Fulvestrant Sandoz 250 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fulvestrant Sandoz 250 mg

injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 250 mg fulvestrantu v 5 ml roztoku.

Pomocné látky so známym účinkom:

• Etanol (100 mg/ml)
• Benzylalkohol (100 mg/ml)
• Benzylbenzoát (150 mg/ml)

Úplný zoznam pomocných látok , pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Číry, bezfarebný až žltý viskózny roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fulvestrant Sandoz je indikovaný na liečbu postmenopauzálnych žien s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi, pri relapse ochorenia počas alebo po adjuvantnej antiestrogénovej liečbe alebo pri progresii ochorenia počas liečby antiestrogénmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelé ženy (vrátane starších žien)

Odporúčaná dávka je 500 mg v jednomesačných intervaloch s ďalšou 500 mg dávkou podanou dva týždne po začiatočnej dávke.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >30 ml/min) sa neodporúča žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bezpečnosť a účinnosť nebola hodnotená, u týchto pacientov je preto potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Avšak, nakoľko expozícia fulvestrantu môže byť zvýšená, Fulvestrant Sandoz sa má u týchto pacientov podávať

s opatrnosťou. Nie sú údaje u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Fulvestrantu Sandoz u detí vo veku <18 rokov nebola preukázaná. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale nemôže sa urobiť žiadne odporúčanie pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Fulvestrant Sandoz sa má podávať formou dvoch následných 5 ml injekcií pomalou vnútrosvalovou injekciou (1–2 minúty/injekcia) do každého sedacieho svalu.

Podrobné inštrukcie o spôsobe podávania pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časť 4.4 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Fulvestrant Sandoz podávať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant Sandoz sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min).

Vzhľadom na intramuskulárny spôsob podania sa má Fulvestrant Sandoz používať opatrne u pacientov s hemoragickou diatézou, trombocytopéniou alebo u pacientov liečených antikoagulanciami.

U žien s pokročilou rakovinou prsníka sa často vyskytli tromboembolické príhody, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách s Fulvestrantom Sandoz (pozri časť 4.8). Pri predpisovaní Fulvestrantu rizikovým pacientom sa má na to brať ohľad.

Zatiaľ nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o pôsobení fulvestrantu na kosti. Vzhľadom na mechanizmus účinku fulvestrantu existuje potenciálne riziko vzniku osteoporózy.

Pediatrická populácia

Fulvestrant Sandoz sa neodporúča používať u detí a mladistvých, pretože bezpečnosť a účinnosť u tejto skupiny

pacientov nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 10% w/v etanolu (alkohol), t.j. do 1000 mg v jednej dávke, čo zodpovedá 20 ml piva alebo 8 ml vína v jednej dávke.

Nebezpečné pre ľudí trpiacich alkoholizmom.

Treba brať do úvahy u tehotných alebo dojčiacich žien, detí a vysokorizikových skupín ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Tento liek obsahuje 100 mg benzylalkoholu v 1 ml. Nesmie sa podávať predčasne narodeným deťom alebo novorodencom. Liek môže spôsobiť toxické a anafylaktické reakcie u novorodencov a detí do 3 rokov.

Tento liek obsahuje 150 mg benzylbenzoátu v 1 ml. Môže zvyšovať riziko vzniku žltačky u novorodencov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinická interakčná štúdia s midazolamom (substrátom CYP3A4) preukázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4. Klinické interakčné štúdie s rifampicínom (induktor CYP3A4) a ketokonazolom (inhibítor CYP3A4) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny klírensu fulvestrantu. Pacientom, ktorým sa podáva fulvestrant súbežne s inhibítormi alebo induktormi CYP3A4, nie je preto potrebné upravovať dávku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pacientkám vo fertilnom veku sa má odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby.

Gravidita

Fulvestrant Sandoz je kontraindikovaný v gravidite (pozri časť 4.3). Preukázalo sa, že fulvestrant prechádza

placentou po jednorazovej dávke u potkanov a králikov. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane zvýšeného výskytu abnormalít a úmrtí plodu (pozri časť 5.3). Ak dôjde ku gravidite pri užívaní Fulvestrantu Sandoz, musí byť pacientka informovaná o potenciálnom riziku pre plod a potenciálnom riziku potratu.

Laktácia

Počas liečby Fulvestrantom Sandoz sa musí dojčenie ukončiť. Fulvestrant sa u samíc potkanov vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa fulvestrant vylučuje do materského mlieka aj u ľudí. Vzhľadom k možnosti závažných nežiaducich účinkov fulvestrantu u dojčených detí je používanie počas laktácie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Účinky Fulvestrantu Sandoz na plodnosť ľudí sa nehodnotili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fulvestrant Sandoz nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Vzhľadom na to, že sa počas užívania Fulvestrantu veľmi často vyskytli prípady asténie, musí sa venovať zvýšená opatrnosť pacientkám, u ktorých sa vyskytol tento nežiaduci účinok počas vedenia motorových vozidiel alebo obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sa nachádzajú informácie, vychádzajúce zo všetkých nežiaducich udalostí z klinických skúšaní, postmarketingových skúšaní alebo zo spontánnych hlásení. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú reakcie v mieste podania injekcie, asténia, nauzea a zvýšenie hepatálnych enzýmov (ALT, AST, ALP).

Boli zistené nasledujúce kategórie frekvencií nežiaducich reakcií (adverse drug reactions, ADRs), ktoré sú založené na spoločných analýzach bezpečnosti v liečebnej skupine užívajúcej fulvestrant 500 mg v štúdiách CONFIRM (Štúdia D6997C00002), FINDER 1 (Štúdia D6997C00004), FINDER 2 (Štúdia D6997C00006) a NEWEST (Štúdia D6997C00003) porovnávajúcich fulvestrant 500 mg s fulvestrantom 250 mg. V nasledujúcej tabuľke sú frekvencie založené na všetkých hlásených udalostiach bez ohľadu na hodnotenie kauzality skúšajúcim.

Nižšie uvedené nežiaduce udalosti sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (System Organ Class – SOC). Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (> 1/1000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky

^a Vrátane nežiaducich reakcií, pre ktoré presný rozsah závažnosti užívania Fulvestrantu nemôže byť stanovený vzhľadom na základné ochorenie.

^b Termín reakcie v mieste vpichu nezahŕňa podmienky v mieste vpichu a krvácanie v mieste vpichu hematóm.

^c Udalosť sa nepozorovala vo veľkých klinických štúdiách (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2. NEWEST). Frekvencia sa vypočítala pomocou hornej hranice 95% intervalu spoľahlivosti pre odhad bodu. Počíta sa ako 3/563 (kde 563 je počet pacientov vo veľkých klinických štúdiách), čo zodpovedá na frekvenciu kategórie "menej časté“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .*

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním u ľudí. Skúšky na zvieratách udávajú, že okrem účinkov priamo alebo nepriamo spojených s antiestrogénnou aktivitou, sa pri vyšších dávkach fulvestrantu nepreukázali žiadne iné účinky (pozri časť 5.3). V prípade predávkovania sa odporúča symptomatická podporná liečba.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, Antiestrogény, ATC kód: L02BA03

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Fulvestrant je kompetitívny antagonista estrogénového receptora (ER) s afinitou porovnateľnou s estradiolom. Fulvestrant blokuje trofický účinok estrogénov bez akejkoľvek čiastočnej agonistickej (estrogénu podobnej) aktivity. Mechanizmus účinku je spojený s potlačením hladín proteínu estrogénového receptora.

Klinické skúšky u postmenopau­zálnych žien s primárnou rakovinou prsníka

preukázali, že fulvestrant významne znižuje ER proteín v ER pozitívnych nádoroch v porovnaní s placebom. Taktiež sa pozorovalo významné zníženie expresie progesterónového receptora bez agonistického účinku na vnútorný estrogén. Tiež sa preukázalo, že fulvestrant 500 mg znižuje ER a proliferáciu markeru Ki67, vo väčšej miere ako fulvestrant 250 mg v nádoroch prsníka v postmenopauzálnej neoadjuvantnej liečbe.

Klinická bezpečnosť a účinnosť pri pokročilom karcinóme prsníka

Klinickú štúdiu fázy III ukončilo 736 postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré mali rekurenciu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe alebo progresii následnej endokrinnej liečby pokročilého ochorenia. Štúdia zahŕňala 423 pacientov, ktorí recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby (AE podskupina) a 313 pacientov, ktorí recidivovali alebo mali progresiu počas liečby inhibítorom aromatázy (AI podskupina). Táto štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantom 250 mg (n=374). Prežitie progresie (PFS) bolo primárnym cieľom, kľúčové sekundárne ciele bezpečnosti zahŕňali objektívnu mieru odpovede (objective response rate, ORR), mieru klinického úžitku (clinical benefit rate, CBR) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Výsledky účinnosti pre CONFIRM štúdiu sú zhrnuté pre všetkých pacientov a podskupinou pacientov, ktorí mali nedostatočnú liečbu antiestrogén versus inhibítor aromatázy v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Prehľad výsledkov primárneho cieľa účinnosti (PFS – primary efficacy endpoint)

a kľúčových sekundárnych cieľov účinnosti v štúdii CONFIRM

CBR^e % pacientov s

CB; absolútny rozdiel v %

a Fulvestrant je indikovaný u pacientov, ktorí recidivovali alebo mali progresiu počas antiestrogénnej liečby. Výsledky v AI podskupine sú nepresvedčivé.

b OS je uvádzané pre finálnu analýzu celkového prežitia pri 75% úplnosti dát.

c Nominálna hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty medzi pôvodnou analýzou celkového prežitia pri 50% úplnosti dát a aktualizovanou analýzou celkového prežitia pri 75% úplnosti dát.

d ORR bol stanovený u pacientov, u ktorých bola dostupná základná odpoveď (t.j., u ktorých bolo merateľné základné ochorenie: skupina 240 pacientov na Fulvestrante 500 mg a skupina 261 pacientov na Fulvestrante 250 mg).

e Pacienti s najlepšou objektívnou odpoveďou kompletnej odpovedi, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením >24 týždňov.

PFS: Voľné prežitie progresie; ORR: Objektívna miera odpovede; OR: Objektívna odpoveď; CBR:Miera klinického úžitku; CB:Klinický úžitok; OS:Celkové prežívanie; K-M:Kaplan-Meier; CI:Interval spoľahlivosti; AI: inhibítor aromatázy; AE: antiestrogén.

Vykonali sa dve klinické štúdie fázy III. Zúčastnilo sa ich 851 postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých došlo k návratu ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe, alebo k progresii ochorenia po endokrinnej liečbe pokročilého karcinómu prsníka. 77% populácie v štúdii malo karcinóm prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi. V týchto skúškach sa porovnávala bezpečnosť a účinnosť podávania fulvestrantu 250 mg raz do mesiaca s každodenným podávaním 1 mg anastrozolu (inhibítora aromatázy). Celkovo bol fulvestrant v mesačnej dávke 250 mg minimálne rovnako účinný ako anastrozol, čo sa týka voľného prežitia progresie ochorenia, objektívnej reakcie a doby do úmrtia. Medzi oboma liečenými skupinami neboli v konečných ukazovateľoch zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely. Primárnym koncovým bodom štúdie bolo voľné prežitie progresie. Kombinovaná analýza obidvoch štúdií preukázala, že k progresii došlo u 83% pacientov, ktorým sa podával fulvestrant, oproti 85% pacientov, ktorí užívali anastrozol. Kombinovaná analýza oboch štúdií poukázala na to, že pomer rizika fulvestrantu 250 mg a anastrozolu vzhľadom na voľné prežitie progresie predstavoval 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Podiel objektívnej reakcie bol u fulvestrantu 250 mg 19,2% v porovnaní so 16,5% pre anastrozol. Medián času do úmrtia bol 27,4 mesiacov u pacientov liečených fulvestrantom a 27,6 mesiacov u pacientov liečených anastrozolom. Pomer rizika pre fulvestrant 250 mg k anastrozolu v čase do úmrtia bol 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Účinky na endometrium po menopauze

Predklinické údaje nenaznačujú stimulačný účinok fulvestrantu na endometrium po menopauze (pozri časť 5.3). Dvojtýždňová štúdia u zdravých postmenopauzálnych dobrovoľníčok liečených 20 ^g etinylestradiolu denne preukázala, že predliečenie fulvestrantom 250 mg malo za následok signifikantne redukovanú stimuláciu postmenopauzálneho endometria v porovnaní s predliečením placebom, hodnotenú na základe ultrasonografického merania hrúbky endometria.

Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientiek s karcinómom prsníka liečených buď fulvestrantom 500 mg alebo 250 mg fulvestrantom neviedla ku klinicky významným zmenám v hrúbke endometria, čo ukazuje na nedostatočný účinok agonistov. Neexistujú žiadne dôkazy o nepriaznivých účinkoch na endometrium u sledovaných pacientiek s karcinómom prsníka. Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa endometriálnej morfológie.

V dvoch krátkodobých štúdiách (1 a 12 týždňov) u premenopauzálnych pacientiek s benígnym gynekologickým ochorením sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny v hrúbke endometria ultrazvukovým meraním pri porovnaní skupín, ktorým sa podával fulvestrant a placebo.

Účinky na kosti

Nie sú k dispozícii dlhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantná liečba až 16 týždňov u pacientiek s karcinómom prsníka buď fulvestrantom 500 mg alebo 250 mg fulvestrantom neviedla ku klinicky významným zmenám markerov kostného obratu v sére.

Pediatrická populácia

Fulvestrant nie je indikovaný na použitie u detí. Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre fulvestrant s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v karcinóme prsníka (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

Otvorená štúdia fázy II skúmala bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dievčat vo veku od 1 do 8 rokov s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCune Albrightovým syndrómom (MAS). Detskí pacienti dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne.

Táto 12 mesačná štúdia skúmala škálu cieľov MAS a ukázala zníženie frekvencie vaginálneho krvácania a zníženie rýchlosti vzostupu kostného veku. V tejto štúdii bol u detí rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu v súlade s dospelými (pozri časť 5.2). Z tejto malej štúdie sa nezistili žiadne nové vyplývajúce obavy týkajúce sa bezpečnosti, ale 5-ročné údaje zatiaľ nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní fulvestrantu vo forme dlhodobo pôsobiacej intramuskulárnej injekcie sa fulvestrant pomaly vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne po 5 dňoch. Podaním fulvestrantu v režime 500 mg sa dosiahnu hladiny expozície zodpovedajúce alebo blízke rovnovážnemu stavu počas prvého mesiaca dávkovania (priemer [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.dní/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). V rovnovážnom stave sa plazmatické koncentrácie fulvestrantu udržiavajú v relatívne úzkom rozmedzí s až približne 3-násobným rozdielom medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou. Po intramuskulárnom podaní je expozícia v rozsahu dávok 50 až 500 mg približne úmerná dávke.

Distribúcia

Fulvestrant sa extenzívne a rýchlo distribuuje. Zjavný veľký distribučný objem v ustálenom stave (VdSS) je približne 3 až 5 l/kg, čo naznačuje, že distribúcia je väčšinou extravaskulárna. Fulvestrant sa vo vysokej miere (99%) viaže na plazmatické bielkoviny. Hlavnými zložkami väzby sú lipoproteínové frakcie veľmi nízkej denzity (VLDL), nízkej denzity (LDL) a vysokej denzity (HDL). Neboli uskutočnené žiadne štúdie interakcie ohľadom kompetitívnej väzby na bielkoviny. Úloha globulínu, ktorý viaže pohlavné hormóny (SHBG), nebola stanovená.

Biotransformácia

Metabolizmus fulvestrantu nebol plne hodnotený, ale zahŕňa kombinácie celého radu možných biotransformačných ciest, ktoré sú analogické cestám endogénnych steroidov. Identifikované metabolity (vrátane metabolitov typu 17-ketón, sulfón, 3-síran, 3– a 17-glukuronid) sú v antiestrogénových modeloch buď menej účinné, alebo vykazujú podobný účinok ako fulvestrant. Skúšky na preparátoch ľudskej pečene a rekombinantných ľudských enzýmoch udávajú, že na oxidácii fulvestrantu sa podieľa z P-450 izoenzýmov iba CYP 3A4, in vivo sa však zdá, že prevládajú cesty nevyužívajúce P-450. Údaje in vitro naznačujú, že fulvestrant neinhibuje izoenzýmy CYP450.

Eliminácia

Fulvestrant sa eliminuje predovšetkým v metabolizovanej forme. Hlavnou cestou vylučovania je stolica, močom sa vylučuje menej ako 1%. Fulvestrant má vysoký klírens, 11±1,7ml/min/kg, čo naznačuje vysoký podiel extrakcie pečeňou. Terminálny polčas (t1/2) po intramuskulárnom podaní sa riadi rýchlosťou absorpcie a odhaduje sa na 50 dní.

Špeciálne skupiny pacientov

Farmakokinetická analýza populácie, podľa údajov zo štúdií fázy III, nezaznamenala pri fulvestrante žiadne rozdiely vo farmakokinetickom profile pokiaľ ide o vek (rozsah 33 až 89 rokov), hmotnosť (40127 kg) alebo rasu.

Porucha funkcie obličiek

Ľahká až stredne ťažká porucha funkcie obličiek neovplyvnila v žiadnom klinicky významnom rozsahu farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika fulvestrantu bola hodnotená v klinickom skúšaní s podaním jednorazovej dávky pacientom s miernym až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (v štádiu A a B podľa Child-Pughovej klasifikácie) . Bola použitá vysoká dávka lieku v krátkodobo pôsobiacej intramuskulárnej injekcii. U pacientov s poruchou funkcie pečene bolo až 2,5-násobné zvýšenie AUC v porovnaní so zdravými subjektami. Predpokladá sa, že u pacientov, ktorým sa podáva Fulvestrant, bude takéto zvýšeni expozície dobre tolerované. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (štádium C podľa Child-Pughovej klasifikácie) neboli hodnotení.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika fulvestrantu sa hodnotila v klinickom skúšaní vykonanom u 30 dievčat s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCune Albrightovým syndrómom (pozri časť 5.1). Detskí pacienti boli vo veku 1 až 8 rokov a dostali intramuskulárnu dávku fulvestrantu 4 mg/kg mesačne. Geometrický priemer (smerodajná odchýlka) rovnovážneho stavu koncentrácie (C min, ss) a AUCss bol 4,2 (0,9) ng/ml a 3680 (1020) ng*hod/ml, v uvedenom poradí. Hoci sú zozbierané údaje obmedzené, rovnovážny stav koncentrácie fulvestrantu u detí sa zdá byť v súlade s dospelými.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita fulvestrantu je nízka.

Fulvestrant a iné formy fulvestrantu sa dobre znášali u všetkých zvieracích druhov v skúškach s podávaním opakovaných dávok. Miestne reakcie vrátane myozitídy a tvorby granulómov v mieste podania injekcie sa pripisovali vehikulu, avšak závažnosť myozitídy u králikov sa pri fulvestrante zvyšovala v porovnaní so skupinou, ktorej bol podávaný fyziologický roztok. V skúškach toxicity s opakovanými intramuskulárnymi dávkami fulvestrantu potkanom a psom bola antiestrogénová aktivita fulvestrantu zodpovedná za väčšinu prejavených účinkov, a to predovšetkým na ženský reprodukčný systém, ale aj na iné orgány, citlivé na hormóny u obidvoch pohlaví.U niek­torých psov sa pozorovala arteritída v rade rôznych tkanív po chronickom (12 mesačnom) dávkovaní.

V skúškach na psoch pri perorálnom a intravenóznom podaní boli pozorované účinky na kardiovaskulárny systém (mierne zvýšenie S-T segmentu EKG pri perorálnom podaní a zastavenie sínusového uzla u jedného psa pri intravenóznom podaní). Tieto účinky sa vyskytli pri koncentrácii fulvestrantu vyššej ako u pacientov (Cmax > 15 krát), a pre bezpečnosť u človeka majú pri podaní klinickej dávky pravdepodobne len obmedzený význam.

Fulvestrant nepreukázal žiadny genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukciu a vývoj embrya/plodu preukázali pri dávkach podobných dávkam klinickým jeho antiestrogénny účinok. U potkanov sa pozoroval reverzibilný pokles plodnosti samíc a prežití embryí, dystokia a zvýšený výskyt abnormalít plodu vrátane tarzálnej flexúry. Fulvestrant podávaný králikom mal za následok potrat. Bolo pozorované zvýšenie hmotnosti placenty a postimplantačná strata plodov. U králikov došlo k zvýšenému výskytu zmien plodu (dorzálny posun panvového pletenca a 27. presakrálneho stavca).

Dvojročná štúdia onkogenicity na potkanoch (intramuskulárne podanie fulvestrantu) ukázala zvýšený výskyt benígnych bunkových nádorov granulózy vaječníkov u potkaních samíc pri vysokých dávkach 10 mg raz za 15 dní a zvýšený výskyt testikulárnych Leydigových bunkových nádorov u samcov. V dvojročnej štúdii onkogenicity na myšiach (perorálne podanie denne) bola zvýšená incidencia zväzkových stromálnych nádorov vaječníkov u samíc (benígnych aj malígnych) v dávkach 150 a 500 mg/kg/deň. S ohľadom na tieto nálezy pre úroveň nulového účinku (‚the no-effect level‘) bola systémová expozícia (AUC) u potkanov približne 1,5-krát vyššia než očakávaná expozícia u žien a 0,8-krát vyššia než expozícia u mužov a u myší približne 0,8-krát vyššia než očakávaná expozícia u mužov či žien. Vyvolanie týchto nádorov zodpovedá farmakologicky vyvolaným endokrinným spätne väzbovým zmenám v hladinách gonadotropínov spôsobených antiestrogénmi u cyklujúcich zvierat. Preto tieto poznatky nie sú považované za dôležité pre použitie fulvestrantu u postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka.

6 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Etanol (96 percentný)

Benzylalkohol

Benzylbenzoát

Ricínový olej

6.2  Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fulvestrant Sandoz 250 mg sa dodáva v jednej alebo dvoch naplnených injekčných striekačkách, ktorých telo pozostáva zo silikonovaného skla typu I vybaveného s:

poistnou patentovou uzatváracou spojkou, silikonizovaným brómbutylovým gumeným piestom, brómbutylovým/syn­tetickým izoprénovým gumeným hrotovým (špicatým) uzáverom, polystyrénovou piestovou tyčinkou a polypropylénovou zadnou poistkou.

Ku každej naplnenej injekčnej striekačke je navyše priložená sterilná ihla.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na podanie

Upozornenie – Bezpečnostnú ihlu pred použitím neautoklávujte. Počas použitia aj pri likvidácii musia byť ruky stále za ihlou.

Striekačky sú vybavené bezpečnostnou ihlou BD SafetyGlide® or Terumo SurGuard®.

Návod pre bezpečnostnú ihlu BD SafetyGlide®

Pre každú z oboch striekačiek:

• Opatrne vyberte ihlu a striekačku z obalu.
• Odtrhnite vonkajší obal bezpečnostnej ihly (BD SafetyGlide). Pripojte bezpečnostnú ihlu k luerovej koncovke striekačky
• Odstráňte ochranný kryt z hrotu tela striekačky
• Otáčajte, aby ste ihlu zakvačili ku luerovej koncovke striekačky. Otáčajte ňou, kým pevne nezapadne.
• Držte striekačku tak, aby ihla ukazovala smerom nahor a pritom jemne stlačte piest, až kým liek nebude v najvrchnejšej časti striekačky. V tele striekačky nesmie ostať žiadny vzduch.
• Podávajte pomaly, intramuskulárne (1–2 minúty/injekcia) do sedacieho svalu. Na uľahčenie podávania je skosená strana ihly orientovaná k ramenu páčky
• Po podaní injekcie ihneď využite ťah jedného prsta na aktiváciu ramena páčky, ktorá aktivuje ochranný mechanizmus

o Aktivácia povrchom

Aktivácia sa overí počuteľným a/alebo kontaktným cvaknutím a môže byť skontrolovaná vizuálne. V prípade pochybností, že je bezpečnostný kryt plne aktivovaný, zopakujte tento krok.

Likvidácia

Naplnené striekačky sú určené len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ľubľana

Slovinsko

8   REGISTRAČNÉ ČÍSLA

34/0381/15-S

9   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: