Fulvestrant Teva 250 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Fulvestrant Teva 250 mg

injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 250 mg fulvestrantu.

Každý ml obsahuje 50 mg fulvestrantu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje:

500 mg etanolu (96 %) (alkoholu)

500 mg benzylalkoholu

750 mg benzylbenzoátu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Číry, bezfarebný až žltý, viskózny roztok. Parenterálne podávané roztoky sa pred podaním musia zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fulvestrant Teva je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov u postmenopau­zálnych žien

• bez predchádzajúcej endokrinnej liečby, alebo
• s relapsom ochorenia počas alebo po adjuvantnej antiestrogénovej liečbe alebo pri progresii ochorenia počas antiestrogénovej liečby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelé ženy (vrátane starších žien)

Odporúčaná dávka je 500 mg podávaných raz za mesiac, pričom dva týždne po úvodnej dávke sa podá dodatočná dávka 500 mg.

Osobitné skupiny pacientok

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min) sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky. U pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa bezpečnosť a účinnosť nehodnotili, a preto sa u týchto pacientok odporúča obozretnosť (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientok s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Ale nakoľko expozícia fulvestrantu môže byť zvýšená, Fulvestrant Teva sa má u týchto pacientok používať obozretne. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientok s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Fulvestrantu Teva u detí od narodenia do 18 rokov neboli stanovené.

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Fulvestrant Teva sa má podať vo forme dvoch injekcií s objemom 5 ml podaných bezprostredne po sebe pomalou intramuskulárnou injekciou (1 – 2 minúty/injekcia), jednu do pravého a druhú do ľavého sedacieho svalu (gluteálna oblasť).

Vzhľadom na blízkosť prechádzajúceho sedacieho nervu, je potrebná opatrnosť, ak sa injekcia Fulvestrantu Teva podáva v dorzogluteálnej oblasti.

Podrobné pokyny na podávanie, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Fulvestrant Teva sa má používať obozretne u pacientok s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant Teva sa má používať obozretne u pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min).

Vzhľadom na intramuskulárnu cestu podania sa má Fulvestrant Teva používať obozretne pri liečbe pacientok s hemoragickou diatézou, s trombocytopéniou alebo u pacientok liečených antikoagulanciami.

U žien s pokročilým karcinómom prsníka sú často pozorované tromboembolické príhody a pozorovali sa aj v klinických štúdiách s fulvestrantom (pozri časť 4.8). Toto sa má vziať do úvahy, keď sa Fulvestrant Teva predpisuje rizikovým pacientkám.

Boli hlásené udalosti súvisiace s miestom vpichu injekcie ako ischias, neuralgia, neuropatická bolesť a periférna neuropatia po podaní injekcie Fulvestrantu Teva.

Je potrebná opatrnosť, ak sa injekcia Fulvestrantu Teva aplikuje v dorzogluteálnej oblasti z dôvodu blízkosti sedacieho nervu (pozri časť 4.2 a 4.8.).

K dispozícii nie sú žiadne dlhodobé údaje o vplyve fulvestrantu na kosti. Vzhľadom na mechanizmus účinku fulvestrantu existuje potenciálne riziko osteoporózy.

Interferencia s hodnotením protilátok proti estradiolu

Vzhľadom na štrukturálnu podobnosti fulvestrantu a estradiolu, môže fulvestrant interferovať s hodnotením protilátok proti estradiolu a môže viesť k falošne zvýšeným hladinám estradiolu.

Pediatrická populácia

Fulvestrant Teva sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich, pretože jeho bezpečnosť a účinnosť v tejto skupine pacientov neboli stanovené (pozri časť 5.1).

Fulvestrant Teva obsahuje etanol (96 %) (alkohol)

Tento liek obsahuje etanol (alkohol), t.j. až do 1 000 mg na dávku, čo zodpovedá 20 ml piva alebo 8 ml vína na dávku. Je škodlivý pre osoby, ktoré trpia alkoholizmom. Má sa to vziať do úvahy u tehotných alebo dojčiacich žien, detí a u vysokorizikových skupín, akými sú pacientky s ochorením pečene alebo s epilepsiou.

Fulvestrant Teva obsahuje benzylalkohol

Tento liek obsahuje benzylalkohol. Množstvo benzylalkoholu na dávku je 500 mg v 5 ml (100 mg v 1 ml) a môže vyvolať anafylaktoidné reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinická interakčná štúdia s midazolamom (substrát pre CYP3A4) preukázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4. Klinické interakčné štúdie s rifampicínom (induktor CYP3A4) a s ketokonazolom (inhibítor CYP3A4) nepreukázali žiadnu klinicky významnú zmenu klírensu fulvestrantu. U pacientok, ktorým sa fulvestrant podáva súbežne s inhibítormi alebo induktormi CYP3A4, preto nie je potrebná úprava dávky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pacientkám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby používali účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Fulvestrant Teva je kontraindikovaný v gravidite (pozri časť 4.3). Po intramuskulárnom podaní jednorazových dávok potkanom a králikom sa preukázalo, že fulvestrant prechádza placentou. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu zahŕňajúcu zvýšený výskyt abnormalít a úmrtí plodov (pozri časť 5.3). Ak počas liečby Fulvestrantom Teva dôjde k otehotneniu, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod a o možnom riziku spontánneho potratu.

Dojčenie

Počas liečby Fulvestrantom Teva sa dojčenie musí ukončiť. Fulvestrant sa vylučoval do mlieka samíc potkanov v období laktácie. Nie je známe, či sa fulvestrant vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov fulvestrantu u dojčených detí je použitie počas laktácie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Účinky Fulvestrantu Teva na fertilitu ľudí sa nesledovali.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fulvestrant Teva nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Fulvestrantom Teva však bola veľmi často hlásená asténia, a preto musia byť pacientky, u ktorých sa táto nežiaduca reakcia vyskytne, obozretné pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Táto časť poskytuje informácie založené na údajoch o všetkých nežiaducich reakciách zistených

v klinických štúdiách, v štúdiách uskutočnených v období po uvedení lieku na trh alebo zo spontánnych hlásení. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú reakcie v mieste vpichu, asténia, nauzea a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST, ALP).

Nasledujúce kategórie frekvencie výskytu nežiaducich reakcií na liek (adverse drug reactions, ADR) sa vypočítali na základe údajov o liečebnej skupine s fulvestrantom v dávke 500 mg, ktoré boli zahrnuté v súhrnných analýzach bezpečnosti vykonaných v štúdiách, ktoré porovnávali fulvestrant v dávke 500 mg s fulvestrantom v dávke 250 mg [CONFIRM (štúdia D6997C00002), FINDER 1 (štúdia D6997C00004), FINDER 2 (štúdia D6997C00006) a NEWEST (štúdia D6997C00003) ], alebo zo samotnej štúdie FALCON (štúdia D699BC00001), ktorá porovnávala fulvestrant v dávke 500 mg s anastrozolom v dávke 1 mg. V prípadoch, kde boli frekvencie výskytu odlišné medzi súhrnnými analýzami bezpečnosti a štúdiou FALCON, uvádzajú sa najvyššie frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu uvedené v nasledujúcej tabuľke vychádzajú zo všetkých hlásených nežiaducich reakcií na liek, bez ohľadu na to, ako skúšajúci lekári hodnotili ich kauzalitu.

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie výskytu a triedy orgánových systémov (System Organ Class, SOC). Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek

Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie

a

b

Vrátane nežiaducich reakcií na liek, pri ktorých sa kvôli základnému ochoreniu nedá presne stanoviť, v akej miere sa na ich vzniku podieľa fulvestrant.

Výraz reakcie v mieste vpichu nezahŕňa výraz krvácanie v mieste vpichu, hematóm v mieste vpichu, ischias, neuralgia a periférna neuropatia.

Táto nežiaduca udalosť sa nepozorovala v hlavných klinických štúdiách (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Frekvencia sa vypočítala pomocou hornej hranice 95 % intervalu spoľahlivosti pre bodový odhad. Vypočítaná je ako 3/560 (kde 560 je počet pacientov v hlavných klinických štúdiách), čo zodpovedá kategórii frekvencie „menej časté“.

Zahŕňa: artralgiu a menej často muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu a bolesť končatín.

Frekvencia výskytu je odlišná medzi súhrnnými analýzami bezpečnosti a štúdiou FALCON Nežiaduca reakcia nebola zaznamenaná v štúdii FALCON

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Opis nežiaducich reakcií uvedený nižšie je založený na bezpečnostnej analýze súboru 228 pacientok, ktoré dostávali aspoň jednu (1) dávku fulvestrantu a 232 pacientok, ktoré dostávali aspoň jednu (1) dávku anastrozolu vo fáze 3 štúdii FALCON.

Bolesť kĺbov a muskuloskeletálna bolesť

Počet pacientok, ktoré v štúdii FALCON hlásili nežiaducu reakciu bolesť kĺbov a muskuloskeletálnu bolesť bol 65 (31,2%) v ramene s fulvestrantom a 48 (24,1 %) v ramene s anastrozolom. Zo 65 pacientok v ramene s fulvestrantom hlásilo 40 % (26/65) bolesť kĺbov a muskuloskeletálnu bolesť v prvom mesiaci liečby a 66,2 % (43/65) pacientok v prvých 3 mesiacoch liečby. Žiadna pacientka nehlásila udalosti vyššie ako stupeň > 3 podľa CTCAE alebo udalosti vyžadujúce zníženie dávky, prerušenie dávkovania alebo ukončenie liečby v dôsledku týchto nežiaducich reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Sú známe ojedinelé hlásenia predávkovania fulvestrantom u ľudí. Ak dôjde k predávkovaniu, odporúča sa symptomatická podporná liečba. Štúdie na zvieratách udávajú, že pri vyšších dávkach fulvestrantu sa nepreukázali žiadne iné účinky okrem tých, ktoré priamo či nepriamo súvisia s jeho antiestrogénnou aktivitou (pozri časť 5.3).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antiestrogény, ATC kód: L02BA03

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Fulvestrant je kompetitívny antagonista estrogénového receptora (ER), ktorý má afinitu porovnateľnú s afinitou estradiolu. Fulvestrant blokuje trofický účinok estrogénov bez toho, že by vykazoval akékoľvek parciálne agonistické (estrogénové) pôsobenie. Mechanizmus účinku je spájaný so znížením hladiny expresie (tzv. downreguláciou) ER proteínu . Klinické štúdie u postmenopau­zálnych žien s primárnym karcinómom prsníka preukázali, že fulvestrant v porovnaní s placebom významne znižuje expresiu ER proteínu v nádoroch s pozitivitou ER. Zistilo sa aj významné zníženie expresie progesterónových receptorov, čo je v zhode s absenciou vnútorného estrogénového agonistického pôsobenia. Pri neoadjuvantnej liečbe postmenopauzálnych žien sa tiež preukázalo, že fulvestrant v dávke 500 mg znižuje expresiu ER a proliferačného markera Ki67 v nádoroch prsníka vo väčšej miere ako fulvestrant v dávke 250 mg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri pokročilom karcinóme prsníka

Klinickú štúdiu fázy III ukončilo u 736 postmeno­pauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých došlo k recidíve ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe alebo k progresii ochorenia po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia. Klinické skúšanie zahŕňalo 423 pacientok, u ktorých došlo k recidíve alebo progresii ochorenia počas antiestrogénovej liečby (podskupina s AE), a 313 pacientok, u ktorých došlo k recidíve alebo progresii ochorenia počas liečby inhibítorom aromatázy (podskupina s AI). Táto štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť fulvestrantu v dávke 500 mg (n = 362) s fulvestrantom v dávke 250 mg (n = 374). Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS); kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR), výskyt klinickej prospešnosti (clinical benefit rate, CBR) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Výsledky účinnosti zo štúdie CONFIRM sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Zhrnutie výsledkov týkajúcich sa primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti zo štúdie CONFIRM

rozdiel v %

ORR^d

PFS: prežívanie bez progresie (progression-free survival); ORR: výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate); OR: objektívna odpoveď na liečbu (objective response); CBR: výskyt klinickej prospešnosti (clinical benefit rate); CB: klinická prospešnosť (clinical benefit); OS: celkové prežívanie (overall survival); K-M: Kaplanov-Meierov; IS: interval spoľahlivosti; AI: inhibítor aromatázy (aromatase inhibitor);

AE: antiestrogén.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito maskovaná, multicentrická štúdia fázy III s fulvestrantom v dávke 500 mg oproti anastrozolu v dávke 1 mg sa vykonala u postmenopau­zálnych žien s ER pozitívnym a/ alebo PgR pozitívnym lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré neboli v minulosti liečené žiadnou hormonálnou liečbou. Celkovo bolo postupne randomizovaných 462 pacientok v pomere 1:1 aby dostávali buď fulvestrant v dávke 500 mg alebo anastrozol v dávke 1 mg.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa ochorenia (lokálne pokročilý alebo metastatický karcinóm), predchádzajúcej chemoterapie pre pokročilé ochorenie a merateľnosti ochorenia.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) vyhodnotené prostredníctvom RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch), pri ktorom sa vychádzalo z hodnotenia skúšajúcim lekárom. Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS) a objektívnu mieru odpovede (objective response reate, ORR).

Medián veku pacientok zaradených do tejto štúdie bol 63 rokov (rozsah 36–90). Väčšina pacientok (87 %) mala na začiatku metastatické ochorenie. Päťdesiatpäť (55 %) pacientok malo na začiatku viscerálne metastázy. Celkovo 17,1 % pacientok dostávalo predchádzajúci režim chemoterapie pre pokročilé ochorenie; 84,2 % pacientok malo merateľné ochorenie.

Konzistentné výsledky boli pozorované vo väčšine vopred špecifikovaných podskupín pacientok.

• V podskupine pacientok s ochorením obmedzeným na neviscerálne metastázy (n=208) bol HR 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pre rameno s fulvestrantom v porovnaní s ramenom s anastrozolom.

• V podskupine pacientok s viscerálnymi metastázami (n=254) bol HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pre rameno s fulvestrantom v porovnaní s ramenom s anastrozolom. Výsledky účinnosti zo štúdie FALCON sú uvedené v tabuľke 3 a na obrázku 1.

Tabuľka 3 Zhrnutie výsledkov týkajúcich sa primárneho cieľového ukazovateľa účinnosti (PFS) a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov účinnosti zo štúdie FALCON (hodnotenie skúšajúcim lekárom, populácia podľa liečebného zámeru)

PFS: prežívanie bez progresie (progression-free survival), CI: interval spoľahlivosti (confidence interval), OS: celkové prežívanie (overall survival), ORR: objektívna odpoveď na liečbu (objective response rate), DoR: trvanie odpovede (duration of Response), CBR: výskyt klinickej prospešnosti (clinical benefit rate)

*(31 % úplnosť dát) nie je to finálna analýza celkového prežívania (OS)

týka sa pacientok s merateľným ochorením

Dve klinické štúdie fázy 3 sa vykonali u celkovo 851 postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých došlo k recidíve ochorenia počas alebo po adjuvantnej endokrinnej liečbe alebo k progresii ochorenia po endokrinnej liečbe pokročilého ochorenia. Sedemdesiatsedem (77 %) pacientok zaradených v týchto klinických štúdiách malo karcinóm prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov. Tieto klinické štúdie porovnávali bezpečnosť a účinnosť podávania fulvestrantu v dávke 250 mg podávanej raz za mesiac oproti anastrozolu (inhibítor aromatázy) v dávke 1 mg podávanej denne. Celkovo je možné konštatovať, že fulvestrant v dávke 250 mg podávanej raz za mesiac bol prinajmenšom rovnako účinný ako anastrozol z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia, objektívnej odpovede na liečbu a času do úmrtia. Medzi týmito dvomi liečebnými skupinami sa nezistili štatisticky významné rozdiely v žiadnom z uvedených cieľových ukazovateľov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia. Kombinovaná analýza obidvoch štúdií ukázala, že k progresii ochorenia došlo u 83 % pacientok liečených fulvestrantom v porovnaní s 85 % pacientok, ktoré dostávali anastrozol. Kombinovaná analýza obidvoch štúdií ukázala, že pokiaľ ide o prežívanie bez progresie ochorenia, pomer rizík pri fulvestrante v dávke 250 mg v porovnaní s anastrozolom bol 0,95 (95 % IS: 0,82 až 1,10). Výskyt objektívnej odpovede na liečbu bol 19,2 % pri fulvestrante v dávke 250 mg v porovnaní so 16,5 % pri anastrozole. Medián času do úmrtia bol 27,4 mesiaca u pacientok liečených fulvestrantom a 27,6 mesiaca u pacientok liečených anastrozolom. Pokiaľ ide o čas do úmrtia, pomer rizík pri fulvestrante v dávke 250 mg v porovnaní s anastrozolom bol 1,01 (95 % IS: 0,86 až 1,19).

Účinky na postmenopauzálne endometrium

Predklinické údaje nesvedčia o tom, že by fulvestrant mal stimulačný účinok na postmenopauzálne endometrium (pozri časť 5.3). Dvojtýždňová štúdia u zdravých postmenopauzálnych dobrovoľníčok liečených 20 ^g etinylestradiolu denne ukázala, že predliečebné podávanie fulvestrantu v dávke 250 mg v porovnaní s predliečebným podávaním placeba viedlo k významne zníženej stimulácii postmenopauzálneho endometria, čo sa posudzovalo pomocou merania hrúbky endometria ultrazvukom.

Neoadjuvantná liečba trvajúca až 16 týždňov, v rámci ktorej sa pacientkám s karcinómom prsníka podával buď fulvestrant v dávke 500 mg, alebo fulvestrant v dávke 250 mg, neviedla ku klinicky významným zmenám hrúbky endometria, čo poukazuje na absenciu agonistického účinku. U sledovaných pacientok s karcinómom prsníka sa nepreukázali nežiaduce účinky na endometrium. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa morfológie endometria.

V dvoch krátkodobých štúdiách (v 1-týždňovej a v 12-týždňovej) u premenopauzálnych pacientok s benígnym gynekologickým ochorením sa medzi skupinou s fulvestrantom a skupinou s placebom nepozorovali významné rozdiely v hrúbke endometria meranej ultrazvukom.

Účinky na kosti

K dispozícii nie sú žiadne dlhodobé údaje o vplyve fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantná liečba trvajúca až 16 týždňov, v rámci ktorej sa pacientkám s karcinómom prsníka podával buď fulvestrant v dávke 500 mg, alebo fulvestrant v dávke 250 mg, neviedla ku klinicky významným zmenám markerov kostného obratu stanovovaných v sére.

Pediatrická populácia

Fulvestrant nie je indikovaný na použitie u detí. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim fulvestrant vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Otvorená štúdiá fázy 2 skúmala bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dievčat s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCuneovým-Albrightovým syndrómom (MAS), ktoré boli vo veku 1 až 8 rokov. Pediatrickým pacientkám sa fulvestrant podával intramuskulárne v dávke 4 mg/kg raz za mesiac. Táto 12-mesačná štúdia skúmala rôzne cieľové ukazovatele súvisiace s MAS a preukázala zníženie frekvencie vaginálneho krvácania a zníženie stupňa urýchlenia kostného veku. Minimálne (trough) koncentrácie fulvestrantu v rovnovážnom stave zistené u detí v tejto štúdii sa zhodovali s tým, ktoré sa zistili u dospelých (pozri časť 5.2). Z tejto malej štúdie nevyplynuli žiadne nové obavy týkajúce sa bezpečnosti, ale 5-ročné údaje ešte nie sú k dispozícii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní intramuskulárnej injekcie dlhodobo pôsobiaceho fulvestrantu sa fulvestrant pomaly absorbuje a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne po 5 dňoch.

Pri podávaní fulvestrantu v dávke 500 mg sa hladiny expozície na úrovni alebo blízko úrovne rovnovážneho stavu dosiahnu v priebehu prvého mesiaca podávania (priemer [CV]:

AUC 475 [33,4 %] ng.dni/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). Po dosiahnutí rovnovážneho stavu sa plazmatické koncentrácie fulvestrantu udržiavajú v relatívne úzkom rozmedzí, pričom rozdiel medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou je približne 3-násobný.

Po intramuskulárnom podaní je expozícia približne úmerná dávke, keď sa podávajú dávky v rozmedzí od 50 do 500 mg.

Distribúcia

Fulvestrant podlieha rozsiahlej a rýchlej distribúcii. Veľký zdanlivý distribučný objem (Vdss) v ustálenom stave rovný približne 3 až 5 l/kg svedčí o tom, že distribúcia je prevažne extravaskulárna. Fulvestrant sa vo vysokej miere (99 %) viaže na plazmatické bielkoviny. Viaže sa hlavne na frakcie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoprotein, VLDL), lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoprotein, LDL) a lipoproteínov s vysokou hustotou (high density lipoprotein, HDL). Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie skúmajúce kompetitívnu väzbu na bielkoviny. Úloha globulínu viažuceho pohlavné hormóny (sex hormone-binding globulin, SHBG) nebola stanovená.

Biotransformácia

Metabolizmus fulvestrantu nie je úplne zhodnotený, ale zahŕňa kombináciu niekoľkých možných biotransformačných dráh obdobných tým, ktoré sa zistili pri endogénnych steroidoch. Identifikované metabolity (zahŕňajúce ketónový metabolit na 17. pozícii steroidného jadra, sulfónové metabolity, sulfátový metabolit na 3. pozícii steroidného jadra, glukuronidové metabolity na 3. a 17. pozícii steroidného jadra) sú v antiestrogénových modeloch buď menej účinné, alebo vykazujú podobný účinok ako fulvestrant. Štúdie, v ktorých sa použili preparáty pochádzajúce z ľudskej pečene a rekombinantné ľudské enzýmy, poukazujú na to, že CYP3A4 je jediným izoenzýmom cytochrómu P450, ktorý sa podieľa na oxidácii fulvestrantu; v podmienkach in vivo sú však zrejme rozhodujúcejšie dráhy nesprostredkované cytochrómom P450. In vitro údaje svedčia o tom, že fulvestrant neinhibuje izoenzýmy CYP450.

Eliminácia

Fulvestrant sa eliminuje hlavne v metabolizovanej forme. Hlavnou cestou exkrécie je stolica, pričom močom sa vylučuje menej ako 1 %. Fulvestrant má vysoký klírens, 11 ± 1,7 ml/min/kg, čo poukazuje na vysoký pomer hepatálnej extrakcie. Terminálny polčas (t1/2) po intramuskulárnom podaní je determinovaný rýchlosťou absorpcie a odhadol sa na 50 dní.

Osobitné skupiny pacientok

• V populačnej farmakokinetickej analýze údajov zo štúdií fázy 3 sa nezistil žiadny rozdiel

vo farmakokinetickom profile fulvestrantu v súvislosti s vekom (rozmedzie 33 až 89 rokov), telesnou hmotnosťou (40 – 127 kg) alebo rasou.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek neovplyvnila farmakokinetiku fulvestrantu v klinicky významnej miere.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika fulvestrantu sa hodnotila v klinickej štúdii s jednorazovou dávkou uskutočnenej u žien s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). Použila sa vysoká dávka krátkodobejšie pôsobiaceho fulvestrantu podaná intramuskulárnou injekciou. U žien s poruchou funkcie pečene došlo v porovnaní so zdravými ženami približne k 2,5-násobnému zvýšeniu hodnoty AUC. Očakáva sa, že u pacientok liečených fulvestrantom bude takéto zvýšenie expozície dobre tolerované. Ženy s ťažkou poruchou funkcie pečene (triedy C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) sa nehodnotili.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika fulvestrantu sa hodnotila v klinickej štúdii uskutočnenej u 30 dievčat s progresívnou predčasnou pubertou spojenou s McCuneovým-Albrightovým syndrómom (pozri časť 5.1). Pediatrické pacientky boli vo veku 1 až 8 rokov a fulvestrant sa im podával intramuskulárne v dávke 4 mg/kg raz za mesiac. Geometrický priemer (štandardná odchýlka) minimálnej koncentrácie v rovnovážnom stave (Cmin,ss) a AUCss boli 4,2 (0,9) ng/ml a 3 680 (1 020) ng*h/ml v uvedenom poradí. Hoci bolo množstvo zozbieraných údajov obmedzené, minimálne koncentrácie fulvestrantu v rovnovážnom stave zistené u detí sa zrejme zhodovali s tými, ktoré sa zistili u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita fulvestrantu je nízka.

• V štúdiách s opakovaným podávaním bol referenčný liek a iné formy fulvestrantu dobre tolerované u rôznych živočíšnych druhov. Lokálne reakcie vrátane myozitídy a granulómu v mieste vpichu boli pripisované vehikulu, ale závažnosť myozitídy u králikov bola vyššia pri fulvestrante v porovnaní

s kontrolným fyziologickým roztokom. V štúdiách toxicity s opakovaným intramuskulárnym podávaním fulvestrantu potkanom a psom bolo antiestrogénne pôsobenie fulvestrantu zodpovedné za väčšinu pozorovaných účinkov, najmä tých, ktoré postihovali reprodukčný systém samíc, ale aj iné orgány citlivé na hormóny u oboch pohlaví. U niektorých psov sa po dlhodobom (12-mesačnom) podávaní pozorovala arteritída zasahujúca celú škálu rôznych tkanív.

V štúdiách na psoch sa po perorálnom a intravenóznom podávaní pozorovali účinky na kardiovaskulárny systém (mierne elevácie ST segmentu na EKG [po perorálnom podávaní] a zastavenie sínusu u jedného psa [po intravenóznom podávaní]). Tieto účinky sa vyskytli pri hladinách expozície vyšších ako sú tie, ktoré sa dosahujú u pacientov (viac ako 15-násobok Cmax), a pravdepodobne majú obmedzený význam pre bezpečnosť u ľudí pri podávaní klinickej dávky.

Fulvestrant nevykazoval genotoxický potenciál.

Pri podávaní fulvestrantu v dávkach podobných klinickej dávke sa preukázali účinky na reprodukciu a embryonálny/fetálny vývoj, ktoré zodpovedali jeho antiestrogénnemu pôsobeniu. U potkanov sa pozorovalo reverzibilné zníženie fertility samíc a zníženie miery prežívania plodov, dystokia a zvýšený výskyt abnormalít u plodov vrátane ohnutia priehlavkových kostí. Králiky, ktorým bol podávaný fulvestrant, neboli schopné donosiť plody. Pozorovalo sa zvýšenie hmotnosti placenty a zvýšenie počtu postimplantačných strát plodov. U králikov sa zistil zvýšený výskyt anatomických odchýlok u plodov (posunutie panvového pletenca smerom dozadu a výskyt 27 presakrálnych stavcov).

Dvojročná štúdia onkogenicity na potkanoch (s intramuskulárnym podávaním fulvestrantu) preukázala zvýšený výskyt benígnych nádorov z granulóznych buniek ovárií u samíc potkanov, ktorým bola podávaná vysoká dávka, 10 mg na potkana/15 dní, a zvýšený výskyt testikulárnych nádorov z Leydigových buniek u samcov. V dvojročnej štúdii onkogenity na myšiach (s denným perorálnym podávaním) sa zistil zvýšený výskyt ovariálnych nádorov (benígnych aj malígnych) zo sex cord stromálnych buniek po podávaní dávok 150 a 500 mg/kg/deň. Pri dávke, pri ktorej tieto nálezy ešte neboli pozorované (no observed effect level, NOAEL), boli hladiny systémovej expozície (AUC) u potkanov približne 1,5-násobne vyššie ako sú predpokladané hladiny expozície u žien a 0,8-násobne vyššie ako sú predpokladané hladiny expozície u mužov a hladiny systémovej expozície (AUC) u myší boli približne 0,8-násobne vyššie ako sú predpokladané hladiny expozície u mužov aj žien. Tvorba takýchto nádorov je dôsledkom farmakologicky podmienených zmien v sekrécii gonádotropínov regulovanej mechanizmom spätnej väzby na úrovni endokrinných žliaz, ktoré boli u cyklujúcich zvierat spôsobené podávaním antiestrogénov. Preto sa tieto nálezy nepovažujú za relevantné pre použitie fulvestrantu u postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

etanol (96 %) benzylalkohol benzylbenzoát rafinovaný ricínový olej

6.2  Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Je potrebné obmedziť výskyt teplotných odchýlok mimo rozmedzia 2 °C – 8 °C. V tomto zmysle sa treba vyhnúť uchovávaniu lieku pri teplotách prevyšujúcich 25 °C a pokiaľ je priemerná teplota uchovávania lieku nižšia ako 25 °C (ale vyššia ako 2 °C – 8 °C), takéto uchovávanie nemá trvať dlhšie ako 28 dní. Po výskyte teplotnej odchýlky sa treba ihneď vrátiť k odporúčaným podmienkam uchovávania lieku (uchovávanie a prepravovanie v chladničke pri 2 °C – 8 °C). Teplotné odchýlky majú kumulatívny vplyv na kvalitu lieku a nesmú trvať súvisle dlhšie ako 28 dní počas celého 2-ročného času použiteľnosti Fulvestrantu Teva (pozri časť 6.3). Vystavenie lieku teplotám nižším ako 2 °C nespôsobí jeho poškodenie, pokiaľ nie je uchovávaný pri teplote nižšej ako –20 °C.

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie s naplnenou injekčnou striekačkou obsahuje:

Jednu naplnenú injekčnú striekačku z číreho skla typu 1 s polypropy­lénovým piestom, vybavenú poistným uzáverom, ktorá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrantu Teva.

Poskytnutá je aj bezpečnostná ihla, ktorá sa má pripojiť k valcu injekčnej striekačky.

Alebo

Dve naplnené injekčné striekačky z číreho skla typu 1 s polypropy­lénovým piestom, vybavené poistným uzáverom, z ktorých každá obsahuje 5 ml injekčného roztoku Fulvestrantu Teva. Poskytnuté sú aj bezpečnostné ihly, ktoré sa majú pripojiť k valcom injekčných striekačiek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na podávanie

Aplikujte injekciu v súlade s lokálnymi predpismi pre podávanie veľkého objemu intramuskulárnej injekcie.

POZNÁMKA: Vzhľadom na blízkosť prechádzajúceho sedacieho nervu je potrebná opatrnosť, ak sa injekcia Fulvestrantu Teva podáva do dorzogluteálnej oblasti (pozri časť 4.4).

Upozornenie – bezpečnostnú ihlu pred použitím neautoklávujte.

Počas používania a pri likvidácii musia ruky stále zostať za ihlou.

Pri každej z dvoch injekčných striekačiek:

• Vyberte sklenený valec injekčnej striekačky z vaničky a skontrolujte, či nie je poškodený.
• Zlomte plombu priehľadného plastového uzávera na prípojke Luer-Lock (t.j. na kónuse so závitom) injekčnej striekačky a snímte uzáver s pripojenou gumovou zátkou (pozri obrázok 1).
• Odstráňte vonkajší obal bezpečnostnej ihly. Nasaďte

bezpečnostnú ihlu na prípojku Luer-Lock (pozri Obrázok 2

obrázok 2).

• Otáčajte ihlu, pokým pevne nedosadne.

• Pootočením ju zafixujte v prípojke Luer-Lock. Obrázok 3
• Stiahnite puzdro z ihly v priamom smere, aby ste

zabránili poškodeniu hrotu ihly (pozri obrázok 3).

• Preneste naplnenú injekčnú striekačku na miesto, kde ju budete podávať.
• Parenterálne podávané roztoky sa pred podaním musia zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a zmenu farby.
• Vytlačte z injekčnej striekačky prebytočný vzduch.
• Podajte pomaly intramuskulárne (1 –

2 minúty/injekcia) do sedacieho svalu (gluteálna oblasť). Pri aplikácii je pre používateľa výhodnejšie, ak je skosená hrana ihly orientovaná smerom k páčke ramena (pozri obrázok 4).

• Ihneď po podaní injekcie využite ťah jedného prsta na aktiváciu ramena páčky, čím aktivujete ochranný (bezpečnostný) mechanizmus ihly (pozri obrázok 5). POZNÁMKA: Aktivujte mechanizmus smerom

od seba a iných. Musíte počuť cvaknutie a zrakom sa presvedčte, že hrot ihly je úplne zakrytý.

Likvidácia

Naplnené injekčné striekačky sú určené len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Teslova 26

821 02 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

34/0179/16-S