FROMILID 500 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fromilid 250, filmom obalené tablety

Fromilid 500, filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Fromilid 250 Každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg klaritromycínu.

Fromilid 500

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg klaritromycínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

filmom obalená tableta

Fromilid 250 a Fromilid 500 sú slabo hnedožlté oválne dvojvypuklé filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klaritromycín je indikovaný na liečbu infekcií vyvolaných mikroorganizmami citlivými na tento liek. Tieto infekcie zahŕňajú:

– infekcie horných dýchacích ciest (tonzilofaryn­gitída, otitis media, akútna sinusititída),

– infekcie dolných dýchacích ciest (akútna bronchitída, akútna exacerbácia chronickej bronchitídy, v komunite získaná pneumónia a atypická pneumónia),

– infekcie kože a mäkkých tkanív, infekcie vyvolané mycobacteriom (M. avium complex, M. kansasii, M. marinum, M. leprae) a prevencia diseminácie týchto infekcií u pacientov s AIDS,

– eradikácia baktérie H. pylori u pacientov s dvanástnikovým alebo žalúdkovým vredom (vždy v kombinácii s inými liekmi).

Fromilid je indikovaný na liečbu dospelých a detí starších ako 12 rokov.

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne odporúčaniapre správne používanie antibakteriál­nych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tablety sa nesmú deliť. Musia sa prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom tekutiny.

Dospelí

Odporúčaná dávka je 250 mg každých 12 hodín. Pri liečbe sínusitídy, závažnejších infekcií a infekcií vyvolaných Haemophilus influenzae, sa podáva 500 mg každých 12 hodín.

Na eradikáciu H. pylori sa podáva 250 mg až 500 mg dvakrát denne, obvykle počas 7 dní,

v kombinácii s inými liekmi.

Pri liečbe a prevencii šírenia infekcie spôsobenej baktériami komplexu Mycobacterium avium, sa podáva 500 mg každých 12 hodín. Dávky sa môžu zvyšovať. Maximálna denná dávka je 2 g. Liečba infekcií spôsobených baktériami komplexu Mycobacterium avium je dlhodobá.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 12 rokov

Dávkovanie rovnaké ako u dospelých.

Deti mladšie ako 12 rokov

U detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov sa uskutočnili klinické skúšania s použitím perorálnej suspenzie klaritromycínu. Preto sa má u detí mladších ako 12 rokov použiť klaritromycín vo forme perorálnej suspenzie (granulátu na perorálnu suspenziu).

Liečba zvyčajne trvá 6 až 14 dní.

Pri miernej a stredne ťažkej poruche funkcie pečene a zachovanej normálnej funkcii obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min, sa má dávka klaritromycínu znížiť o polovicu, t.j. 250 mg jedenkrát denne alebo 250 mg dvakrát denne pri závažnejších infekciách. U týchto pacientov nemá liečba presiahnuť 14 dní.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na klaritromycín, iné makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie klaritromycínu a ktoréhokoľvek z nasledovných liečiv je kontraindikované: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadín, pretože môže viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám, vrátane komorovej tachykardie, fibrilácie komôr a torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s tikagrelorom alebo ranolazínom je kontraindikované.

Súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom je kontraindikované, pretože môže viesť k ergotamínovej toxicite.

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom s anamnézou predĺženého QT intervalu alebo komorovej srdcovej arytmie, vrátane torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom s hypokaliémiou (riziko predĺženia QT intervalu).

Klaritromycín sa nesmie podávať súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statíny), ktoré sa v značnej miere metabolizujú CYP3A4 (lovastatín alebo simvastatín), z dôvodu zvýšeného rizika myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom so závažným zlyhávaním pečene v kombinácii s poruchou funkcie obličiek.

Rovnako, ako v prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, sa klaritromycín nemá používať

u pacientov, ktorí súbežne užívajú kolchicín.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekár nesmie predpísať klaritromycín tehotným ženám bez dôkladného zváženia pomeru prínosu a rizika, najmä v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.6).

U pacientov so závažnou renálnou insuficienciou sa odporúča zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.2).

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Pacientom s poruchou funkcie pečene sa musí venovať pri podávaní tohto antibiotika zvýšená pozornosť. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Zaznamenali sa prípady fatálneho zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Je možné, že niektorí z týchto pacientov mali už predtým existujúce ochorenie pečene alebo užívali iné hepatotoxické lieky. Pacientov treba upozorniť, aby ukončili liečbu a vyhľadali svojho lekára, ak sa u nich vyskytnú prejavy a príznaky ochorenia pečene, ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo bolesti brucha.

Pseudomembranózna kolitída bola zaznamenaná takmer u všetkých antibakteriálnych liečiv, vrátane makrolidových antibiotík; jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka, ktorej pôvodcom je Clostridium difficile (C. difficile associated diarrhea, CDAD), bola hlásená pri užívaní prakticky všetkých antibakteriálnych liečiv vrátane klaritromycínu; jej závažnosť sa môže pohybovať v rozmedzí od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liečivami mení fyziologickú mikroflóru hrubého čreva, čo môže viesť k premnoženiu C. difficile. CDAD treba zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa po podávaní antibiotík vyskytne hnačka. Dôkladná anamnéza je nevyhnutná, nakoľko výskyt CDAD bol hlásený aj viac ako dva mesiace po ukončení užívania antibiotík. Z tohto dôvodu je potrebné zvážiť ukončenie liečby klaritromycínom bez ohľadu na jeho indikáciu. Je potrebné vykonať mikrobiálne vyšetrenie a začať vhodnú liečbu. Je potrebné vyhnúť sa liekom inhibujúcim peristaltiku.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a kolchicínu sa po uvedení lieku na trh zaznamenali hlásenia toxicity kolchicínu, a to najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s renálnou insuficienciou. U viacerých z týchto pacientov boli hlásené aj prípady úmrtí (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie klaritromycínu a kolchicínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzo­diazepínov, ako je triazolam a midazolam je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a iných ototoxických liekov, predovšetkým aminoglykozidov, je potrebná opatrnosť. V priebehu a po ukončení liečby sa má sledovať funkcia sluchu a vestibulárneho aparátu.

Z dôvodu rizika predĺženia QT intervalu sa má klaritromycín podávať s opatrnosťou u pacientov s ischemickou chorobou srdca, závažnou srdcovou insuficienciou, hypomagneziémiou, bradykardiou (< 50 úderov/min), alebo ak je podávaný súbežne s inými liekmi, ktoré môžu vyvolať predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.5). Klaritromycín nesmú užívať pacienti s vrodeným alebo preukázaným získaným predĺžením QT intervalu alebo komorovou arytmiou v anamnéze (pozri časť 4.3).

Pneumónia

Vzhľadom na vznikajúcu rezistenciu Streptococcus pneumoniae na makrolidové antibiotiká je dôležité, aby sa pri predpisovaní klaritromycínu na liečbu pneumónie získanej v komunite najprv vykonali testy citlivosti. Na liečbu nozokomiálnej pneumónie sa má klaritromycín používať v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.

Infekcie kože a mäkkých tkanív miernej až strednej závažnosti

Tieto infekcie najčastejšie spôsobujú Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, ktoré môžu byť rezistentné na makrolidy. Preto je potrebné vykonať test citlivosti. V prípade, že sa nemôžu použiť betalaktámové antibiotiká (napr. alergie), majú byť liekmi prvej voľby iné antibiotiká, ako napr. klindamycín. V súčasnosti sa predpokladá, že makrolidy zohrávajú rolu iba pri liečbe niektorých infekcií kože a mäkkých tkanív, ako sú infekcie spôsobené Corynebacterium minutissimum, akné vulgaris a eryzipel a v prípadoch, kedy nie je možná liečba penicilínom.

V prípade závažných akútnych hypersenzitívnych reakcií, ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom okamžite ukončiť a bezodkladne začať vhodnú liečbu.

Pacienti, ktorým sa súbežne podávajú lieky, ktoré indukujú enzým CYP3A4, majú klaritromycín užívať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri predpisovaní klaritromycínu s inými statínmi je potrebná opatrnosť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a statíny bola hlásená rabdomyolýza. Pacienti majú byť sledovaní vzhľadom na prejavy a príznaky myopatie. V prípadoch, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý na metabolizme sprostredkovanom CYP3A (napr. fluvastatín) (pozri časť 4.5).

Perorálne antidiabetiká/in­zulín

Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych antidiabetík (ako napríklad deriváty sulfonylmočoviny) a/alebo inzulínu môže viesť k významnej hypoglykémii. Odporúča sa dôkladné sledovanie hladiny glukózy (pozri časť 4.5).

Perorálne antikoagulanciá

Pri súbežnom podávaní klaritromycín s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a významného zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a perorálnych antikoagulancií sa majú pravidelne sledovať hodnoty INR a protrombínové­ho času.

Liečba infekcie spôsobenej H. pylori akýmikoľvek antimikrobiálnymi liečivami, ako je napr. klaritromycín, môže spôsobiť vývin mikroorganizmov rezistentných na liečivo.

Dlhodobé užívanie klaritromycínu môže, rovnako ako u ostatných antibiotík, viesť ku kolonizácii so zvýšeným množstvom rezistentných baktérií a húb. Pri výskyte superinfekcie je potrebné začať vhodnú liečbu.

Je potrebné venovať pozornosť možnosti skríženej rezistencie medzi klaritromycínom a ostatnými makrolidmi, ako aj linkomycínom a klindamycínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín

U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a cisapridom sa zaznamenali zvýšené hladiny cisapridu. To môže viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane komorovej tachykardie, komorovej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky sa pozorovali u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a pimozid (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, dôsledkom čoho sú zvýšené hladiny terfenadínu, ktoré boli v ojedinelých prípadoch spájané so vznikom srdcových arytmií, akými sú predĺženie QT intervalu, komorová tachykardia, komorová fibrilácia a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu a terfenadínu k dvoj- až trojnásobnému nárastu sérovej hladiny kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu, ktoré neviedlo k žiadnemu klinicky zistiteľnému účinku. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu a iných makrolidov.

Ergotamin/dihy­droergotainin

Hlásenia po uvedení lieku na trh naznačujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom súvisí s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív, vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-Co reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3) kedže tieto statíny sa v značnej miere metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a súbežná liečba s klaritromycínom zvyšuje ich plazmatickú koncentráciu, čo zvyšuje riziko vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s týmito statínmi boli hlásené prípady rabdomyolýzy. Ak je liečba klaritromycínom nevyhnutná, musí sa počas nej prerušiť liečba lovastatínom alebo simvastatínom.

Pri predpisovaní klaritromycínu so statínmi je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý na metabolizme CYP3A (napr. fluvastatín). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky myopatie.

Vplyv iných liekov na klaritromycín

Liečivá, ktoré sú induktory CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. To môže viesť k subterapeutickým hladinám klaritromycínu, a tým k zníženej účinnosti. Navyše môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, ktoré môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A klaritromycínom (pozri tiež príslušný Súhrn charakteristických vlastností podávaného inhibítora CYP3A4). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu malo za následok zvýšenie hladiny rifabutínu a zníženie hladiny klaritromycínu v sére a následne zvýšené riziko uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe alebo sa predpokladá, že ovplyvňujú koncentrácie klaritromycínu v cirkulácii. Môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín

Silné induktory metabolického systému cytochrómu P450, akými sú efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín, môžu urýchľovať metabolizmus klaritromycínu, a tak znižovať plazmatické hladiny klaritromycínu pri súčasnom zvyšovaní koncentrácií 14-hydroxyklaritro­mycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky účinný. Keďže mikrobiologické účinky klaritromycínu a 14-hydroxyklaritro­mycínu na rôzne baktérie sú odlišné, zamýšľaný terapeutický účinok môže byť počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmov oslabený.

Etravirín

Etravirín znižuje expozíciu klaritromycínom, avšak koncentrácia aktívneho metabolitu, 14-hydroxyklaritro­mycínu, sa zvyšuje. Vzhľadom na to, že 14-hydroxyklaritro­mycín znižuje účinok proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), celkový účinok proti tomuto patogénu sa môže zmeniť. Preto treba pri liečbe MAC zvážiť alternatívnu liečbu.

Flukonazol

Súbežné podávanie 200 mg flukonazolu denne s 500 mg klaritromycínu dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemernej minimálnej koncentrácie (Cmin) klaritromycínu v rovnovážnom stave o 33 % a jeho plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) o 18 %. Rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14-hydroxyklaritro­mycínu neboli súbežným podávaním flukonazolu významne ovplyvnené. Nie je potrebná úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir

Farmakokinetická štúdia preukázala, že súbežné podávanie 200 mg ritonaviru každých 8 hodín a 500 mg klaritromycínu každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Pri súbežnom podávaní ritonaviru sa Cmax klaritromycínu zvýšila o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %. Zaznamenala sa takmer úplná inhibícia tvorby 14-hydroxyklaritro­mycínu. Vzhľadom na široký rozsah terapeutických dávok klaritromycínu, u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je nutné dávku klaritromycínu znižovať. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však má zvážiť nasledovná úprava dávkovania: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 % a u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %. Dávky klaritromycínu presahujúce 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobná úprava dávkovania sa má zvážiť u pacientov so zníženou funkciou obličiek v prípade, keď sa ritonavir používa na podporu farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi HIV proteázy, vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť Obojsmerné liekové interakcie uvedenú nižšie).

Vplyv klaritromycínu na iné lieky

Interakcie založené na CYP3A

Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A, s liečivom metabolizovaným prevažne prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšením koncentrácií daného liečiva, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť liečebné, ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný.

U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín sa môže zvážiť úprava dávkovania, a ak je to možné, treba u týchto pacientov sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom enzýmu CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo sa predpokladá, že sú metabolizované rovnakým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, námeľové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín, pozri časť 4.4), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Podobný mechanizmus interakcií, na ktorom sa zúčastňujú iné izoenzýmy systému cytochrómu P450, sa uplatňuje u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Antiarytmiká

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady torsades de pointes. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má sledovať elektrokardiogram kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať hladiny chinidínu a dizopyramidu v sére.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a dizopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady hypoglykémie. Preto sa počas súbežného užívania klaritromycínu a dizopyramidu má sledovať hladina glukózy v krvi.

Perorálne antidiabetiká/in­zulín

Pri užívaní niektorých hypoglykemík, ako je nateglinid a repaglinid, môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A spôsobenej klaritromycínom, čo môže pri ich súbežnom užívaní spôsobiť hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Omeprazol

Zdravým dospelým jedincom bol klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) podávaný v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súbežnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (hodnota Cmax sa zvýšila o 30 %, AUC0–24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Priemerná hodnota pH v žalúdku počas 24 hodín bola 5,2 pri podávaní samotného omeprazolu a 5,7 pri súbežnom podávaní omeprazolu s klaritromycínom.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy sa prinajmenšom čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP3A. CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne vedie k zvýšenej expozícii inhibítorom fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní s klaritromycínom treba zvážiť zníženie dávok sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Teofylín, karbamazepín

Výsledky klinických štúdií preukázali mierne, ale štatisticky významné (p < 0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa každé z týchto liečiv podávalo súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín

Tolterodín sa prednostne metabolizuje prostredníctvom izoformy 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). V podskupine populácie, ktorej chýba CYP2D6, sa však zistila metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A. V tejto podskupine populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším koncentráciám tolterodínu v sére. U pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, môže byť v prítomnosti inhibítorov CYP3A, akým je klaritromycín, potrebné zníženie dávky tolterodínu.

Triazolobenzo­diazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Pri súbežnom podávaní midazolamu s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) sa zvýšila hodnota AUC midazolamu 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu a 7-násobne po perorálnom podaní. Súbežnému perorálnemu podávaniu midazolamu a klaritromycínu sa treba vyhnúť. Pri súbežnom intravenóznom podávaní midazolamu a klaritromycínu je potrebné pacienta starostlivo sledovať, aby bolo možné upraviť dávkovanie. Rovnaké opatrenia platia aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospanlivosť a zmätenosť) pri súčasnom podávaní klaritromycínu a triazolamu. Odporúča sa sledovanie pacienta z dôvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinkov na CNS.

Iné liekové interakcie

Aminoglykozidy

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxný transportér glykoproteín-P (Pgp). Klaritromycín a ďalšie makrolidy sú známe inhibítory CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Pacientov je potrebné sledovať kvôli klinickým príznakom toxicity kolchicínu (pozri časť 4.4).

Digoxín

Predpokladá sa, že digoxín je substrát efluxného transportéra, P-glykoproteínu (Pgp). Je známe, že klaritromycín inhibuje Pgp. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a digoxínu môže inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínom. U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a digoxínom boli zvýšené koncentrácie digoxínu v sére hlásené aj v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. U niektorých pacientov sa objavili klinické príznaky zodpovedajúce toxicite digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. U pacientov súbežne liečených digoxínom a klaritromycínom je potrebné starostlivo sledovať koncentrácie digoxínu v sére.

Zidovudín

Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s infekciou HIV môže spôsobiť zníženie koncentrácie zidovudínu v rovnovážnom stave. Keďže klaritromycín zrejme ovplyvňuje absorpciu súčasne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť striedavým rozvrhnutím dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby sa medzi jednotlivými dávkami dodržal 4-hodinový časový odstup. Táto interakcia sa zrejme nevyskytuje u pediatrických pacientov s infekciou HIV, ktorí užívajú suspenziu klaritromycínu súčasne so zidovudínom a dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná v prípade, keď sa klaritromycín podáva formou intravenóznej infúzie.

Fenytoín a valproát

Vyskytli sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií inhibítorov CYP3A, vrátane klaritromycínu, s liečivami, u ktorých sa nepredpokladá metabolizmus prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa stanovenie ich sérových hladín. Zaznamenali sa zvýšené sérové koncentrácie.

Atazanavir

Klaritromycín aj atazanavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínom a 70% zníženiu expozície 14-hydroxyklaritro­mycínom a zároveň k 28% zvýšeniu hodnoty AUC atazanaviru. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu, u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) je potrebné znížiť dávku klaritromycínu o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %, s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 000 mg denne sa nemajú podávať súčasne s inhibítormi proteázy.

Blokátory kalciového kanála

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a blokátorov kalciového kanála metabolizovaných CYP3A4 (napr. verapamilu, amlodipínu, diltiazemu) sa z dôvodu rizika hypotenzie odporúča opatrnosť. Plazmatické koncentrácie klaritromycínu, ako aj blokátorov kalciového kanála, sa môžu v dôsledku interakcie zvýšiť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmia a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klaritromycín a itrakonazol sú substráty a inhibítory CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom alebo príznakom zvýšeného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klaritromycín a sachinavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1 200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom boli hodnoty AUC sachinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a hodnoty Cmax sachinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako hodnoty sachinaviru podávaného samostatne. Hodnoty AUC a Cmax klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako hodnoty klaritromycínu podávaného samostatne. Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne obmedzenú dobu a v dávkach/liekových formách sledovaných v štúdiách, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií s mäkkými želatínovými kapsulami sachinaviru nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri použití tvrdých želatínových kapsúl sachinaviru. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri kombinovanej liečbe sachinavir/ri­tonavir. Pri súbežnom podávaní sachinaviru a ritonaviru je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas gravidity nebola stanovená. Na základe rôznych výsledkov získaných zo štúdií na myšiach, potkanoch, králikoch a opiciach nemožno vylúčiť možné nežiaduce účinky na embryofetálny vývoj. Preto sa užívanie klaritromycínu počas gravidity bez starostlivého zváženia pomeru prínosu a riziku neodporúča.

Laktácia

Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas laktácie nebola stanovená. Klaritromycín sa vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Fertilita

Údaje o účinkoch klaritromycínu na plodnosť u ľudí nie sú k dispozícii.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe, že by liek ovplyvňoval schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu závratov, vertiga, zmätenosti a dezorientácie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

• a. Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie a najbežnejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých a pediatrických pacientov sú bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie a porucha vnímania chuti. Tieto nežiaduce reakcie sú zvyčajne mierne a zodpovedajú známemu bezpečnostnému profilu makrolidových antibiotík (pozri 4.8, odstavec b).

Počas klinických štúdií sa medzi pacientmi s existujúcou mykobakteriálnou infekciou a pacientmi bez nej nezistil žiadny významný rozdiel vo výskyte uvedených gastrointesti­nálnych nežiaducich reakcií.

• b. Prehľadný súhrn nežiaducich reakcií

• V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie klaritromycínu vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním, granulátu na perorálnu suspenziu a tabliet s riadeným uvoľňovaním, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.

• – veľmi časté (> 1/10),

• – časté (> 1/100 až < 1/10),

• – menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000),

• – veľmi zriedkavé (<1/10 000),

• – a neznáme (nežiaduce reakcie z obdobia po uvedení lieku na trh; z dostupných údajov nie je možné odhadnúť ich výskyt).

• V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti, ak závažnosť bolo možné zhodnotiť.

  	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
  Infekcie a nákazy			Celulitída1, kandidóza, gastroenterití­da2, infekcia3, vaginálna infekcia	Pseudomembranózna kolitída, eryzipel

  Poruchy krvi a lymfatického systému			Leukopénia, neutropénia4, trombocytopénia3, eozinofília4	Agranulocytóza, trombocytopénia
  Poruchy imunitného systému			Anafylaktická reakcia1, precitlivenosť	Anafylaktická reakcia, angioedém
  Poruchy metabolizmu a výživy			Anorexia, znížená chuť do jedla
  Psychické poruchy		Nespavosť	Úzkosť, nervozita3, verbálna agresivita (krik)3	Psychotická porucha, stav zmätenosti, depersonalizácia, depresia, dezorientácia, halucinácie, nezvyčajné sny
  Poruchy nervového systému		Dysgeuzia, bolesť hlavy, zmeny vnímania chuti	Strata vedomia1, dyskinéza1, závraty, somnolencia6, tre­mor	Kŕče, ageuzia, parosmia, anosmia, parestézia
  Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, poruchy sluchu, tinitus	Hluchota
  Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zastavenie srdca1, atriálna fibrilácia1, predĺženie QT intervalu na elektrokardio­grame7, extrasystoly1, palpitácie	Torsades de pointes7, komorová tachykardia7
  Poruchy ciev		Vazodilatácia1		Krvácanie8
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Astma1, epistaxa2, pľúcna embólia1
  Poruchy gastrointesti­nálneho traktu		Hnačka9, vracanie, dyspepsia, nauzea, bolesť brucha	Ezofagitída1, gastroezofageálna refluxná choroba2, gastritída, proktalgia2, stomatitída, glositída, distenzia brucha4, zápcha, sucho v ústach, grganie, flatulencia	Akútna pankreatitída, zmena sfarbenia jazyka, zmena sfarbenia zubov
  Poruchy pečene a žlčových ciest		Abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene	Cholestáza4, hepatitída4, zvýšené hladiny alanínaminotran­sferázy, zvýšené hladiny aspartátamino­transferázy, zvýšené hladiny gamaglutamyltran­sferázy4	Zlyhanie pečene 10, hepatocelulárna žltačka
  Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka, hyperhidróza	Bulózna dermatitída1, pruritus, urtikária, makulopapulárna vyrážka3	Stevensov-Johnsonov syndróm5, toxická epidermálna nekrolýza5, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS),

  				akné
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalové spazmy 3, muskuloskeletálna stuhnutosť1, myalgia2	Rabdomyolýza2’11, myopatia
  Poruchy obličiek a močových ciest			Zvýšená hladina kreatinínu v krvi1, zvýšená hladina močoviny v krvi1	Zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída
  Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Flebitída v mieste podania injekcie1	Bolesť v mieste podania injekcie1, zápal v mieste podania injekcie1	Malátnosť4, horúčka3, asténia, bolesť na hrudníku4, triaška4, únava4
  Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Abnormálny pomer albumínu a globulínu1, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi4, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi4	Zvýšená hodnota medzinárodného normalizovaného pomeru (INR)8, predĺženie protrombínového času8, abnormálne sfarbenie moču
  1 Nežiaduce reakcie (	NR) hlásené iba pre liekovú f		ormu prášok na injekčný roztok

  
  

• ² NR hlásené iba pre liekovú formu tablety s riadeným uvoľňovaním

• ³ NR hlásené iba pre liekovú formu granulát na perorálnu suspenziu

• ⁴ NR hlásené iba pre liekovú formu tablety s okamžitým uvoľňovaním

• ^{5, 7, 9, 10} pozri odstavec a)

• ^{6, 8, 11} pozri odstavec c)

• c. Opis vybraných nežiaducich účinkov

Flebitída v mieste vpichu injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, bolesť v mieste prepichnutia cievy a zápal v mieste podania injekcie sú charakteristické pre intravenóznu liekovú formu klaritromycínu.

V niektorých prípadoch hlásení rabdomyolýzy sa klaritromycín podával súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospalosť a zmätenosť). Odporúča sledovanie pacienta kvôli zvýšeným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Zriedkavo sa hlásili prípady výskytu zvyškov tabliet klaritromycínu s riadeným uvoľňovaním v stolici, z ktorých sa mnohé vyskytli u pacientov s anatomickými (vrátane ileostómie alebo kolostómie) alebo funkčnými poruchami gastrointesti­nálneho traktu so skráteným časom prechodu gastrointestinálnym traktom.V nie­koľkých prípadoch sa zvyšky tabliet objavili v súvislosti s hnačkou. Odporúča sa, aby pacienti, u ktorých sa v stolici objavili zvyšky tabliet a nedošlo k zlepšeniu ich stavu, prešli na liečbu inou liekovou formou klaritromycínu (napr.suspenziu) alebo iným antibiotikom.

Osobitná skupina pacientov: nežiaduce reakcie u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri odstavec e).

• d. Pediatrická populácia

Uskutočnili sa klinické štúdie u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, ktorým sa podával klaritromycín vo forme suspenzie. Preto sa u detí mladších ako 12 rokov má používať klaritromycín vo forme suspenzie. Dostatočné údaje na stanovenie dávkovacieho režimu intravenóznej formy klaritromycínu u pacientov mladších ako 18 rokov nie sú k dispozícii.

U detí sa predpokladá rovnaká frekvencia výskytu, druh a závažnosť nežiaducich reakcií ako u dospelých.

• e. Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

U pacientov s AIDS a iných pacientov s oslabeným imunitným systémom, ktorí boli kvôli mykobakteriálnym infekciám dlhodobo liečení vyššími dávkami klaritromycínu, bolo často ťažké odlíšiť nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od prejavov základného ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1000 mg a 2000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, zmny vnímania chuti, bolesť brucha, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, poruchy sluchu, vzostupy sérových hladín aspartátamino­transferázy (AST) a alanínaminotran­sferázy (ALT). Medzi ďalšie nežiaduce reakcie s nízkou frekvenciou výskytu patrili dyspnoe, nespavosť a sucho v ústach. Ich výskyt bol u pacientov liečených buď 1 000 mg, alebo 2 000 mg klaritromycínu porovnateľný, ale u pacientov, ktorí boli liečení celkovou dennou dávkou 4 000 mg klaritromycínu, sa zvyčajne vyskytovali asi 3– až 4-násobne častejšie.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom sa vyhodnocovanie laboratórnych hodnôt vykonalo tak, že boli analyzované tie hodnoty, ktoré u daného testu prekračovali bežný rozsah abnormálnych hodnôt (t. j. najvyššia a najnižšia hraničná hodnota). Na základe týchto kritérií mali asi 2 % až 3 % pacientov, ktorí užívali buď 1 000 mg, alebo 2 000 mg klaritromycínu denne, závažne abnormálne zvýšené hladiny AST a ALT a abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nižšie percento pacientov v týchto dvoch dávkových skupinách malo takisto zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi (BUN). U pacientov, ktorí užívali 4 000 mg denne, sa zaznamenal mierne zvýšený výskyt abnormálnych hladín všetkých ukazovateľov, s výnimkou počtu bielych krviniek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Na základe hlásení je možné očakávať, že užitie veľkých množstiev klaritromycínu môže spôsobiť vznik gastrointesti­nálnych príznakov. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze, ktorý užil 8 g klaritromycínu sa objavila zmena duševného stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Nežiaduce reakcie sprevádzajúce predávkovanie sa musia liečiť včasným odstránením nevstrebaného liečiva a podpornými opatreniami. Podobne ako v prípade iných makrolidových antibiotík nemožno očakávať, že by hemodialýza alebo peritoneálna dialýza výraznejšie ovplyvnili sérové hladiny klaritromycínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, makrolidy

ATC kód: J01FA09

Mechanizmus účinku

Makrolidy sa reverzibilne viažu na P-stranu 50S podjednotky ribozómu a inhibujú syntézu bielkovín závisiacu od ribonukleovej kyseliny. Zabraňujú narastaniu bielkovinového reťazca a/alebo prepisu (prenos aminokyselín z transportnej RNA na messenger RNA).

Nakoľko nevzniknú dôležité peptidy, má to za následok chybnú tvorbu bielkovín a narušenie normálnej bunkovej funkcie.

Veľmi nízka toxicita makrolidov pre človeka je pravdepodobne výsledkom rôznej štruktúry ribozómov, ktorá bráni väzbe na eukaryotickú bunku. Chloramfenikol a linkozamidy v niektorých baktériách súťažia s makrolidmi o väzbu na P-stranu, čo má za následok ich antagonistický účinok. Primárny účinok makrolidov je bakteriostatický. Ich účinok je závislý od dávky makrolidu, množstva baktérií a stupňa životného cyklu baktérie v čase podania antibiotika. Tak ako iné makrolidy, klaritromycín má tiež baktericídny účinok. Baktericídny účinok má na S. pyogenes, S. pneumoniae a M. catarrhalis. Výskumy s erytromycínom ukázali, že najlepším indikátorom účinku makrolidov je čas koncentrácie pod MIC.

Antibakteriálna účinnosť

Klaritromycín má bakteriostatický a baktericídny účinok proti množstvu klinicky významných grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov ako aeróbom, anaeróbom alebo fakultatívnym anaeróbom a iným baktériám (mykoplazmy, ureaplazmy, chlamýdie, legionely) a atypické mykobaktérie.

In vitro je citlivosť rozdielna zemepisne, a v závislosti od laboratórnych me­tód.

Tabuľka 1 klaritromycín – suspektné baktérie

Kmene Staphylococcus aureus a epidermis, ktoré sú citlivé na penicilín a erytromycín, sú tiež citlivé na klaritromycín. Ak sú rezistentné na erytromycín, sú tiež rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je účinný proti streptokokom skupiny A, B, C, G a S. bovis. Kmene S. pneumoniae sú dostatočne citlivé na klaritromycín, aj keď sú rezistentné na erytromycín. Enterokoky sú zvyčajne rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je zvyčajne najúčinnejší makrolid proti Bacillus species (MIC90 je 0,12 mg/l).

Klaritromycín je účinný alebo stredne účinný proti Campylobacter spp. a je účinnejší ako erytromycín proti Helicobacter pylori. Spomedzi iných gramnegatívnych baktérií, klaritromycín má dobrý účinok na Bordetella pertussis, Legionella pneumophila a Moraxella catarrhalis. Na rozdiel od erytromycínu, je účinnosť klaritromycínu proti H. influenzae zvýšená pre jeho metabolit 14-hydroxyklaritro­mycín, ktorého účinok na túto baktériu je dvakrát väčší ako klaritromycínu. Klaritromycín nie je účinný na Enterobacteri­aceae, Pseudomonas species, ani na meticilín-rezistentné kmene S. aureus.

Je účinný proti grampozitívnym anaeróbom ako Clostridia sp., Eubacterium sp., Peptococcus sp. a Propionibacte­rium. Je účinný aj proti Bacteroides sp.

Medzi makrolidmi je klaritromycín najúčinnejší na Chlamydia trachomatis a C. pneumoniae. Má dobrý účinok na Mycoplasma pneumoniae a Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominis je rezistentná na klaritromycín a erytromycín. Klaritromycín je účinný proti celému radu mykobaktérií okrem Mycobacterium tuberculosis. Spomedzi všetkých makrolidov je najúčinnejší proti Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium chelonae. Účinkuje tiež na Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi a Mycobacterium leprae. Spomedzi treponém je účinný proti Borrelia burgdorferi, avšak účinnosť na Treponema pallidum nie je známa. Je účinný proti Toxoplasma gondii. Klaritromycín v kombinácii s metabolitom 14-hydroxyklaritro­mycínom má synergický účinok proti H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella sp. a niektorým streptokokom a stafylokokom.

Tabuľka 2: účinok klaritromycínu in vitro (MIC v pg/ml)

Na určenie citlivosti klaritromycínu sa používajú štandardizované dilučné metódy. Mikroorganizmus je citlivý na klaritromycín, ak jeho MIC je < 2 pg/ml, stredne citlivý ak MIC je 4 pg/ml, a rezistentný ak MIC je > 8 pg/ml. H. influenzae sa považuje za citlivý, ak jeho l^4IC je < 8 pg/ml. ^Controlný^m mikroorganizmom v tejto štandardizovanej procedúre je S. aureus ATCC 29213, ktorého MIC má byť od 0,12 pg/ml do 0,5 pg/ml.

Je veľa metód na testovanie citlivosti mykobaktérií a H. pylori, ktoré nie sú štandardizované.

Účinok klaritromycínu na črevnú mikroflóru

Účinok na črevnú mikroflóru bol zisťovaný u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali klaritromycín v dávke 250 mg dvakrát denne 7 dní. Významné zmeny v počte stafylokokov, mikrokokov, enterokokov, aeróbnych difteroidov, anaeróbnych kokov, eubaktérií, klostrídií a veillonel nebol pozorovaný počas štúdie. Rast kolónií streptokokov, gramnegatívnych črevných baktérií, laktobacilov, bifidobaktérií a Bacteroides sp. bol stredne inhibovaný. U dvoch dobrovoľníkov sa vyskytlo premnoženie Candida albicans.

Rezistencia na makrolidy

Rezistencia pneomokokov na makrolidy je na vzostupe v Európe, v rozsahu 2,7 % až 40,6 % v roku 1996. V Slovinsku to bolo 4,6 % v roku 1998. Rezistencia S. pyogenes je väčšinou nižšia ako 5 %.

V Slovinsku to bolo okolo 5,8 % v roku 1998. V tom istom roku bola rezistencia S. aureus na erytromycín 6,9 %. Rezistencia H. influenzae na azitromycín a možno aj klaritromycín je do 3,6 % v Slovinsku. Rezistencia M. catarrhalis a C. dyphteriae je zriedkavá. Rezistencia sa vyskytuje veľmi zriedka u mykoplaziem a Chlamydia pneumoniae. Vysoký stupeň skríženej rezistencie je medzi erytromycínom a klaritromycínom, čo v praxi znamená , že baktérie rezistentné in vitro na erytromycín sa považujú za rezistentné aj na klaritromycín, pokiaľ sa neurobí antibiogram.

Primárna rezistencia gramnegatívnych baktérií, ako sú enterobaktérie, Pseudomonas sp. a Acinetobacter sp. je pravdepodobne založená na relatívnej nepriepustnosti vonkajšej bunkovej steny baktérie pre antibiotikum. Získané mechanizmy rezistencie baktérií na makrolidy sú nasledovné:

• – zvýšený výtok antibiotika z baktérie (S. epidermidis),

• – enzýmová inaktivácia (esterázy, fosfotransferázy, E. coli, P. aeruginosa),

• – zmena cieľového miesta, na ktoré sa makrolid naviaže. Toto je najčastejší mechanizmus.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klaritromycín je stabilný v prítomnosti žalúdočnej kyseliny. Biologická dostupnosť je približne 55 % po perorálne podanej dávke. Potrava môže spomaliť absorpciu ale nemá vplyv na biologickú dostupnosť klaritromycínu. Asi 20 % klaritromycínu sa rýchlo metabolizuje na 14-hydroxyklaritro­mycín, ktorý má podobný biologický účinok ako klaritromycín. U zdravých dobrovoľníkov sa ustálená koncentrácia v sére dosiahne v závislosti od perorálnej dávky. Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne za menej ako 3 hodiny. Priemerná koncentrácia pozorovaná po jednotlivej perorálnej dávke 250 mg klaritromycínu bola 0,62 – 0,84 pg/ml, po jednotlivej dávke 500 mg klaritromycínu 1,77 – 1,89 pg/ml. Zodpovedajúca koncentrácia 14-hydroxymetabolitu bola 0,4 – 0,7 pg/ml po dávke 250 mg a 0,67 – 0,8 pg/ml po dávke 500 mg. Sérové koncentrácie v čase plochy pod krivkou (AUC x čas) boli 4 pg/ml x h po dávke 250 mg a 11 pg/ml x h po dávke 500 mg. Po opakovanej dávke 250 mg klaritromycínu dvakrát denne, rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu sa dosiahne po piatej dávke s maximálnou koncentráciou klaritromycínu 1 pg/ml a 14-hydroxyklaritro­mycínu: 0,6 pg/ml.

Distribúcia

Makrolidy majú vysoký stupeň ionizácie a sú rozpustné v tukoch, čo im zabezpečuje dobrú penetráciu do telových tekutín a tkanív. Vo všeobecnosti dosahuje klaritromycín v tkanivách koncentráciu asi 10-krát vyššiu ako v sére. Vysoké koncentrácie sa nachádzajú v pľúcach (8,8 mg/kg), v tonzilách (1,6 mg/kg), nosovej sliznici, koži, slinách, alveolárnych bunkách, spúte a strednom uchu.

Distribučný objem klaritromycínu po jednotlivej dávke 250 mg alebo 500 mg podanej zdravým dobrovoľníkom bol 226 – 266 l a/alebo 2,5 l/kg. Distribučný objem 14-hydroxyklaritro­mycínu bol 304 – 309 litrov. Väzba klaritromycínu na sérové bielkoviny je nízka a reverzibilná.

Biotransformácia a eliminácia

Klaritromycín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Bolo objavených najmenej 7 metabolitov. Najdôležitejším je 14-hydroxyklaritro­mycín. Klaritromycín sa vylučuje močom ako metabolit alebo nezmenený. V malom množstve sa vylučuje stolicou (4 %). Asi 20 % z 250 mg dávky a 30 % z 500 mg dávky sa vylučuje v nezmenej forme do moču. 10 – 15 % dávky sa vylučuje močom ako 14-hydroxyklaritro­mycín.

Biologický polčas klaritromycínu po dávke 250 mg/12 hodín je 3 až 4 hodiny, po dávke

500 mg/12 hodín je 5 – 7 hodín.

Osobitné skupiny populácie

Pediatrická populácia

Na základe štúdií je farmakokinetika klaritromycínu po dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne podobná ako u dospelých.

Starší pacienti

Výsledky ukázali, že nie je potrebná úprava dávkovania s výnimkou ťažkej renálnej insuficiencie.

Porucha funkcie obličiek

Pri porovnaní zdravých dobrovoľníkov s pacientmi s ťažkou renálnou insuficienciou po dávke 200 mg klaritromycínu sa zvýšila maximálna koncentrácia a AUC, a znížilo sa vylučovanie. Pri ťažkej renálnej insuficiencii sa celková eliminácia klaritromycínu zníži z 26,5 % na 3,3 % v porovnaní so zdravými pacientmi. Tieto výsledky ukazujú, že u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi jednotlivými dávkami.

Porucha funkcie pečene

Rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa neodlišuje od koncentrácie zdravých ľudí, nakoľko koncentrácie 14-hydroxymetabolitu sú nižšie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity poukazujú na nízku toxicitu u laboratórnych zvierat. Hladiny LD50 boli 1,5 až > 5 g/kg po perorálnej dávke a 0,7 až > 5,0 g/kg po parenterálnej dávke. Opakované podanie veľmi vysokých dávok klaritromycínu malo hepatotoxický a nefrotoxický účinok a nežiaduce účinky na tráviace orgány. Bola zistená súvislosť medzi účinkom klaritromycínu a embryofetálnym vývojom, teratogénny účinok sa nepozoroval. Množstvo in vitro a in vivo testov potvrdilo, že nemá mutagénny účinok. V literatúre sa neuvádzajú žiadne štúdie týkajúce sa karcinogenity. Klaritromycín neindukuje špecifické antigény.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety kukuričný škrob mikrokryštalická celulóza koloidný oxid kremičitý bezvodý predželatinovaný škrob draselná soľ polakrilínu mastenec (E553b) magnéziumstea­rát (E572)

Filmová obaľovacia sústava hydroxypropyl­metylcelulóza mastenec (E553b) žltý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) propylénglykol (E1520)

6.2   Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Fromilid 250: blistrové balenie (Al fólia, PVC/PVDC fólia): 14 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Fromilid 500: blistrové balenie (Al fólia, PVC/PVDC fólia): 14 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Fromilid 250: 15/0049/98-S

Fromilid 500: 15/0061/14-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. január 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 8. september 2005