Foradil - súhrnné informácie

Foradil

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna kapsula obsahuje 12 pg formoteroli fumaras dihydricus.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný prášok v tvrdej kapsule.

Biely sypký prášok v bezfarebnej priehľadnej želatínovej kapsule s čiernou potlačou CG FXF.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Profylaxia a liečba bronchokonstrikcie u pacientov s astmou ako adjuvancium k inhalačnej liečbe kortikosteroidmi (pozri časť 4.4).
• Profylaxia bronchospazmu vyvolaného vdýchnutými alergénmi, studeným vzduchom alebo telesnou námahou.
• Profylaxia a liečba bronchokonstrikcie u pacientov s reverzibilnou alebo ireverzibilnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) vrátane chronickej bronchitídy a emfyzému. Zistilo sa, že Foradil zlepšuje kvalitu života pacientov s CHOCHP.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podania

Na inhalačné použitie u dospelých a 6-ročných a starších detí.

Foradil inhalačný prášok v tvrdej kapsule sa má používať len pomocou inhalátora Aerolizer, ktorý sa dodáva s balením Foradilu.

Pre zabezpečenie správneho podania liečiva musí lekár alebo zdravotnícky pracovník:

• Ukázať pacientovi, ako používať inhalátor.
• Vydať kapsuly iba spolu s inhalátorom.
• Poučiť pacienta, že kapsuly sú určené iba na inhaláciu, nie na prehĺtanie (pozri časť 4.4). Podrobné informácie o použití sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov.

Je dôležité, aby pacient pochopil, že želatínová kapsula sa môže roztrieštiť a malé kúsky želatíny sa môžu pri inhalácii dostať do úst alebo hrdla. Pravdepodobnosť, že k tomu dôjde, sa zníži, ak sa kapsula neprepichne viac ako jedenkrát. Kapsula je vyrobená z jedlej želatíny, ktorej prehltnutie je neškodné.

Kapsuly sa majú vybrať z blistra až bezprostredne pred použitím.

Dávkovanie

Dospelí

Astma

Na pravidelnú udržiavaciu liečbu 1 až 2 kapsuly na inhaláciu (zodpovedá 12 až 24 pg formoterolu) dvakrát denne. Foradil sa má predpisovať len ako adjuvancium k inhalačnému kortikosteroidu.

Maximálna odporúčaná udržiavacia dávka je 48 pg denne.

Akje to potrebné, ďalšie 1 až 2 kapsuly denne sa môžu použiť na zmiernenie bežných symptómov ochorenia, pokiaľ sa za deň neprekročí odporúčaná maximálna denná dávka 48 pg. Ak je však potrebné podať ďalšie dávky častejšie ako len príležitostne (napr. častejšie ako 2 dni v týždni), je potrebné poradiť sa s lekárom a prehodnotiť liečbu, pretože to môže poukazovať na zhoršenie základného ochorenia. Foradil sa nemá používať na zmiernenie akútnych symptómov záchvatu astmy. Pri akútnom záchvate sa má použiť beta2-agonista s krátkym účinkom (pozri časť 4.4).

Profylaxia bronchospazmu vyvolaného telesnou námahou alebo pred nevyhnutným vystavením sa známemu alergénu

Obsah 1 kapsuly na inhaláciu (12 pg) sa má inhalovať najmenej 15 minút pred telesnou námahou alebo vystavením sa alergénu. U pacientov so závažným bronchospazmom v anamnéze môžu byť ako profylaxia potrebné 2 kapsuly na inhaláciu (24 pg).

U pacientov s pretrvávajúcou astmou použitie Foradilu na profylaxiu bronchospazmu vyvolaného telesnou námahou alebo pred nevyhnutným vystavením sa známemu alergénu môže byť klinicky indikované, ale liečba astmy musí zahŕňať aj inhalačný kortikosteroid.

Chronická obštrukčná choroba pľúc

Na pravidelnú udržiavaciu liečbu 1 až 2 kapsuly na inhaláciu (12 až 24 pg) dvakrát denne.

Astma

Na pravidelnú udržiavaciu liečbu 1 kapsula na inhaláciu (12 pg) dvakrát denne. Foradil sa má predpisovať len ako adjuvancium k inhalačnému kortikosteroidu.

U detí vo veku 6 až 12 rokov sa odporúča liečba kombinovaným liekom, ktorý obsahuje inhalačný kortikosteroid a dlho účinkujúceho beta2-agonistu, okrem prípadov, ktoré vyžadujú oddelený inhalačný kortikosteroid a dlho účinkujúceho beta2-agonistu (pozri časti 4.4).

Maximálna odporúčaná dávka je 24 pg denne.

Foradil sa nemá používať na zmiernenie akútnych symptómov záchvatu astmy. Pri akútnom záchvate sa má použiť beta2-agonista s krátkym účinkom (pozri časť 4.4).

Profylaxia bronchospazmu vyvolaného telesnou námahou alebo pred nevyhnutným vystavením sa známemu alergénu

Obsah 1 kapsuly na inhaláciu (12 pg) sa má inhalovať najmenej 15 minút pred telesnou námahou alebo vystavením sa alergénu.

U pacientov s pretrvávajúcou astmou použitie Foradilu na profylaxiu bronchospazmu vyvolaného telesnou námahou alebo pred nevyhnutným vystavením sa známemu alergénu môže byť klinicky indikované, ale liečba astmy musí zahŕňať aj inhalačný kortikosteroid.

Foradil sa neodporúča podávať mladším ako 6-ročným deťom.

Bronchodilatačný účinok Foradilu je významný ešte 12 hodín po inhalácii. Preto vo väčšine prípadov udržiavacia liečba s podaním dvakrát denne kontroluje bronchokonstrikciu spojenú s chronickými ochoreniami cez deň aj v noci.

Osobitné populácie

Poškodenie funkcie obličiek

Formoterol nebol skúšaný u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (pozri časť 5.1).

Formoterol nebol skúšaný u pacientov s poškodenou funkciou pečene (pozri časť 5.1).

Farmakokinetika formoterolu nebola skúmaná u starších pacientov (pozri časť 5.1). Údaje dostupné z klinických skúšaní vykonaných u starších pacientov nenaznačujú, že by sa dávkovanie malo odlišovať od bežnej dospelej populácie (pozri časť 5.1).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na formoterol, laktózu (s obsahom mliečnych bielkovín) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Formoterol sa nesmie použiť (a nie je dostatočne účinný) ako liek prvej voľby na astmu.

Formoterol, liečivo Foradilu, patrí do skupiny beta2-adrenergných agonistov s dlhým účinkom.

V klinickom skúšaní so salmeterolom, iným dlho účinkujúcim beta2-agonistom, sa pozorovala vyššia úmrtnosť následkom astmy u pacientov liečených salmeterolom (13/13176) než v skupine placeba (3/13179). Nevykonalo sa žiadne klinické skúšanie, ktoré by umožnilo zistiť, či je úmrtnosť súvisiaca s astmou zvýšená pri Foradile.

Dávka Foradilu sa má individuálne upraviť podľa potrieb pacienta a máto byť najnižšia možná dávka, ktorou sa dosiahne cieľ liečby. Nemá sa zvýšiť nad maximálnu odporúčanú dávku (pozri časť 4.2).

Pacienti vyžadujúci liečbu dlho účinkujúcim beta2-agonistom majú byť liečení aj protizápalovou liečbou kortikosteroidmi. Pacienti musia pokračovať v protizápalovej liečbe po nasadení formoterolu aj po ústupe symptómov. Pokiaľ symptómy pretrvávajú alebo je potrebné zvýšiť dávky beta2-agonistu, je možné predpokladať zhoršenie základného ochorenia, čo vyžaduje prehodnotenie udržiavacej liečby.

U detí vo veku 6 až 12 rokov sa odporúča liečba kombinovaným liekom, ktorý obsahuje inhalačný kortikosteroid a dlho účinkujúceho beta2-agonistu, okrem prípadov, ktoré vyžadujú oddelený inhalačný kortikosteroid a dlho účinkujúceho beta2-agonistu (pozri časti 4.4 a 4.8).

Foradil sa nesmie používať súčasne s iným dlho účinkujúcim beta2-agonistom.

Pri predpisovaní Foradilu sa u pacientov má vždy vyhodnotiť primeranosť protizápalovej liečby, ktorú dostávajú. Pacientom sa musí odporúčať, aby po začatí liečby Foradilom pokračovali bez zmeny v protizápalovej liečbe, a to aj pri zlepšení symptómov.

Po zvládnutí symptómov astmy možno zvážiť postupné znižovanie dávky Foradilu. Dôležité sú pravidelné vyšetrenia pacientov v období znižovania dávky. Má sa používať najnižšia účinná dávka Foradilu.

Klinické skúšania s Foradilom ukázali vyššiu incidenciu závažných exacerbácií astmy u pacientov, ktorí dostávali Foradil, najmä u pacientov vo veku 6 až 12 rokov, než u pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8). Tieto klinické skúšania neumožňujú presné stanovenie rozdielov vo výskyte závažných exacerbácií astmy medzi skupinami s rôznym typom liečby.

Liečba Foradilom sa nesmie začať a jeho dávka sa nesmie zvýšiť počas exacerbácie astmy.

Liečbu formoterolom možno nasadiť ako prídavnú liečbu, pokiaľ liečba inhalačnými kortikosteroidmi nezabezpečí dostatočnú kontrolu príznakov astmy, podanie formoterolu však nemá byť zahájené u pacientov so závažnou akútnou exacerbáciou astmy alebo s výrazným a akútnym zhoršením astmy. Počas liečby formoterolom sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky a exacerbácie spojené s astmou. Pacienti majú byť poučení, aby v prípade pretrvávajúcich príznakov alebo zhoršenia astmy napriek začatej liečbe pokračovali v liečbe formoterolom a aby vyhľadali lekársku pomoc. Po zvládnutí príznakov astmy možno zvážiť postupné zníženie dávky formoterolu. Pri znižovaní dávky je pacientov potrebné pravidelne kontrolovať. Má sa používať najnižšia účinná dávka formoterolu.

Foradil sa nesmie použiť na zmiernenie akútnych symptómov astmy. Pri akútnom záchvate sa má použiť beta2-agonista s krátkym účinkom. Pacienti musia byť poučení, aby pri náhlom zhoršení astmy okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pravidelná potreba liečby niekoľkokrát týždenne (t.j. profylaktická liečba napr. kortikosteroidmi a dlho účinkujúcim beta2-agonistom) na prevenciu bronchokonstrikcie vyvolanej cvičením napriek vhodnej udržiavacej liečbe môže byť príznakom nedostatočnej kontroly astmy a vyžaduje prehodnotenie liečby a jej dodržiavania.

Osobitná starostlivosť a dohľad, predovšetkým s dôrazom na obmedzenie dávkovania, sa vyžaduje, keď sa Foradil podáva pacientom s nasledujúcimi ochoreniami:

Ischemická choroba srdca, srdcové arytmie (zvlášť átrioventrikulárna blokáda III. stupňa), závažná kardiálna dekompenzácia, idiopatická subvalvulárna aortálna stenóza, závažná hypertenzia, závažné srdcové zlyhanie, aneuryzma, fcochromocytóm, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, tyreotoxikóza.

Formoterol môže zapríčiniť predĺženie QTc intervalu. Pozornosť je preto nutná u pacientov s predĺženým QTc intervalom a u pacientov súčasne liečených liekmi ovplyvňujúcimi QTc interval (pozri časť 4.5).

Vzhľadom na hyperglykemizujúci účinok beta2-stimulancií vrátane Foradilu sa u pacientov s cukrovkou odporúčajú častejšie kontroly glykémie.

Liečba beta2-agonistami vrátane Foradilu môže mať za následok vznik potenciálne závažnej hypokaliémie. Hypokaliémia môže zvýšiť náchylnosť k srdcovým arytmiám. Mimoriadna opatrnosť sa odporúča u pacientov s ťažkou astmou, pretože hypokaliémiu môže potenciovať hypoxia a sprievodná liečba xantínovými derivátmi, steroidmi a diuretikami (pozri časť 4.5). V takýchto situáciách sa odporúča sledovať hladiny draslíka v sére.

Tak ako pri iných druhoch inhalačnej liečby, je potrebné brať do úvahy možnosť paradoxného bronchospazmu. Ak sa vyskytne, liek sa má okamžite vysadiť a nahradiť alternatívnou liečbou.

Boli nahlásené prípady, kedy pacienti namiesto vloženia kapsuly Foradil do inhalátora Aerolizer omylom kapsuly prehltli. Vo väčšine prípadov sa po prehltnutí nevyskytli s tým spojené nežiaduce účinky. Zdravotnícky pracovníci musia pacientov poučiť, ako správne používať inhalátor (pozri časť 4.2 „Spôsob podania“). Ak u pacienta užívajúceho Foradil nedôjde k zlepšeniu dýchania, je potrebné sa ho spýtať na spôsob používania Foradilu a inhalátora Aerolizer.

Foradil obsahuje monohydrát laktózy (menej ako 500 mikrogramov v jednej dávke). Takéto množstvo za normálnych okolností nespôsobuje problémy u ľudí s intoleranciou na laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Foradil sa nemá používať u detí vo veku do 6 rokov vzhľadom na nedostatočné skúsenosti s liečbou v tejto vekovej skupine.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s formoterolom.

Beta-adrenergné blokátory môžu zoslabiť alebo antagonizovať účinok Foradilu. Preto sa Foradil nemá podávať spolu s beta-adrenergnými blokátormi (vrátane očných kvapiek), pokiaľ na ich použitie nie sú závažné dôvody.

Foradil, tak ako iné beta2-agonisty, sa má podávať s opatrnosťou pacientom liečeným napr. antiarytmikami (napr. chinidín, disopyramid, prokaínamid), fenotiazínmi, antihistaminikami (napr. terfenadín, astemizol, mizolastin), inhibítormi monoaminooxidázy, makrolidmi, erytromycínom a tricyklickými antidepresívami alebo akýmkoľvek liekom, o ktorom je známe, že predlžuje interval QTc, pretože tieto látky môžu potenciovať účinok adrenergných agonistov na kardiovaskulárny systém. Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc, zvyšujú riziko komorovej arytmie (pozri časť 4.4).

Súčasné podávanie iných sympatikomimetík, ako napr. beta2-agonisty alebo efedrín, môže potenciovať nežiaduce účinky Foradilu a vyžadovať titráciu dávky.

Súčasná liečba xantínovými derivátmi, steroidmi alebo diuretikami (ako sú napr. tiazidy a slučkové diuretiká) môže potenciovať zriedkavý hypokaliemický účinok beta2-agonistov (pozri časť 4.4). Hypokaliémia može zvýšiť náchylnosť na srdcové arytmie u pacientov liečených digoxínom.

Zvýšené riziko arytmií existuje u pacientov súčasne prijímajúcich anestéziu halogenovanými uhľovodíkmi.

Bronchodilatačný účinok formoterolu môže byť zosilnený anticholínergnými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaŽiadne špeciálne odporúčania.

K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití formoterolu u gravidných žien. Ohraničené štúdie na zvieratách nenaznačili priamy alebo nepriamy škodlivý účinok s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Je potrebné vyhnúť sa podávaniu formoterolu v gravidite, ak je bezpečnejšia alternatíva. Tak ako iné beta2-adrenergné stimulanciá, formoterol môže na základe relaxačného účinku na hladké svalstvo maternice tlmiť pôrodné sťahy.

K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití formoterolu počas dojčenia. Nie je známe, či formoterol u ľudí prestupuje do materského mlieka. Formoterol bol detegovaný v mlieku dojčiacich potkaních samíc. Matky užívajúce Foradil nemajú dojčiť.

Nie sú k dispozícii údaje o vplyve formoterolu na plodnosť u ľudí. V štúdiách vykonaných na potkaních samcoch a samiciach nebolo pozorované zníženie plodnosti (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Formoterol nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom, u ktorých sa vyskytnú závraty alebo podobné nežiaduce účinky, je potrebné odporúčať, aby neviedli vozidlo a neobsluhovali stroje.

4.8 Nežiaduce účinkyKlinické skúšania kontrolované placebom, v ktorých sa Foradil podával najmenej 4 týždne, ukázali vyššiu incidenciu závažných exacerbácií astmy u pacientov, ktorí dostávali Foradil (0,9 % pri 10 až 12 pg dvakrát denne, 1,9 % pri 24 pg dvakrát denne), najmä u pacientov vo veku 6 až 12 rokov, než u pacientov, ktorí dostávali placebo (0,3 %).

V dvoch pilotných kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 12 týždňov, uskutočnených kvôli registrácii v USA, do ktorých bolo zaradených spolu 1 095 pacientov vo veku 12 rokov a starších, sa závažné exacerbácie astmy (akútne zhoršenie astmy s následnou hospitalizáciou) vyskytovalo častejšie pri Foradile 24 pg dvakrát denne (9/271, 3,3 %) než pri Foradile 12 pg dvakrát denne (1/275, 0,4 %), placebe (2/277, 0,7 %), alebo salbuterole (2/272, 0,7 %).

Do následného klinického skúšania, ktoré sa zameralo na toto pozorovanie, bolo zaradených 2 085 pacientov, aby sa porovnali závažné nežiaduce príhody súvisiace s astmou v skupinách vyššej a nižšej dávky. Výsledky tohto skúšania trvajúceho 16 týždňov neukázali zjavnú súvislosť s dávkou Foradilu. Percentuálny podiel pacientov so závažnými exacerbáciami astmy v tomto klinickom skúšaní bol o niečo vyšší pri Foradile ako pri placebe (v troch skupinách dvojito slepej liečby: Foradil 24 pg dvakrát denne (2/527, 0,4 %), Foradil 12 pg dvakrát denne (3/527, 0,6 %) a placebo (1/514, 0,2 %), v skupine otvorenej liečby: Foradil 12 pg dvakrát denne a najviac dve prídavné dávky denne (1/517, 0,2 %)).

Bezpečnosť Foradilu 12 pg dvakrát denne v porovnaní s Foradilom 24 pg dvakrát denne a placebom sa sledovala v jednom veľkom multicentrickom, randomizovanom, dvojito slepom klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov u 518 detí s astmou (vo veku 6 až 12 rokov), ktoré potrebovali každodenné podávanie bronchodilatancií a protizápalových liekov. Závažné exacerbácie astmy sa vyskytli u viac detí, ktoré dostávali Foradil 24 pg dvakrát denne (11/171, 6,4 %) alebo Foradil 12 pg dvakrát denne (8/171, 4,7 %), než u detí, ktoré dostávali placebo (0/176, 0,0 %).

Odporúčania pre liečbu pozri v častiach 4.2 a 4.4.

Nežiaduce reakcie (Tabuľka 1) sú zoradené podľa systému orgánových tried konvencie MedDRA (verzia 15.1). V rámci každého systému orgánových tried sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako prvé. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú zostavené podľa konvencie CIOMS III nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní a iných zdrojov

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli hlásené u pacientov liečených Foradilom po uvedení lieku na trh. Pretože uvedené reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, nie je možné hodnoverne odhadnúť ich frekvenciu, ktorá sa preto uvádza ako neznáma. Nežiaduce reakcie na liek sú zoradené podľa systému orgánových tried konvencie MedDRA (verzia 15.1). V rámci každej triedy sa nežiaduce reakcie na liek (Tabuľka 2) uvádzajú podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na liek zo spontánnych hlásení a prípadov z literatúry (frekvencia neznáma)

Poruchy metabolizmu a výživy

Hypokaliémia, hyperglykémia

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Angína pektoris, srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia, ventrikulárne extrasystoly, tachyarytmia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Kašeľ

Exantém

Predĺženie QT intervalu, zvýšenie krvného tlaku (vrátane hypertenzie)

Tak ako pri akejkoľvek inhalačnej liečbe, vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytnúť paradoxné bronchospazmy (pozri časť 4.4).

Liečba beta2-agonistami môže zapríčiniť zvýšené plazmatické hladiny inzulínu, voľných mastných kyselín, glycerolu a ketónov.

Pomocná látka laktóza obsahuje malé množstvo mliečnych bielkovín, ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 PredávkovanieSú len obmedzené skúsenosti s liečbou predávkovania. Predávkovanie Foradilu pravdepodobne vyvoláva príznaky, ktoré sú typické pre beta2-adrenergné stimulanciá: nauzea, vracanie, bolesť hlavy, tremor, ospalosť, palpitácie, tachykardia, komorové arytmie, metabolická acidóza, hypokaliémia, hyperglykémia, hypertenzia, predĺženie QTc intervalu.

Indikovaná je podporná a symptomatická liečba. V závažných prípadoch sa majú pacienti hospitalizovať.

Možno zvážiť použitie kardioselektívnych betablokátorov, ale len pod dohľadom lekára a s mimoriadnou opatrnosťou, pretože použitie beta-adrenergných blokátorov môže vyvolať bronchospazmus. Je potrebné kontrolovať plazmatické hladiny draslíka.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívny beta2-adrenergný agonista

ATC kód: R03AC13

Spôsob účinku

Formoterol je účinné selektívne beta2-adrenergné stimulancium. Má bronchodilatačný účinok u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest. Účinok lieku nastupuje rýchlo (počas 1 až 3 minút) aje ešte významný 12 hodín po inhalácii. V terapeutických dávkach sú kardiovaskulárne účinky slabé a vyskytujú sa len príležitostne.

Formoterol inhibuje uvoľňovanie histamínu a leukotriénov z pasívne senzibilizovaných ľudských pľúc. V pokusoch na zvieratách sa pozorovali niektoré protizápalové vlastnosti, ako je inhibícia edému a akumulácie zápalových buniek.

Štúdie in vitro na priedušnici morčaťa ukázali, že racemický formoterol a jeho (R,R)- a (S,S)-enantioméry sú vysoko selektívne beta2-adrenoceptorové agonisty. (S,S)-enantiomér bol 800– až

1 000-krát menej účinný ako (R,R)-enantiomér a neovplyvňoval aktivitu (R,R)-enantioméru na hladkom svalstve priedušnice. Farmakologické dôvody na prednostné použitie jedného z dvoch enantiomérov oproti racemickej zmesi sa nepreukázali.

U ľudí sa dokázala účinnosť Foradilu v prevencii bronchospazmu vyvolaného vdýchnutými alergénmi, telesnou námahou, studeným vzduchom, histamínom alebo metacholínom.

Objektívne sa preukázalo, že formoterol podaný pomocou inhalátora Aerolizer v dávkach 12 pg dvakrát denne a 24 pg dvakrát denne vyvolával u pacientov so stabilnou CHOCHP rýchly nástup bronchodilatácie, ktorá pretrvávala najmenej 12 hodín a ktorú sprevádzalo subjektívne zlepšenia kvality života, hodnotené dotazníkom Saint George’s Respi­ratory Questionnaire.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Astma

Celkovo bolo vykonaných 27 klinických skúšaní v širokom vekovom rozsahu, zahŕňajúc pediatrickú, dospelú aj geriatrickú populáciu. Kontrolované klinické skúšania preukázali, že formoterol je v liečbe astmy v trvaní liečby jeden deň (jednorazová dávka) až 12 týždňov účinnejší ako placebo a salbutamol. Ďalšie 4 otvorené skúšania sledujúce pediatrickú, dospelú aj geriatrickú populáciu z predošlých skúšaní preukázali vyhovujúci profil účinnosti a bezpečnosti Foradilu aj počas ďalších 12 mesiacov liečby. Nižšie sú popísané 3 hlavné skúšania, ktoré potvrdili účinnosť formoterolu v indikácii astmy u detí, dospelých aj starších pacientov.

Štúdia DP/PD2 bolo dvojito zaslepené 12-týždňové paralelné multicentrické skúšanie, v ktorom sa hodnotil formoterol (inhalačný prášok) v dávkach 12 pg a 24 pg denne oproti salbutamolu (inhalačný prášok) v dávkach 1200 pg denne u 219 detí (vek 5 – 13) s astmou. Štúdia preukázala, že po 12 týždňoch liečby má formoterol v dávke 12 pg dvakrát denne inhalovaný ako inhalačný prášok v kapsliach pomocou inhalátora Aerolizer lepší bronchodilatačný účinok ako salbutamol 400 pg trikrát denne (hodnotené podľa vrcholovej rýchlosti expiračného prietoku (PEFR)). V porovnaní bezpečnosti počas 3-mesačnej liečby bol formoterol (12 pg dvakrát denne) o niečo lepšie znášaný ako salbutamol (400 pg trikrát denne) a formoterol (6 pg dvakrát denne).

Štúdia DP/RD1 bolo placebom kontrolované multicentrické dvojito zaslepené skúšanie, v ktorom sa počas 12 týždňov porovnávalo opakované podávanie,12 pg formoterolu (inhalačný prášok) oproti 400 pg salbutamolu (inhalačný prášok) u 304 pacientov (vek 19–72) s astmou. Štúdia preukázala, že formoterol (12 pg dvakrát denne) je štatisticky lepší oproti salbutamolu (400pg štyrikrát denne) a placebu (hodnotené podľa primárneho výsledku – vrcholová rýchlosť expiračného prietoku ráno pred inhaláciou). V porovnaní bezpečnosti počas 3-mesačnej liečby bol formoterol (12 pg dvakrát denne) rovnako dobre znášaný ako salbutamol (400 pg štyrikrát denne) alebo placebo.

Štúdia DP/RD3 bolo multicentrické dvojito zaslepené paralelné skúšanie, ktoré porovnávalo 3-measčnú účinnosť a bezpečnosť inhalovaného formoterolu v dávke 12 pg a 24 pg dvakrát denne (inhalačný prášok) a salbutamolu v dávke 400 pg štyrikrát denne (inhalačný prášok) u 262 starších pacientov (vek 64–82) trpiacich astmou. Štúdia preukázala, že v dĺžke trvania 3 mesiacov je formoterol (12 pg a 24 pg dvakrát denne) štatisticky lepší oproti salbutamolu (400pg štyrikrát denne) (hodnotené podľa primárneho výsledku – vrcholová rýchlosť expiračného prietoku ráno pred inhaláciou). V porovnaní bezpečnosti bol formoterol o niečo lepšie znášaný ako salbutamol.

Štyri klinické skúšania s formoterolom boli vykonané u pacientov v profylaxii bronchospazmu vyvolaného telesnou námahou a dve skúšania boli vykonané u pacientov v profylaxii bronchospazmu vyvolaného vdýchnutým alergénom. Nižšie sú popísané 3 hlavné skúšania, ktoré potvrdili účinnosť formoterolu v indikácii profylaxie bronchospazmu vyvolaného vdýchnutými alergénmi, studeným vzduchom alebo telesnou námahou.

V indikácii profylaxie bronchospazmu vyvolaného telesnou námahou bola vykonaná jednodávková randomizovaná dvojito zaslepená „double-dummy“ 4-cestná prekrížená štúdia porovnávajúca formoterol v dávke 12 ^g a 24 ^g (inhalačný prášok), albuterol v dávke 180 ^g (inhalátor s odmerným dávkovaním) aplacebo u 17 pacientov (vek 13–50). Štúdia preukázala, že po podaní jednej dávky formoterol v dávke 12 ^g alebo 24 ^g poskytuje signifikantne väčšiu ochranu pred bronchospazmom vyvolaným telesnou námahou ako placebo (hodnotené podľa jednosekundového úsilného výdychového objemu (FEV1) v čase 15 minút, 4, 8 a 12 hodín po podaní). Oba dávkovacie režimy formoterolu poskytli signifikantne väčšiu ochranu ako albuterol v čase 4, 8 a 12 hodín po podaní. Medzi dávkami formoterolu 12 ^g a 24 ^g nebol zaznamenaný významný rozdiel v účinnosti. Menej nežiaducich účinkov bolo zaznamenaných pri formoterole v dávke 24 ^g.

V indikácii profylaxie bronchospazmu vyvolaného vdýchnutými alergénmi bola vykonaná randomizovaná placebom kontrolovaná multicentrická štúdia hodnotiaca účinnosť a znášanlivosť jednej dávky inhalovaného formoterolu v dávke 24 ^g po 3 a 32 hodinách po inhalácii u 24 pacientov (vek 17–40) s astmou. Štúdia preukázala, že formoterol poskytuje signifikantne a dlho pretrvávajúcu ochranu pred bronchospazmom vyvolaným vdýchnutými alergénmi (hodnotené podľa jednosekundového úsilného výdychového objemu (FEV1)). V hodnotení bezpečnosti bolo znášanlivosť formoterolu veľmi dobrá.

Dĺžka účinku inhalovaného formoterolu (24 ^g) bola v kontrolovanej štúdii porovnaná oproti placebu a inhalovanému albuterolu (200 ^g) u 12 dospelých subjektov s astmou, ktorí podstúpili hyperventilačný test so studeným suchým vzduchom (-20 °C) počas 4 dní skúšania. V kontrolný deň podstúpili štyri hyperventilačné testy pre potvrdenie funkčnej stability. V nasledujúcich troch dňoch inhalovali po prvom hyperventilačnom teste placebo, albuterol, alebo formoterol v randomizovanej dvojito zaslepenej schéme. Hyperventilačný test bol zopakovaný po 1, 4, a 8 hodinách a pokiaľ ešte pretrvával účinok blokácie, tak následne aj po 12 a 24 hodinách po podaní lieku. Štúdia preukázala, že ochrana pred bronchokonstrikciou vyvolanou hyperventiláciou u astmatických pacientov bola výrazne dlhšia po podaní formoterolu ako po podaní albuterolu (hodnotené podľa jednosekundového úsilného výdychového objemu (FEV1)).

V cieľovej populácii pacientov s CHOCHP boli vykonané dve veľké medzinárodné multicentrické randomizované dvojito zaslepené paralelné kontrolované skúšania (štúdie 25827 02 056 a 25827 02 058). Obe štúdie mali kontrolné rameno s placebom a rameno s účinným komparátorom. Primárnym cieľom oboch štúdii bolo zhodnotiť účinnosť formoterolu 12 ^g a 24 ^g dvakrát denne podaného inhalátorom Aerolizer v porovnaní s placebom. V oboch štúdiách bola urobená analýza klasifikácie pacientov ako reverzibilných alebo ireverzibilných podľa východiskovej hodnoty 15% zvýšenia FEV1 30 minút po inhalácii 200 ^g salbutamolu. Približne 50% pacientov v oboch štúdiách malo reverzibilnú CHOCHP.

Štúdia 25827 02 056 bolo randomizované dvojito zaslepené skúšanie, v ktorom sa porovnávali dve dávky inhalovaného suchého prášku formoterolium­fumarátu (12 a 24 ^g dvakrát denne) oproti placebu a ipratropiumbromidu (inhalátor s odmerným dávkovaním, 40 ^g štyrikrát denne) počas 12 týždňov u 698 pacientov s CHOCHP (vek 40–87). Štúdia preukázala, že formoterolium­fumarát (12 a 24 ^g dvakrát denne) poskytol štatisticky a klinický významné zlepšenie funkcie pľúc v porovnaní s placebom po 12 týždňoch liečby (hodnotené podľa FEV1 a AUC). Formoterolium­fumarát tiež zlepšil kvalitu života pacientov a bol účinnejší ako ipratropiumbromid (40 ^g štyrikrát denne) s porovnateľne vyhovujúcou znášanlivosťou.

Štúdia 25827 02 058 bolo randomizované dvojito zaslepené skúšanie, v ktorom sa porovnávali dve dávky inhalovaného suchého prášku formoterolium­fumarátu (12 a 24 ^g dvakrát denne) oproti placebu (dvojité zaslepenie) a perorálnemu teofylínu s pomalým uvoľňovaním (200–400 mg) s individuálnym dávkovaním dvakrát denne podľa hladín v sére (nezaslepené) počas jedného roka u 725 pacientov s CHOCHP (vek 34–88). Štúdia preukázala, že formoterolium­fumarát (12 aj 24 ^g dvakrát denne) poskytol štatisticky a klinický významné zlepšenie funkcie pľúc v porovnaní s placebom po 12 týždňoch liečby (hodnotené podľa FEV1 a AUC). Formoterolium­fumarát tiež zlepšil kvalitu života pacientov a bol účinnejší a lepšie tolerovaný ako teofylín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rozmedzie terapeutických dávok Foradilu je 12 až 24 p,g dvakrát denne. Údaje o farmakokinetike formoterolu v plazme sa získali u zdravých dobrovoľníkov po inhalácii dávok vyšších ako je odporúčané rozmedzie a u pacientov s CHOCHP po inhalácii terapeutických dávok. Vylučovanie nezmeneného formoterolu močom, použité na nepriame stanovenie systémovej expozície, koreluje s údajmi o eliminácii liečiva z plazmy. Polčasy eliminácie vyrátané pre moč a plazmu sú podobné.

Po inhalácii jednorazovej dávky 120 p.g formoterolium­fumarátu zdravými dobrovoľníkmi sa formoterol rýchlo absorboval do plazmy a dosiahol maximálnu koncentráciu 266 pmol/l v priebehu 5 minút po inhalácii. U pacientov s CHOCHP, ktorým sa 12 týždňov podávala dávka 12 alebo 24 p.g formoterolium­fumarátu dvakrát denne, boli priemerné koncentrácie formoterolu v plazme 10 minút, 2 hodiny a 6 hodín po inhalácii v rozmedzí 11,5 a 25,7 pmol/l a 23,3 a 50,3 pmol/l.

Štúdie skúmajúce kumulatívne vylučovanie formoterolu a/alebo jeho (R,R)- a (S,S)-enantiomérov močom ukázali, že množstvo formoterolu dostupné v krvnom obehu sa zvyšuje úmerne inhalovanej dávke (12 až 96 p,g).

Po inhalácii 12 alebo 24 p.g formoterolium­fumarátu dvakrát denne počas 12 týždňov sa vylučovanie nezmeneného formoterolu močom zvýšilo o 63 až 73 % (posledná dávka oproti prvej) u pacientov s astmou a o 19 až 38 % u pacientov s CHOCHP. Naznačuje to istú obmedzenú akumuláciu formoterolu v plazme pri opakovanom podávaní. Po opakovanom podávaní nedošlo k relatívnej akumulácii jedného enantioméru v porovnaní s druhým.

Ako sa udáva pri iných inhalovaných liečivách, je pravdepodobné, že väčšina formoterolu podaného inhalátorom sa prehltne a potom sa resorbuje z gastrointes­tinálneho traktu. Keď sa

80 p.g formoterolium­fumarátu značeného 3H podalo perorálne dvom zdravým dobrovoľníkom, resorbovalo sa najmenej 65 % liečiva.

Na bielkoviny plazmy sa viazalo 61 až 64 % formoterolu a väzba na ľudský sérový albumín bola 34 %.

V koncentračnom rozmedzí, ktoré sa dosahuje terapeutickými dávkami, nedochádza k nasýteniu väzbových miest.

Formoterol sa eliminuje predovšetkým metabolizmom, pričom hlavnou biotransformačnou dráhou je priama glukuronidácia. Ďalšou dráhou je O-demetylácia, po ktorej nasleduje glukuronidácia.

K vedľajším dráham patria sulfátová konjugácia formoterolu a deformylácia, po ktorej nasleduje sulfátová konjugácia. Početné izozýmy katalyzujú glukuronidáciu (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 a 2B15) a O-demetyláciu (CYP2D6, 2C19, 2C9 a 2A6) formoterolu, čo naznačuje nízky potenciál pre interakcie liečivo-liečivo spôsobené inhibíciou špecifického izoenzýmu podieľajúceho sa na metabolizme formoterolu. Formoterol v terapeuticky významných koncentráciách neinhiboval izozýmy cytochrómu P450.

Eliminácia

U pacientov s astmou a CHOCHP, ktorým sa podávalo 12 alebo 24 pg formoterolium­fumarátu dvakrát denne počas 12 týždňov, sa našlo v moči ako nezmenený formoterol približne 10 % a 7 % dávky. (R,R) a (S,S)-enantioméry predstavovali 40 % a 60 % nezmeneného formoterolu nájdeného v moči po jednorazovom podaní (12 až 120 pg) zdravým dobrovoľníkom a po jednorazovom a opakovanom podaní pacientom s astmou.

Liečivo a jeho metabolity sa z ľudského organizmu úplne eliminovali, pričom asi 2/3 perorálnej dávky sa vylúčili močom a 1/3 stolicou. Renálny klírens formoterolu z krvi bol 150 ml/min.

U zdravých dobrovoľníkov bol konečný polčas eliminácie formoterolu v plazme po inhalácii jednorazovej dávky 120 pg formoterolium­fumarátu 10 hodín a konečné polčasy eliminácie (R,R) a (S,S)-enantiomérov odvodené z rýchlosti vylučovania močom boli 13,9 a 12,3 hodiny.

Vplyv pohlavia: Po korigovaní na telesnú hmotnosť sa farmakokinetika u mužov a žien významne nelíšila.

Starší pacienti: Farmakokinetika formoterolu sa u staršej populácie nesledovala.

Pediatrickí pacienti: V klinickom skúšaní s 6– až 12-ročnými deťmi s astmou, ktoré dostávali inhaláciou 12 alebo 24 pg formoterolium­fumarátu dvakrát denne počas 12 týždňov, sa vylučovanie nezmeneného formoterolu močom zvýšilo o 18 až 84 % v porovnaní s množstvami stanovenými po prvej dávke. Akumulácia u detí nebola väčšia ako u dospelých, u ktorých došlo k zvýšeniu o 63 až 73 % (pozri vyššie). U sledovaných detí sa asi 6 % dávky našlo v moči ako nezmenený formoterol.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene/obličiek: Farmakokinetika formoterolu sa nesledovala u pacientov so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiVykonali sa testy mutagenity, ktoré zahŕňali široký rozsah experimentálnych stanovení.

V žiadnom teste vykonanom in vitro alebo in vivo sa nezistili genotoxické účinky.

Skúšania na potkanoch a myšiach trvajúce 2 roky nepreukázali žiadny karcinogénny potenciál.

U myších samcov, ktorým sa podávali veľmi vysoké dávky, sa pozorovala mierne zvýšená incidencia benígnych subkapsulárnych nádorov adrenálnych buniek. Tieto nálezy sa však nepozorovali pri podávaní s potravou myšiam v ďalšom skúšaní, v ktorom patologické zmeny pri vysokých dávkach pozostávali zo zvýšenej incidencie nádorov hladkého svalstva v samičích pohlavných orgánoch a nádorov pečene u oboch pohlaví. Nádory hladkého svalstva sú známym účinkom beta-agonistov podávaných vo vysokých dávkach hlodavcom.

Dve skúšania na potkanoch, ktoré zahŕňali rôzne rozmedzia dávok, ukázali zvýšenie incidencie mezovariálnych leiomyómov. Tieto benígne nádory sa typicky spájajú s dlhodobým podávaním vysokých dávok beta2-adrenergných liečiv potkanom. Pozorovala sa aj zvýšená incidencia ovariálnych cýst a benígnych granulozo-tekálnych bunkových nádorov; je známe, že beta-agonisty majú účinky na ovárium potkanov, ktoré sú veľmi pravdepodobne špecifické pre hlodavce. Niekoľko iných typov nádorov zaznamenaných v prvom skúšaní s vyššími dávkami bolo v rozmedzí incidencií v historickej kontrolnej populácii a nepozorovalo sa v pokuse s nižšími dávkami.

Incidencia žiadneho z nádorov sa nezvýšila v štatisticky významnej miere pri najnižšej dávke v druhom skúšaní na potkanoch, pri ktorej bola systémová expozícia 10-krát vyššia, ako sa očakáva pri najvyššej odporúčanej dávke formoterolu u ľudí.

Na základe týchto zistení a neprítomnosti mutagénneho potenciálu možno predpokladať, že použitie formoterolu v terapeutických dávkach nepredstavuje karcinogénne riziko.

Testy na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Reprodukčné štúdie u potkanov nepreukázali zhoršenie plodnosti alebo vplyv na skorý embryonálny vývoj pri perorálnych dávkach do 3 mg/kg (približne 1200-násobok maximálnej odporúčanej dávky inhalačného prášku pre dospelých podľa mg/m2). Po perorálnom podaní sa formoterol vylučoval do mlieka potkaních samíc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: monohydrát laktózy (25 mg v jednej kapsule, obsahuje mliečne bielkoviny)

Stena kapsuly: želatína

Farbivo na potlač: šelak, čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 25 °C. Uchovávať v pôvodnom obale (blistroch) spolu s inhalátorom. Chrániť pred vlhkom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Obojstranný Al/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka

• 30 inhalačných práškov v tvrdých kapsulách + 1 inhalátor

• 60 inhalačných práškov v tvrdých kapsulách + 1 inhalátor

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽE­NIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. apríl 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. február 2007