komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Pre riziko hyperkaliémie sa neodporúča podávanie blokátorov kalciových kanálov ako je amlodipín pacientom náchylným na malígnu hypertermiu a v manažmente malígnej hypertermie.

Účinky amlodipínu na iné lieky:

Amlodipín zvyšuje antihypertenzný efekt iných antihypertenzív.

V klinických štúdiách interakcií amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

Simvastatín: súčasné podávanie viacerých dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo 77% zvýšenie účinku simvastatínu v porovnaní so simvastatínom samotným. Limitujúca dávka simvastatínu pre pacientov liečených amlodipínom je 20 mg denne.

Takrolimus: pri súbežnom podávaní s amlodipínom je riziko zvýšených hladín takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanizmus tejto interakcie nebol doteraz úplne objasnený. S cieľom vyhnúť sa toxicite takrolimu podávanie amlodipínu pacientom liečeným takrolimom vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu v krvi a ak je to potrebné, úpravu dávky takrolimu.

Cyklosporín: v prospektívnej štúdii s pacientmi po transplantácii obličiek bolo pri súbežnom používaní amlodipínu pozorované zvýšenie minimálnych hladín cyklosporínu v priemere o 40 %. Súbežné podávanie Folganu HCT s cyklosporínom môže zvýšiť expozíciu cyklosporínu. Počas súbežného používania sa majú monitorovať hladiny cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, znížiť dávky cyklosporínu.

Možné interakcie, ktoré súvisia s hydrochloro­tiazidom:

Neodporúča sa súčasne podávať

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:

Kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu (pozri časť 4.4) sa môže potenciovať súčasným podávaním iných liekov spôsobujúcich úbytok draslíka a hypokaliémiu (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G alebo deriváty kyseliny salicylovej). Preto sa súčasné podávanie neodporúča.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť:

Soli vápnika:

Znížením exkrécie môžu tiazidové diuretiká zvýšiť kalcium v sére. Ak sa musia predpísať doplnky kalcia, je potrebné kontrolovať sérové kalcium a dávku kalcia aktuálne upravovať.

Cholestyramín a cholestipolové živice:

Absorpcia hydrochlorotiazidu sa v prítomnosti aniónovej výmeny živíc zhoršuje.

Srdcové glykozidy:

Hypokaliémia alebo hypomagneziémia navodená tiazidmi môže urýchliť nástup digitálisom indukovanej srdcovej arytmie.

Lieky ovplyvnené poruchami hladiny draslíka v sére:

Pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére a EKG sa odporúča pri súčasnom podávaní Folganu HCT s liekmi, ovplyvnenými poruchami draslíka v sére (napr. digitálisové glykozidy a antiarytmiká) a s nasledovnými liekmi, ktoré indukujú ventrikulárnu tachykardiu (torsades de pointes) (vrátane niektorých antiarytmík), pričom hypokaliémia je predisponujúci faktor torsades de pointes (ventrikulárna tachykardia):

• – antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).

• – antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• – niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• – iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, intravenózny erytromycín, halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, intravenózny vinkamín).

Nedepolarizujúce myorelaxanciá (napr. tubokurarín):

Hydrochlorotiazid môže potenciovať účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií.

Lieky s anticholínergným účinkom (napr. atropín, biperidén):

Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu pri znížení gastrointestinálnej motility a spomalenom žalúdočnom vyprázdňovaní.

Antidiabetiká (perorálne a inzulín):

Užívanie tiazidov môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).

Metformín:

Pri užívaní metformínu je potrebná zvýšená opatrnosť vzhľadom na riziko laktátovej acidózy, ktorá vznikne možnou poruchou funkcie obličiek hydrochloroti­azidom.

Beta-blokátory a diazoxid:

Tiazidy môžu zvyšovať hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Vazopresorické amíny (napr. noradrenalín):

Účinok vazopresorických amínov sa môže znížiť.

Lieky používané v liečbe dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):

Vzhľadom na to, že hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére, môže byť potrebné upraviť dávkovanie urikozurických liekov. Dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu je potrebné zvýšiť. Súčasné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt alergických reakcií na alopurinol.

Amantadín:

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Cytotoxické lieky (napr. cyklofosfamid, metotrexát):

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie cytotoxických liekov obličkami, a tak potencovať ich myelosupresívny účinok.

Salicyláty:

• V prípade vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zvýšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa:

Ojedinele bol pri súčasnom podávaní hydrochlorotiazidu a metyldopy popísaný výskyt hemolytickej anémie.

Cyklosporín:

Súčasné podávanie cyklosporínu môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií podobných dne.

Tetracyklíny:

Pri súčasnom podávaní tetracyklínov a tiazidov sa môže zvýšiť riziko tetracyklínom spôsobeného zvýšenia hladiny urey. Táto interakcia sa pravdepodobne nevzťahuje na doxycyklín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Užívanie Folganu HCT je kontraindikované v druhom a treťom trimestri gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Užívanie Folganu HCT sa neodporúča v prvom trimestri gravidity vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek lieku na graviditu (pozri časť 4.4).

Olmesartan medoxomil

• V prvom trimestri gravidity sa užívanie antagonistov receptorov angiotenzínu II neodporúča (pozri časť 4.4). V druhom a treťom trimestri gravidity je užívanie antagonistov receptorov angiotenzínu II kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogénneho účinku ACE inhibítorov v prvom trimestri tehotenstva nebol presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Zatiaľ čo neexistujú žiadne epidemiologické kontrolované údaje o riziku antagonistov receptorov angiotenzínu II, táto skupina liekov môže predstavovať podobné riziko. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II nepovažuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť, majú zmeniť liečbu na alternatívne antihypertenzíva, ktoré majú overený bezpečnostný profil aj pre použitie v gravidite. Ak je potvrdená gravidita, liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť a začať s alternatívnou liečbou.

O liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže spôsobiť poškodenie ľudského plodu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia), (pozri tiež časť 5.3).

V prípade užívania antagonistov receptorov angiotenzínu II od druhého trimestra gravidity sa odporúča vyšetrenie obličkových funkcií a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali antagonisty receptorov angiotenzínu II, treba pozorovať z hľadiska možnej hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Skúsenosti s užívaním hydrochlorotiazidu v gravidite sú obmedzené, najmä v prvom trimestri. Štúdie na zvieratách sú nedostačujúce.

Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe svojho farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazid v druhom a treťom trimestri gravidity môže ohroziť feto-placentárnu perfúziu a svojim účinkom na plod a novorodenca môže spôsobiť žltačku, poruchu elektrolytovej rovnováhy a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii vzhľadom na riziko zníženého objemu plazmy a hypoperfúzie placenty, bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných žien, okrem výnimočných prípadov, v ktorých sa nemôže použiť iná liečba.

Amlodipín

Údaje o obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich Folgan HCT nepreukázali žiadne nežiaduce účinky amlodipínu alebo iných antagonistov kalciových receptorov na zdravie plodu. Existuje však riziko predĺženého pôrodu.

Dojčenie

Vzhľadom na to, že nie sú dostupné informácie o užívaní Folganu HCT počas dojčenia, jeho užívanie sa neodporúča a počas dojčenia je vhodnejšia alternatívna terapia liekom s lepším bezpečnostným profilom, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Olmesartan je vylučovaný do mlieka dojčiacich potkanov, avšak nie je známe, či sa vylučuje i do ľudského materského mlieka.

Nie je známe či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Podobné blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu sa vylučujú do materského mlieka.

Hydrochlorotiazid je vylučovaný do materského mlieka v malých množstvách.Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, ktorá môže inhibovať laktáciu. Užívanie Folganu HCT počas dojčenia sa neodporúča. Ak je užívanie Folganu HCT počas dojčenia nevyhnutné, odporúča sa používať čo najnižšie dávky.

Fertilita

U niektorých pacientov užívajúcich blokátory kalciových kanálov boli pozorované reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermatozoí.

Nie sú dostačujúce klinické údaje o možnom účinku amlodipínu na fertilitu. Nežiaduci účinok na fertilitu samcov sa prejavil v jednej štúdii na potkanoch (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne štúdie účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Treba však mať na mysli, že príležitostne sa u pacientov s antihypertenznou liečbou môžu objaviť závraty alebo únava, bolesti hlavy, nevoľnosť, ktoré môžu znížiť ich schopnosť reagovať. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku terapie.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť Folganu HCT sa skúmala v klinických štúdiách s 7826 pacientami liečenými olmesartanom medoxomilom v kombinácii s amlodipínom a hydrochloroti­azidom.

Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických štúdiách, postmarketingových sledovaniach a spontánne hlásené sú uvedené v tabuľke 1 pre Folgan HCT aj pre jeho jednotlivé zložky – olmesartan medoxomil, amlodipín, hydrochlorotiazid – na základe ich známeho bezpečnostného profilu.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v priebehu terapie Folganom HCT boli periférny edém, bolesti hlavy a závraty.

Pri klasifikácii výskytu nežiaducich účinkov sa použila nasledovná terminológia:

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Menej časté (>1/1000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Prehľad nežiaducich reakcií na Folgan HCT a jeho jednotlivé liečivá

V časovej súvislosti s užívaním blokátorov receptorov angiotenzínu II boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. U pacientov liečených amlodipínom boli hlásené ojedinelé prípady extrapyramidálneho syndrómu.

Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené počas klinických štúdií alebo postmarketingového sledovania s fixnou dávkou kombinácie olmesartan medoxomilu a amlodipínu, ktoré neboli zatiaľ hlásené pri Folgane HCT, monoterapii olmesartan medoxomilom alebo monoterapii amlodipínom alebo hlásené s vyššou frekvenciou pri duálnej kombinácii (Tab 2):

Ďalšie nežiaduce reakcie, zaznamenané v klinických štúdiách alebo v postmarketin­gových sledovaniach s fixnou dávkou kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochloroti­azidu, ktoré neboli spomenuté pri Folgane HCT, monoterapii olmesartan medoxomilom alebo hydrochlorotiazidom alebo hlásené s vyššou frekvenciou pri duálnej kombinácii (Tab 3):

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky:

Maximálna dávka Folganu HCT je 40 mg/10 mg/25 mg raz denne. Nie sú informácie o predávkovaní Folganom HCT u ľudí. Najpravdepodob­nejším účinkom predávkovania Folganom HCT je hypotenzia.

Najpravdepodob­nejšie účinky predávkovania olmesartanom medoxomilom sú hypotenzia a tachykardia; pri parasympatickej (vagovej) stimulácii sa môže vyskytnúť bradykardia.

Predávkovanie amlodipínom môže viesť ku nadmernej periférnej vazodilatácii s výraznou hypotenziou až reflexnou tachykardiou. Pozorovala sa aj výrazná systémová hypotenzia s možným predĺženým trvaním až s fatálnym šokom.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom sa prejavuje depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a dehydratáciou z nadmernej diurézy.

Najčastejšie príznaky a prejavy predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobovať svalový spazmus a/alebo zvýrazniť kardiálnu arytmiu pri súčasnom užívaní digitálisových glykozidov, prípadne niektorých antiarytmík.

Liečba:

Liečba v prípade predávkovania Folganom HCT má byť symptomatická a podporná. Spôsob liečby závisí od času, ktorý uplynie od užitia lieku, a od závažnosti príznakov.

Ak uplynul od užitia lieku krátky čas, môže sa urobiť výplach žalúdka. Podstatné zníženie absorpcie amlodipínu u zdravých osôb sa dosiahne podaním aktívneho uhlia okamžite alebo do dvoch hodín po požití amlodipínu.

Klinicky významná hypotenzia na základe predávkovania Folganom HCT si vyžaduje aktívnu podporu kardiovaskulárneho systému, vrátane dôkladného monitorovania srdca a pľúcnych funkcií, zvýšenú polohu končatín a sledovania cirkulujúceho objemu tekutín a vylučovania moču. Ak nie je kontraindikácia pre látky s vazokonstrikčným účinkom, môžu sa použiť na reštitúciu cievneho tonusu a krvného tlaku. Na zvrátenie účinkov blokády kalciových kanálov môže pomôcť intravenózne podanie glukónanu vápenatého.

Je potrebné opakovane monitorovať sérové elektrolyty a kreatinín. V prípade vzniku hypotenzie treba pacienta uložiť do vodorovnej polohy na chrbát, a rýchlo doplniť soli a objem tekutín.

Keďže amlodipín sa v značnej miere viaže na bielkoviny, dialýza pravdepodobne nebude mať účinok. Dialyzovateľnosť olmesartanu alebo hydrochlorotiazidu nie je známa.

Nebol stanovený stupeň odstránenia olmesartanu a hydrochlorotiazidu hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála a diuretiká.. ATC kód: C09DX03.

Folgan HCT je kombináciou antagonistu receptorov angiotenzínu II, olmesartanu medoxomilu, blokátora kalciového kanála, amlodipín besilátu a tiazidového diuretika hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzívny účinok, ktorý znižuje krvný tlak do väčšej miery ako každá z týchto zložiek osobitne.

Olmesartan medoxomil je selektívny antagonista receptorov angiotenzínu II (typ ATi), ktorý účinkuje v perorálnom podaní. Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý hrá významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie. Medzi účinky angiotenzínu II patria vazokonstrikcia, stimulácia syntézy a uvoľnenie aldosterónu, kardiálna stimulácia a renálna reabsorpcia sodíka. Olmesartan blokuje účinky angiotenzínu II – vazokonstrikciu a uvoľnenie aldosterónu tým, že blokuje jeho naviazanie na ATi receptor v tkanivách vrátane hladkého svalstva ciev a v nadobličke. Účinok olmesartanu nezávisí od zdroja alebo cesty syntézy angiotenzínu II. Selektívny antagonizmus medzi olmesartanom a receptormi angiotenzínu II (ATi) má za následok zvýšenie hladiny renínu v plazme, zvýšenie koncentrácií angiotenzínu I a II, a tiež pokles koncentrácie aldosterónu v plazme.

Pri hypertenzii vyvoláva olmesartan medoxomil dlhotrvajúci pokles arteriálneho krvného tlaku, ktorý závisí od dávky olmesartanu medoxomilu. Neexistujú žiadne dôkazy o hypotenzii po prvej dávke, o tachyfylaktickej reakcii počas dlhotrvajúcej liečby, ani o rebound hypertenzii po náhlom prerušení liečby.

Dávkovanie olmesartanu medoxomilu jedenkrát denne je dostatočné na zabezpečenie účinného a plynulého poklesu krvného tlaku na celých 24 hodín. Dávkovanie jedenkrát denne zabezpečí podobný pokles krvného tlaku ako dávkovanie rovnakej celkovej dávky dvakrát denne.

Pri kontinuálnej liečbe sa maximálna redukcia krvného tlaku dosiahne po 8 týždňoch od začiatku liečby, aj keď podstatnú časť poklesu krvného tlaku pozorujeme už po 2 týždňoch liečby.

Účinok olmesartanu medoxomilu na mortalitu a morbiditu ešte nie je známy.

Randomizovaná štúdia prevencia diabetickej mikroalbumínúrie a olmesartan (ROADMAP) so 4 447 pacientmi s diabetom typu II s normoalbumínúriou a najmenej jedným ďalším rizikovým faktorom pre vznik kardiovaskulárneho ochorenia skúmala, či liečba olmesartanom môže oddialiť vznik mikroalbumínúrie. Počas 3,2 rokov (stredná doba sledovania), pacienti užívali olmesartan alebo placebo spolu s liekom proti hypertenzii okrem ACE inhibítorov alebo blokátorov receptorov angiotenzínu.

Štúdia ukázala signifikantnú redukciu rizika v čase vzniku mikroalbumínúrie v prospech olmesartanu. Po úprave podľa rozdielu tlaku krvi táto redukcia rizika nebola viac štatisticky významná. Mikroalbumínúria vznikla u 8,2 % pacientov v skupine s olmesartanom (178 z 2160 p­acientov) a u 9,8 % pacientov v skupine s placebom 210z 2 139 pacientov).

Sekundárny parameter, kardiovaskulárne príhody, vznikli u 96 pacientov (4,3 %) s olmesartanom a u 94 pacientov (4,2 %) s placebom. Incidencia kardiovaskulárnej mortality bola vyššia s olmesartanom v porovnaní s placebom (15 pacientov (0,7%) vs 3 pacienti (0,1 %)), napriek podobnému pomeru non-fatálnych mozgových príhod (14 pacientov (0,6 %) vs 8 pacientov (0,4 %)), non-fatálnych infarktov myokardu (17 pacientov (0,8 %) vs 26 pacientov (1,2 %)) a non-kardiovaskulárnej mortality (11 pacientov (0,5 %) vs 12 pacientov (0,5 %)). Celková mortalita olmesartanu bola numericky zvýšená (26 pacientov (1,2 %) vs 15 pacientov (0,7 %)) zväčša vyšším počtom fatálnych kardiovaskulárnych príhod.

Štúdia vplyvu olmesartanu na zníženie incidencie koncového štádia ochorenia obličiek pri diabetickej nefropatii (ORIENT) skúmala účinok olmesartanu na obličky a kardiovaskulárny systém u 577 randomi­zovaných pacientov s diabetom typu II so zjavnou nefropatiou v Japonsku a Číne. 3,1 roka bola stredná doba sledovania pacientov, ktorí užívali olmesartan alebo placebo spolu s antihyperten­zívami vrátane ACE inhibítorov.

Primárny parameter (čas do prvého zdvojnásobenia hladiny sérového kreatinínu, koncové štádium obličkového ochorenia, smrť zo všetkých príčin) sa vyskytol u 116 pacientov v skupine s olmesartanom (41,1 %) a 129 pacientov v skupine s placebom (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI 0,75 –1,24); p= 0,791). Sekundárny kardiovaskulárny parameter sa vyskytol u 40 pacientov liečených olmesartanom (14,2 %) a 53 pacientov s placebom (18,7 %). Tento kardiovaskulárny parameter vrátane smrti z kardiovasku­lárnych príčin bol u 10 (3,5 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 3 (1,1 %) užívajúcich placebo, celková mortalita 19 (6,7 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 20 (7,0 %) užívajúcich placebo, non-fatálna mozgová príhoda 8 (2,8 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 11 (3,9 %) užívajúcich placebo a non-fatálny infarkt myokardu 3 (1,1 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 7 (2,5 %) užívajúcich placebo.

Amlodipínová zložka Folganu HCT je blokátor kalciového kanála, ktorý inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov kanálmi L-typu do srdca a hladkých svalov. Experimentálne údaje ukázali, že amlodipín sa viaže na väzobné miesta dihydropyridínu a non-dihydropyridínu. Amlodipín pôsobí na cievy selektívne, a má väčší účinok na hladké svalstvo ciev ako na hladké svalstvo srdca. Mechanizmus účinku spočíva v priamej relaxácii arteriálneho hladkého svalstva, čo vedie ku zníženiu periférnej rezistencie a tak ku zníženiu krvného tlaku.

U pacientov s hypertenziou spôsobuje amlodipín dlhodobý pokles arteriálneho krvného tlaku, ktorý závisí od jeho dávky. Neexistujú žiadne dôkazy o hypotenzii po prvej dávke, o tachyfylaktickej reakcii počas dlhotrvajúcej liečby, ani o rebound hypertenzii po náhlom prerušení liečby.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou vyvolá amlodipín účinný pokles krvného tlaku v polohe na chrbte, v sediacej a vo vzpriamenej polohe. Dlhodobé užívanie amlodipínu nespôsobuje signifikantné zmeny v akcii srdca alebo plazmatickej hladine katecholamínov.

U pacientov s hypertenziou a normálnou funkciou obličiek znižujú terapeutické dávky amlodipínu renovaskulárnu rezistenciu a zvyšujú glomerulárnu filtráciu a efektívny prietok plazmy obličkami, bez zmeny filtračnej frakcie alebo proteinúrie.

Hemodynamické štúdie a klinické záťažové štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy II-IV podľa NYHA ukázali, že amlodipín nespôsobuje žiadne zhoršenie klinického stavu, pričom sa merala tolerancia telesnej záťaže, ejekčná frakcia ľavej komory a klinické prejavy.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) hodnotiaca pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III-IV podľa NYHA a liečených digoxínom, diuretikami a ACE inhibítormi preukázala, že amlodipín nezvyšuje riziko mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Následná (follow-up) placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE 2) preukázala, že amlodipín neovplyvňuje celkovú kardiovaskulárnu mortalitu pacientov so srdcovým zlyhaním triedy III-IV bez klinických symptómov alebo objektívneho nálezu svedčiaceho o základnej ischemickej chorobe, liečených stabilnými dávkami ACE inhibítorov, digoxínu a diuretík. V tejto štúdii bola liečba amlodipínom spojená so zvýšeným výskytom pľúcneho edému, napriek tomu nebol signifikantný rozdiel v incidencii zhoršenia srdcového zlyhania v porovnaní so skupinou pacientov s placebom. Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia morbidity-mortality nazvaná Štúdia (ALLHAT) antihypertenzívnej a hypolipidemickej liečby na prevenciu infarktu myokardu porovnávajúca nové terapie: amlodipín 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10 – 40 mg /deň (ACE inhibítor) s tiazidovým diuretikom chlortalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až ťažkej hypertenzii.

V štúdii bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov a starších, ktorí boli sledovaní v priemere po dobu 4,9 rokov. Pacienti mali najmenej jedno z ďalších rizík kardiovaskulárneho ochorenia vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo mŕtvice (pred viac ako 6 mesiacmi pred zaradením do štúdie) alebo iné zdokumentované aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus typu II (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiografiou (20,9 %), súčasné fajčenie (21,9 %).

Primárnym parametrom bolo fatálne kardiovaskulárne ochorenie alebo nie fatálny infarkt myokardu.

• V primárnom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi skupinou liečenou amlodipínom alebo chlortalidónom: RR 0,98 95 % CI (0,90 – 1,07) p = 0,65.

Spomedzi sekundárnych parametrov incidencia srdcového zlyhania bola významne vyššia v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou liečenou chlortalidónom (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI /1,25–1,52/, p< 0,001). Avšak v mortalite zo všetkých príčin nebol medzi skupinami signifikantný rozdiel, RR 0,96, 95 % CI /0,89–1,02/ p=0,20.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je celkom známy. Tiazidy ovplyvňujú renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov, čím priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chlóru v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu redukuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a zvyšuje vylučovanie aldosterónu, následne zvyšuje obsah draslíka v moči a stratu bikarbonátov a pokles obsahu draslíka v sére. Väzba renín-aldosterón je sprostredkovaná angiotenzínom II, a preto súčasné podávanie antagonistov receptorov angiotenzínu II má tendenciu zvrátiť stratu draslíka, ktorú spôsobujú tiazidové diuretiká. Pri podávaní hydrochlorotiazidu začína diuréza približne dve hodiny po podaní dávky a vrchol dosahuje asi po štyroch hodinách, pričom účinok trvá približne šesť až dvanásť hodín.

Epidemiologické štúdie potvrdili, že dlhotrvajúca liečba hydrochlorotiazidom v monoterapii znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Výsledky klinických štúdií

• V dvanásťtýždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii s celkovým počtom 2492 pacientov (67% kaukazskej rasy), spôsobila liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg významne vyšší pokles diastolického a systolického tlaku ako liečba s ktoroukoľvek dvojkombináciou jednotlivých zložiek, a to 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipínu, 40 mg olmesartan medoxomilu a 25 mg hydrochlorotiazidu alebo 10 mg amlodipínu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

• V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii s paralelnými skupinami 2690 pacientov (99,9% kaukazskej rasy), liečených Folganom HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) sa dosiahlo významne väčšie zníženie diastolického a systolického krvného tlaku v porovnaní s odpovedajúcimi duálnymi kombináciami olmesartanu medoxomilu 20 mg s amlodipínom 5 mg, olmesartanu medoxomilu 40 mg a 5 mg amlodipínu a olmesartanu medoxomilu 40 mg s 10 mg amlodipínu po 10 týždňovej liečbe. Aditívny účinok Folganu HCT na zníženie krvného tlaku v porovnaní s odpovedajúcimi duálnymi kombináciami bol medzi –1,3 a – 1,9 mm Hg u diastolického tlaku a medzi – 2,7 a – 4,9 mm Hg u systolického tlaku, meraných v sede.

• V randomizovanej, dvojito zaslepenej prídavnej štúdii s 808 pacientmi (99,9 % kaukazskej rasy) neadekvátne kontrolovanými 8 týždňovou terapiou duálnou kombináciou 40 mg olmesartanu medoxomilu a 10 mg amlodipínu terapia Folganom HCT dosiahla prídavné zníženie krvného tlaku numericky o – 1,8 /-1,0 mm Hg pri liečbe Folganom HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg a štatisticky signifikantné prídavné zníženie krvného tlaku meraného v sede o –3,6/-2,8 mm Hg pri liečbe Folganom HCT 40 mg/10 mg/ 25 mg v porovnaní s duálnou kombináciou olmesartan medoxomil 40 mg s amlodipínom 10 mg.

Liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/25 mg spôsobila štatisticky vyššie percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové zníženie krvného tlaku v porovnaní so skupinou liečenou dvojkombináciou 40 mg olmesartan medoxomilu a 10 mg amlodipínu (41,3 % vs 24,2 %). Liečba Folganom HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg mala za následok numericky vyššie percento pacientov, ktorí dosiahli cieľové zníženie krvného tlaku v porovnaní s dvojkombináciou 40 mg olmesartanu medoxomilu s 10 mg amlodipínu(29,5 % vs 24,2 %).

Antihypertenzný účinok Folganu HCT nebol závislý na veku a pohlaví pacientov a bol podobný u diabetikov a pacientov bez diabetu.

Ďalšie informácie:

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie olmesartan medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu zdravým osobám nemá klinicky relevantné účinky na farmakokinetiku ktorejkoľvek zložky.

Po perorálnom podaní Folganu HCT zdravým dospelým osobám sa dosiahnu plazmatické koncentrácie olmesartanu približne o 1,5 – 3 hod, amlodipínu približne o 6 – 8 hod a hydrochlorotiazidu približne o 1,5 – 2 hod. Rýchlosť a rozsah absorpcie olmesartan medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu zo Folganu HCT sú rovnaké ako pri podávaní rovnakých dávok liečiv v dvojzložkovej fixnej kombinácii olmesartan medoxomilu a amlodipínu spolu s hydrochloro­tiazidom v jednozložkovej tablete alebo pri podávaní dvojzložkovej fixnej kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu spolu s amlodipínom v jednozložkovej tablete. Potrava nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť Folganu HCT.

Olmesartan medoxomil:

Absorpcia a distribúcia

Olmesartan medoxomil je prodrug. Počas absorpcie z gastrointes­tinálneho traktu sa pomocou esteráz v črevnej sliznici a v portálnej krvi rýchlo premieňa na farmakologicky aktívny metabolit olmesartan. V plazme alebo výlučkoch sa nedokázal intaktný olmesartan medoxomil ani intaktný bočný reťazec medoxomilu. Priemerná absolútna biologická dostupnosť olmesartanu z tabletovej formy je 25,6%. Priemerná vrcholová plazmatická koncentrácia (Cmax) olmesartanu sa dosiahne v priebehu dvoch hodín po perorálnom podaní olmesartan medoxomilu, a plazmatická koncentrácia olmesartanu sa zvyšuje približne lineárne so zvyšujúcimi sa jednotlivými perorálnymi dávkami až do dávky asi 80 mg.

Potrava má minimálny účinok na biologickú dostupnosť olmesartanu, a preto sa olmesartan medoxomil môže podávať s jedlom aj bez jedla.

Nepozorovali sa žiadne klinicky závažné rozdiely vo farmakokinetike olmesartanu vo vzťahu k pohlaviu.

Olmesartan sa silne viaže na plazmatický proteín (99,7%), ale potenciál klinicky významných interakcií podmienených vytesňovaním z väzby na proteín medzi olmesartanom a inými súčasne podávanými vysoko naviazanými aktívnymi látkami, ktoré sa pevne viažu na plazmatické proteíny, je nízky (čo sa potvrdilo aj chýbaním klinicky významných interakcií medzi olmesartan medoxomilom a warfarínom). Väzba olmesartanu na krvné bunky je zanedbateľná. Priemerný distribučný objem po intravenóznom podaní je nízky (16 – 29 l).

Biotransformácia a eliminácia

Celkový plazmatický klírens olmesartanu bol typicky 1,3 l/h (CV 19%) a bol relatívne pomalý oproti krvnému prietoku v pečeni (cca 90 l/h). Po podaní jednej perorálnej dávky ¹⁴C- značeného olmesartan medoxomilu sa močom vylúčilo 10 – 16% podanej rádioaktívnej dávky (prevažná väčšina v priebehu 24 hodín po podaní) a zvyšok sa vylúčil stolicou. Zo systémovej biologickej dostupnosti 25,6 % sa dá predpokladať, že vstrebaný olmesartan sa vylúči obličkami (cca 40%) aj hepatobiliárnym systémom (cca 60%). Všetka zaznamenaná rádioaktivita bola identifikovaná ako olmesartan. Žiadny iný signifikantný metabolit sa nezistil. Enterohepatálna recyklácia olmesartanu je minimálna. Vzhľadom na to, že veľká časť olmesartanu sa vylučuje žlčovými cestami, je jeho užívanie u pacientov s biliárnou obštrukciou kontraindikované (pozri časť 4.3).

Po viacnásobnom perorálnom podaní sa terminálny eliminačný polčas olmesartanu pohyboval od 10 do 15 hodín. Rovnovážny stav sa dosiahol po 2–5 dňoch podávania a po 14 dňoch opakovaného podávania sa nepozorovala žiadna ďalšia akumulácia. Renálny klírens bol približne 0,5 – 0,7 l/h a nezávisel od dávky.

Liekové interakcie:

Kolesevelam, liečivo sekvestrujúce žlčové kyseliny:

Súbežné podávanie 40 mg olmesartanu medoxomilu a 3750 mg kolesevelamu hydrochloridu u zdravých dobrovoľníkov viedlo k 28% zníženiu Cmax a k 39% zníženiu AUC olmesartanu. Menšie účinky, 4% a 15% zníženie Cmax a AUC v uvedenom poradí bolo pozorované, keď bol podávaný olmesartan medoxomil 4 hodiny pred kolesevelamom hydrochloridom. Eliminačný polčas olmesartanu bol znížený o 50 až 52%, bez ohľadu na to, či bol podávaný súčasne alebo 4 hodiny pred kolesevelamom hydrochloridom (pozri časť 4.5).

Amlodipín:

Absorpcia a distribúcia:

Absorpcia amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy. Absolútna biologická dostupnosť nezmeneného liečiva sa odhaduje na 64% – 80%. Vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu 6 – 12 hodín po podaní dávky. Distribučný objem je okolo 21 l/kg. Väzba na plazmatické proteíny in vitro je približne 97,5%.

Biotransformácia a eliminácia:

Terminálny polčas eliminácie z plazmy sa pohybuje od 35 do 50 hodín a je konzistentný s dávkovaním jedenkrát denne. Amlodipín sa intenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity. Približne 60% podanej dávky sa vylúči močom, z toho asi 10% vo forme nezmeneného amlodipínu.

Hydrochloroti­azid:

Absorpcia a distribúcia:

Po perorálnom podaní kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu bol stredný čas vrcholovej plazmatickej koncentrácie hydrochlorotiazidu 1,5 – 2 hodiny po podaní dávky. Väzba hydrochlorotiazidu na plazmatické proteíny je 68 % a jeho distribučný objem je 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformácia a eliminácia:

Hydrochlorotiazid sa v ľudskom tele nemetabolizuje a vylučuje sa takmer celý močom ako nezmenená aktívna látka. Približne 60 % perorálnej dávky sa eliminuje ako nezmenená aktívna látka v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je asi 250 – 300 ml/min. Terminálny eliminačný polčas hydrochlorotiazidu je 10 – 15 hodín.

Farmakokinetika u špecifických populácií

Pediatrická populácia:

Európska lieková agentúra upustila od povinnosti predložiť výsledky štúdií so Folganom HCT pre všetky skupiny detskej populácie s esenciálnou hypertenziou.

Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac):

AUC (plocha pod krivkou) olmesartanu v rovnovážnom stave sa v porovnaní so skupinou mladších pacientov zvýšila o 35% u starších ľudí (65 – 75 rokov), o 44% u starších ľudí (> 75 rokov) s hypertenziou (pozri časť 4.2).

Môže to súvisieť s priemerným poklesom funkcie obličiek v tejto skupine pacientov. Odporúčaná dávka pre starších ľudí je však rovnaká, napriek tomu treba zachovať opatrnosť pri zvyšovaní dávky.

Po perorálnom podaní amlodipínu je čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií u starších ľudí podobný ako u mladých ľudí. U starších ľudí klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo má za následok zvýšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Zvýšenie AUC a eliminačného polčasu u pacientov so srdcovým zlyhaním zodpovedalo očakávaniam pre pacientov tejto vekovej skupiny v štúdii (pozri časť 4.4).

Podľa obmedzených údajov je systémový klírens hydrochlorotiazidu znížený ako u zdravých starších osôb tak aj u starších ľudí s hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie obličiek:

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zvýšila AUC olmesartanu v rovnovážnom stave o 62% u pacientov s miernou poruchou, o 82% u pacientov so stredne ťažkou poruchou o 179% u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek oproti zdravým kontrolám (pozri časti 4.2 a 4.4). Farmakokinetika olmesartan medoxomilu sa u pacientov podstupujúcich hemodialýzu neskúmala.

Amlodipín sa intenzívne metabolizuje na inaktívne metabolity. Desať percent aktívnej látky sa vylučuje močom v nezmenenom stave. Zmeny v plazmatickej koncentrácii amlodipínu nekorelujú so stupňom poruchy obličiek. U týchto pacientov sa môžu podávať normálne dávky amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Polčas hydrochlorotiazidu je u pacientov s poruchou funkcie obličiek predĺžený.

Porucha funkcie pečene:

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky sú hodnoty AUC olmesartanu vyššie o 6% u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a o 65% u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Nenaviazaná časť olmesartanu po dvoch hodinách od podania dávky predstavuje 0,26% u zdravých osôb, 0,34% u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a 0,41% u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Po opakovanej dávke je priemerná AUC olmesartanu u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene znovu približne o 65% vyššia ako u zdravých kontrol. Priemerné hodnoty koncentrácie olmesartanu (Cmax) sú u osôb s poruchou funkcie pečene podobné ako u zdravých osôb.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa olmesartan medoxomil nehodnotil (pozri časti 4.2 a 4.4).

Veľmi limitované klinické dáta sú dostupné o podávaní amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene je klírens amlodipínu znížený a polčas je predĺžený, čím sa zvyšuje AUC o približne o 40% – 60% (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene nemá významný vplyv na farmakokinetiku hydrochloroti­azidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia olmesartan medoxomil/amlo­dipín/hydrochlo­rotiazid

Štúdia toxicity opakovaných dávok na potkanoch ukázala, že podávanie kombinácie olmesartan medoxomilu, amlodipínu a hydrochlorotiazidu nemalo vplyv na žiaden z predtým pozorovaných alebo existujúcich toxických účinkov, ale ani nevyvolalo nové toxické účinky, nepozorovali sa žiaden toxický synergický účinok.

Vzhľadom na dobre známe profily bezpečnosti jednotlivých aktívnych zložiek sa nerobili žiadne ďalšie štúdie o mutagenite, karcinogenite a reprodukčnej toxicite Folganu HCT.

Olmesartan medoxomil

• V štúdiách chronickej toxicity na potkanoch a psoch mal olmesartan medoxomil podobné účinky ako iné antagonisty AT1 receptorov a ACE inhibítory: v krvi bola zvýšená hodnota močoviny (BUN)

• V reprodukčných štúdiách na potkanoch olmesartan medoxomil neovplyvnil fertilitu a nezistil sa žiaden teratogénny účinok. Rovnako ako u iných antagonistov angiotenzínu II, aj po expozícii olmesartan medoxomilu sa znížilo prežívanie potomstva a došlo k dilatácii panvičky obličiek po expozícii samíc v neskorých štádiách gravidity a počas laktácie. U králikov nebol zaznamenaný žiaden fetotoxický efekt.

Amlodipín

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach ukázali oneskorenie pôrodu, predĺženie doby trvania pôrodu, zníženie prežívania narodených jedincov pri dávkach cca 50 krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na základe mg/kg.

Poškodenie fertility

U zvierat exponovaných amlodipínu (samci 64 dní a samice 14 dní pred pripustením) v dávkach do 10 mg/kg/deň (8 násobok /na základe hmotnosti pacienta 50 kg/ maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí na základe 10 mg na mg/m².

V ďalšej štúdii na potkanoch exponovaných amlodipínu po dobu 30 dní v dávke porovnateľnej s ľudskou dávkou na základe mg/kg, bol zistený pokles folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, pokles hustoty spermií, zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší exponovaných amlodipínu denne po dobu dvoch rokov v dávke 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň sa neprejavili známky karcinogenity. Najvyššia dávka (u myší podobná a u potkanov dvojnásobok maximálnej odporúčanej klinickej dávky /pre pacienta s hmotnosťou 50 kg/ 10 mg na báze mg/ m² ) bola blízko maximálnej tolerovanej dávky pre myši, nie však pre potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadny efekt lieku na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

Hydrochlorotiazid

Niektoré experimentálne modely štúdií na zvieratách evidovali genotoxický alebo karcinogénny efekt hydrochlorotiazidu. Avšak značné a rozsiahle skúsenosti s hydrochloro­tiazidom u ľudí neukazujú na asociáciu medzi jeho používaním a zvýšeným výskytom novotvarov.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety predželatínovaný kukuričný škrob silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza a koloidný oxid kremičitý) sodná soľ kroskarmelózy

magnéziumstearát

Obal tablety

polyvinylalkohol

makrogol 3350

mastenec

oxid titaničitý E171 žltý oxid železitý E172 červený oxid železitý (E172) (len 20/5/12,5; 40/10/12,5; 40/10/25 filmom obalené tablety) čierny oxid železitý (E172) (len 20/5/12,5 filmom obalené tablety)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

6.5    Druh obalu a obsah balenia

Laminovaný polyamid/Al/po­lyvinylchlorid/Al blister.

Balenia po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 × 28 a 10 × 30 filmom obalených tabliet.

Blistre s perforáciou umožňujúcou oddelenie jednotlivej dávky po 10, 50 a 500 filmom obalených tabliet.

30 ml HDPE fľaše s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom, vnútorným tesnením a silikagélom na vstrebávanie vlhkosti.

Balenie po 7 a 30 filmom obalených tabliet.

60 ml HDPE fľaše s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom, vnútorným tesnením a silikagélom a obsahujúce silikagél na vstrebávanie vlhkosti.

Balenie po 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxemburg

Luxembursko

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Folgan HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg: 58/0034/11-S

Folgan HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg: 58/0035/11-S

Folgan HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg: 58/0036/11-S

Folgan HCT 40 mg/5 mg/25 mg: 58/0037/11-S

Folgan HCT 40 mg/10 mg/25 mg: 58/0038/11-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09.02.2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 04.02.2016