Fraxiparine Forte 19 000 IU (anti-Xa)/1 ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fraxiparine Forte

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vápenatá soľ nadroparínu 19 000 anti-Xa IU Ph. Eur. v 1 ml roztoku.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba tromboembolickej choroby.

4.2   Dávkovanie a spôsob podávania

Zvýšenú pozornosť je potrebné venovať osobitným pokynom na dávkovanie každého nízkomolekulového heparínu, pretože na vyjadrenie dávok sa používajú rôzne merné jednotky (medzinárodné jednotky alebo mg). Z toho dôvodu sa počas liečby nadroparín nesmie meniť za iné nízkomolekulové heparíny. Okrem toho je potrebné venovať pozornosť používaniu správnej liekovej formy nadroparínu s normálnou alebo dvojnásobnou silou, čo ovplyvňuje režim dávkovania.

Kalibrované striekačky sú určené na použitie vtedy, keď je potrebná úprava dávky podľa telesnej hmotnosti.

Nadroparín nie je určený na intramuskulárne podávanie.

Počas liečby nadroparínom je potrebné sledovať počet trombocytov (pozri časť 4.4).

Je potrebné dodržiavať špecifické odporúčania týkajúce sa času podania dávky nadroparínu v súvislosti so spinálnou/epi­durálnou anestéziou alebo spinálnou lumbálnou punkciou (pozri časť 4.4).

Technika podávania subkutánnej injekcie:

Subkutánna injekcia sa obyčajne podáva do pravej alebo ľavej strany brušnej steny, ale ako alternatívne miesto sa môže použiť stehno. Kvôli prevencii strát roztoku pri používaní naplnených striekačiek sa pred podaním injekcie nemá odstreknúť vzduchová bublina. Ihla sa zavádza kolmo do vytvorenej kožnej riasy, ktorá sa šetrne, ale pevne drží prstami až do ukončenia podávania injekcie. Miesto podania injekcie sa nesmie trieť.

LIEČBA TROMBOEMBOLICKEJ CHOROBY

4.3    Kontraindikácie

Nadroparín je kontraindikovaný v nasledujúcich situáciách:

• – precitlivenosť na nadroparín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• – anamnéza trombocytopénie počas liečby nadroparínom (pozri časť 4.4)

• – aktívne krvácanie alebo vyššie riziko krvácania v súvislosti s koagulačnými poruchami

s výnimkou diseminovanej intravaskulárnej koagulácie nevyvolanej heparínom

• – orgánová lézia s rizikom krvácania (napr. aktívny peptický vred)

• – hemoragická cievna mozgová príhoda

• – akútna infekčná endokarditída

• – závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) u pacientov liečených nadroparínom kvôli tromboembolickej chorobe, nestabilnej angíne pektoris alebo non-Q infarktu myokardu

• – liekovky na viacnásobné použitie obsahujú benzylalkohol, a preto sa nesmú použiť u detí do 3 rokov

• – lokoregionálna anestézia pri elektívnych operačných zákrokoch je kontraindikovaná v prípade terapeutického podávania LMWH (nízkomolekulového heparínu).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Trombocytopénia vyvolaná heparínom

Vzhľadom na možnosť vzniku trombocytopénie vyvolanej heparínom je počas trvania liečby nadroparínom potrebné sledovať počet trombocytov.

Opísali sa zriedkavé prípady trombocytopénie, ktoré boli ojedinele závažného charakteru, čo môže súvisieť s arteriálnou alebo venóznou trombózou. Možnosť tejto diagnózy je potrebné zvážiť v nasledujúcich situáciách:

• – trombocytopénia

• – každý významný pokles počtu trombocytov (30 – 50 % oproti východiskovej hodnote)

• – zhoršenie stupňa iniciálnej trombózy počas liečby

• – vznik trombózy počas liečby

• – diseminovaná intravaskulárna koagulácia

• V týchto prípadoch je potrebné ukončiť liečbu nadroparínom.

• V nasledujúcich situáciách je pri podávaní nadroparínu potrebná opatrnosť, pretože môžu byť sprevádzané vyšším rizikom krvácania:

• – zlyhanie pečene

• – závažná arteriálna hypertenzia

• – anamnéza vredovej choroby alebo iných orgánových lézií, ktoré majú sklon ku krvácaniu

• – chorioretinálne cievne poruchy

• – v období po operáciách mozgu, miechy alebo oka.

Porucha funkcie obličiek

Je známe, že nadroparín sa vylučuje hlavne obličkami, čo má za následok zvýšenú expozíciu nadroparínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2 „Farmakokinetické vlastnosti: Porucha funkcie obličiek“). Pacienti s poruchou funkcie obličiek sú vystavení zvýšenému riziku krvácania a majú byť liečení opatrne.

Rozhodnutie o tom, či je vhodné znížiť dávku u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 50 ml/min sa má zakladať na lekárovom posúdení rizika krvácania oproti riziku tromboembolizmu u individuálneho pacienta (pozri časť 4.2).

Starší pacienti

Pred začatím liečby sa odporúča vyšetriť funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Hyperkaliémia

Heparín môže potlačiť tvorbu aldosterónu v kôre nadobličiek, čo môže viesť k hyperkaliémii, najmä u pacientov s vyššími hladinami draslíka alebo so sklonom k vyšším hladinám draslíka, ako sú napr. pacienti s diabetes mellitus, chronickým zlyhaním obličiek, preexistujúcou metabolickou acidózou, resp. pacienti užívajúci lieky, ktoré môžu vyvolať hyperkaliémiu (napr. inhibítory konvertujúce angiotenzín (ACE), nesteroidné antiflogistiká (NSAID)).

Zdá sa, že riziko hyperkaliémie sa zvyšuje s dĺžkou liečby, avšak hyperkaliémia je obyčajne reverzibilná.

U rizikových pacientov je potrebné sledovať hladiny draslíka.

Spinálna/epidu­rálna anestézia/spinálna lumbálna punkcia a súčasne užívané lieky

Riziko vzniku spinálnych alebo epidurálnych hematómov sa zvyšuje pri použití epidurálnych katétrov alebo pri súčasnom užívaní liekov, ktoré môžu ovplyvniť hemostázu, ako sú NSAID, antiagregačné látky alebo iné antikoagulanciá. Zdá sa, že vyššie riziko existuje pri úrazoch miechy alebo pri opakovaných epidurálnych alebo spinálnych punkciách.

Z toho dôvodu je potrebné rozhodnúť o súčasnej neuraxiálnej blokáde a antikoagulačnej liečbe na základe starostlivého a individuálneho posúdenia pomeru medzi rizikom a prínosom v nasledujúcich situáciách:

• u pacientov liečených antikoagulanciami je potrebné starostlivo zvážiť pomer medzi rizikom a prínosom neuraxiálnej blokády.
• u pacientov, ktorí sa majú podrobiť elektívnemu operačnému zákroku s použitím neuraxiálnej blokády je potrebné starostlivo zvážiť pomer medzi rizikom a prínosom antikoagulačnej liečby.

U pacientov po lumbálnej punkcii, spinálnej anestézii alebo epidurálnej anestézii je potrebné zachovať dostatočný časový interval medzi podaním injekcie nadroparínu v profylaktických dávkach a zavedením alebo vybratím spinálneho alebo epidurálneho katétra, resp. ihly, pri zohľadnení charakteristík lieku a profilu pacienta. Opätovné podanie nadroparínu sa má odložiť až do skončenia operačného zákroku. Následná dávka sa nemá podať skôr, ako po uplynutí minimálne štyroch hodín.

Pacientov je potrebné často vyšetrovať z hľadiska príznakov a známok neurologického poškodenia, akými sú bolesť chrbta, senzorické a motorické poruchy (necitlivosť a slabosť dolných končatín), dysfunkcia čriev a/alebo močového mechúra. Po zistení neurologického poškodenia je potrebná neodkladná liečba. Zdravotné sestry majú byť vyškolené na rozpoznávanie takýchto známok a príznakov. Pacientov treba poučiť, aby o výskyte akýchkoľvek z uvedených príznakov ihneď informovali svojho lekára.

Pri podozrení na známky alebo príznaky spinálneho hematómu sa musí urýchlene stanoviť diagnóza a začať liečba zahŕňajúca dekompresiu miechy.

Ak počas zavádzania katétra došlo k závažnému alebo zjavnému krvácaniu, pred začatím/obnovením liečby heparínom sa má vykonať starostlivé posúdenie prínosu a rizika.

Nekróza kože

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená nekróza kože. Jej vzniku predchádza purpura alebo zapálené alebo bolestivé erytematózne škvrny s celkovými prejavmi alebo bez nich. V takýchto prípadoch sa musí liečba okamžite ukončiť.

Alergia na latex

Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky môže obsahovať vysušenú prírodnú latexovú gumu, ktorá môže vyvolať alergické reakcie u jedincov citlivých na latex.

4.5    Liekové a iné interakcie

Nadroparín sa musí opatrne podávať pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá, systémové (gluko-) kortikosteroidy a dextrány. Keď sa u pacientov užívajúcich nadroparín začína liečba perorálnymi antikoagulanciami, v liečbe nadroparínom je potrebné pokračovať dovtedy, kým sa nedosiahne cieľová hodnota INR.

Pri profylaxii alebo liečbe venóznej tromboembolickej choroby a pri prevencii zrážania krvi počas dialýzy sa neodporúča súčasné podávanie kyseliny acetylsalicylovej, iných salicylátov, nesteroidných antiflogistík a antiagregancií, pretože môže byť spojené s vyšším rizikom krvácania. Ak nie je možné sa vyhnúť uvedeným kombináciám, pacientov je potrebné pozorne sledovať a robiť príslušné laboratórne vyšetrenia. V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov s nestabilnou angínou pektoris a non-Q infarktom myokardu sa nadroparín podával v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou v dávke max. 325 mg denne (pozri časť 4.2 a 4.4).

4.6    Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

• V klinických štúdiách sa neskúmal účinok nadroparínu na plodnosť.

Gravidita

Z toho dôvodu sa použitie nadroparínu počas gravidity odporúča len vtedy, ak prínos liečby je vyšší ako možné riziká liečby.

Laktácia

K dispozícii sú len obmedzené informácie o vylučovaní nadroparínu do materského mlieka. Z toho dôvodu sa použitie nadroparínu počas dojčenia neodporúča.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

• V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o účinkoch nadroparínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8   Nežiaduce účinky

Výskyt nežiaducich účinkov sa uvádza nasledovne: veľmi časté > 1/10, časté > 1/100 až < 1/10, menej časté > 1/1 000 až <1/100, zriedkavé > 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: Prejavy krvácania na rôznych miestach (vrátane prípadov

spinálneho hematómu), častejšie u pacientov s prítomnosťou iných rizikových faktorov (pozri časť 4.3 a 4.4).

Zriedkavé: Trombocytopénia (vrátane trombocytopénie vyvolanej heparínom)

(pozri časť 4.4), trombocytóza.

Veľmi zriedkavé: Eozinofília, reverzibilná po ukončení liečby.

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: Reakcie z precitlivenosti (vrátane angioedému a kožných reakcií), anafylaktoidná reakcia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi zriedkavé: Reverzibilná hyperkaliémia v dôsledku útlmu tvorby aldosterónu indukovaná heparínom, najmä u rizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Zvýšenie transamináz, obyčajne prechodné.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: Priapizmus.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: Vyrážka, urtikária, erytém, pruritus.

Veľmi zriedkavé: Nekróza kože, zvyčajne sa vyskytuje v mieste vpichu

(pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Malý hematóm v mieste vpichu.

V niektorých prípadoch sa môžu objaviť tuhé uzlíky, ktoré nie sú prejavom tvorby cýst okolo heparínu. Tieto uzlíky obyčajne vymiznú po niekoľkých dňoch.

Časté Reakcia v mieste vpichu.

Zriedkavé Kalcinóza v mieste vpichu.

Kalcinóza je častejšia u pacientov, u ktorých je abnormálna produkcia fosforečnanu vápenatého, ako napríklad v niektorých prípadoch chronického zlyhania obličiek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Hlavným klinickým prejavom podania nadmernej subkutánnej alebo intravenóznej dávky je krvácanie. V tomto prípade je potrebné vyšetriť počet trombocytov a iné koagulačné parametre. Menšie krvácanie si len zriedka vyžaduje špecifickú liečbu a obyčajne stačí znížiť alebo odložiť nasledujúcu dávku nadroparínu.

Liečba

Len v závažných prípadoch je potrebné zvážiť použitie protamín sulfátu. Protamín z väčšej miery zruší antikoagulačný účinok nadroparínu, hoci určitá anti-Xa aktivita bude aj naďalej pretrvávať. Protamín sulfát v dávke 0,6 ml neutralizuje približne 950 IU anti-Xa nadroparínu. Pri určovaní dávky protamín sulfátu je potrebné zvážiť čas od podania heparínu, pričom môže byť vhodné znížiť dávku protamínu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulans, antitrombotikum.

ATC kód: B01AB06

Mechanizmus účinku

Nadroparín je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorý sa získava depolymerizáciou štandardného heparínu. Je to glykosaminoglykán s priemernou molekulovou hmotnosťou približne 4 300 daltonov.

Nadroparín sa s vysokou afinitou viaže na plazmatickú bielkovinu, anti-trombín III (ATIII). Po jeho naviazaní dochádza k urýchleniu inhibície faktora Xa, čo prispieva k vysokej antitrombotickej účinnosti nadroparínu.

Medzi ďalšie mechanizmy, ktoré prispievajú k antitrombotickej aktivite nadroparínu, patrí stimulácia inhibítora vnútornej dráhy (TFP1), aktivácia fibrinolýzy prostredníctvom priameho uvoľnenia aktivátora tkanivového plazminogénu z endotelových buniek a zmena reologických parametrov krvi (zníženie viskozity krvi a zlepšenie tekutosti membrán granulocytov a trombocytov).

Farmakodynamické účinky

Nadroparín má vysoký pomer aktivity anti-Xa voči aktivite anti-IIa. Má okamžitý aj dlhodobý antitrombotický účinok.

V porovnaní so štandardným heparínom, nadroparín má menší vplyv na funkciu a agregáciu trombocytov a len minimálne ovplyvňuje primárnu hemostázu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti nadroparínu sa hodnotia na základe biologickej aktivity, t.j. meranie aktivity anti-Xa.

Maximálna aktivita anti-Xa (Cmax) sa dosiahne približne o 3 – 5 hodín (Tmax) po subkutánnom podaní. Biologická dostupnosť je takmer úplná (približne 88 %).

Po intravenóznej injekcii sa dosiahne maximálna plazmatická hladina anti-Xa v priebehu 10 minút, pričom hodnota polčasu je približne 2 hodiny.

Žiadne údaje.

Biotransformácia

Žiadne údaje.

Eliminácia

Polčas eliminácie po subkutánnom podaní je približne 3,5 hodiny. Avšak aktivita anti-Xa pretrváva najmenej 18 hodín po injekčnom podaní nadroparínu v dávke 1 900 anti-Xa IU.

Osobitné populácie pacientov

Starší pacienti

Funkcia obličiek sa obyčajne zhoršuje s vekom, a preto je eliminácia pomalšia u starších pacientov (pozri časť 5.2 „Farmakokinetické vlastnosti: Porucha funkcie obličiek“). V tejto vekovej skupine je potrebné zvážiť možnosť poruchy funkcie obličiek a podľa toho je nutné upraviť dávkovanie nadroparínu (pozri časť 4.2 a 4.4).

V klinickej štúdii skúmajúcej farmakokinetiku nadroparínu podávaného intravenózne u pacientov s rozličným stupňom poruchy funkcie obličiek sa zistila súvislosť medzi klírensom nadroparínu a klírensom kreatinínu. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 36 – 43 ml/min) sa zistilo zvýšenie priemernej hodnoty AUC o 52 % aj polčasu o 39 % v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. U týchto pacientov sa priemerná hodnota plazmatického klírensu nadroparínu znížila na 63 % normálnej hodnoty. V štúdii bola pozorovaná významná interindividuálna variabilita. U osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10 – 20 ml/min) sa zistilo zvýšenie priemernej hodnoty AUC o 95 % aj polčasu o 112 % v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa hodnota plazmatického klírensu znížila na 50 % hodnoty pozorovanej u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

U osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 3 – 6 ml/min) na hemodialýze sa zistilo zvýšenie hodnoty AUC o 62 % aj polčasu o 65 % v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek na hemodialýze sa hodnota plazmatického klírensu znížila na 67 % hodnoty pozorovanej u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť

• 4.2 a 4.4).

Žiadne údaje.

5.3    Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, mutagénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Zriedená kyselina chlorovodíková alebo roztok hydroxidu vápenatého na úpravu pH (5–7,5), voda na injekciu.

6.2    Inkompatibility

Nemiešajte s inými látkami.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke. Neuchovávajte v chladničke, pretože studené injekcie môžu byť bolestivé. Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

Injekčný roztok v naplnenej sklenenej injekčnej striekačke s bezpečnostným systémom: priehľadný plastický kryt.

Veľkosť balenia:

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pozri časť 4.2.

Pred použitím sa injekčný roztok s obsahom nadroparínu musí zrakom skontrolovať, či neobsahuje žiadne mechanické nečistoty, resp. či nedošlo k zmene jeho sfarbenia. Pri spozorovaní zmeny sa injekčný roztok nesmie podať a musí sa zlikvidovať.

Po podaní sa kryt ihly musí posunúť smerom k ihle tak, aby ihlu úplne zakryl. Striekačka môže byť potom zlikvidovaná vhodným spôsobom.

Striekačky sú určené len na jednorazové použitie, pričom nepoužitý roztok v striekačke sa musí zlikvidovať. Roztoky sa nesmú miešať s inými prípravkami, ani sa nesmú podávať opakovane.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Írsko

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0184/99-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 05.11.1999

Dátum posledného predĺženia registrácie: 02.08.2005