Gemcirena 38 mg/ml prášok na infúzny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Gemcirena 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabínium­chlorid v množstve zodpovedajúcom 200 mg gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabínium­chlorid v množstve zodpovedajúcom 1000 mg gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabínium­chlorid v množstve zodpovedajúcom 1500 mg gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka obsahuje gemcitabínium­chlorid v množstve zodpovedajúcom 2000 mg gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jedna injekčná liekovka s obsahom 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Jedna injekčná liekovka s obsahom 1000 mg obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Jedna injekčná liekovka s obsahom 1500 mg obsahuje 26,3 mg (1,1 mmol) sodíka.

Jedna injekčná liekovka s obsahom 2000 mg obsahuje 26,3 mg (1,5 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok

Biely až šedobiely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je určený na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je určený na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín v kombinácii s cisplatinou je určený ako liečba v prvej línii u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Gemcitabín v monoterapii môže prichádzať do úvahy u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je určený na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom ovárií v kombinácii s karboplatinou, u pacientov s relapsujúcim ochorením po liečbe na báze platiny v prvej línii po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy.

Gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom je určený na liečbu pacientov s neresekovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí majú relaps ochorenia nasledujúci po adjuvantnej/ne­oadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklín, pokiaľ nie je klinicky kontraidikovaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpisovať lekár kvalifikovaný v používaní protirakovinovej chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Použitie v kombinácii:

Odporúčaná dávka pre gemcitabín je 1000 mg/m², podávaná v 30-minútovej infúzii. Dávka má byť podaná 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m² v 1. deň následne po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávka sa môže znížiť medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo v rámci jedného cyklu v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m², podávaná v 30-minútovej intravenóznej infúzii. Dávka sa má opakovať jedenkrát týždenne počas 7 týždňov, po ktorých nasleduje týždeň prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať z injekcií jedenkrát týždenne počas 3 nasledujúcich týždňov s prestávkou každý 4. týždeň. Dávka sa môže znížiť medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo v rámci jedného cyklu v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia:

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m², podávaná v 30-minútovej intravenóznej infúzii. Dávka sa má opakovať raz týždenne počas 3 týždňov, s následnou 1-týždňovou prestávkou. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávka sa môže znížiť medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo v rámci jedného cyklu v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Použitie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1250 mg/m² telesného povrchu podávaná v 30-minútovej intravenóznej infúzii v 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávka sa môže znížiť medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo v rámci jedného cyklu v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Cisplatina sa používala v dávkach medzi 75–100 mg/m² raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Použitie v kombinácii

Pre kombináciu gemcitabín s paklitaxelom sa odporúča použitie paklitaxelu (175 mg/m²) podávaného v 1. deň počas približne 3-hodín v intravenóznej infúzii, nasledovanej podaním gemcitabínu (1250 mg/m²) vo forme 30 – minútovej infúzie v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávka sa môže znížiť medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo v rámci jedného cyklu v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pacienti pred začatím podávania kombinácie gemcitabín+pa­klitaxel majú mať absolútny počet granulocytov najmenej 1500 (x 10⁶/l).

Karcinóm vaječníkov

Použitie v kombinácii

Pri použití gemcitabínu v kombinácii s karboplatinou sa odporúča použiť gemcitabín v dávke

1000 mg/m² podávanej v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie. Po podaní gemcitabínu bude podaná karboplatina v 1. deň zhodne s cieľovou Plochou pod krivkou (AUC) 4,0 mg/mbmin. Dávka sa môže znížiť medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo v rámci jedného cyklu v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Monitorovanie toxicity a upravenie dávky v dôsledku toxicity

Upravenie dávky v dôsledku nehematologickej toxicity

Je potrebné vykonávať pravidelné fyzikálne vyšetrenie a kontroly obličkových a pečeňových funkcií za účelom zistenia nehematologickej toxicity. Dávka sa môže znížiť medzi jednotlivými liečebnými cyklami alebo v rámci jedného cyklu v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Vo všeobecnosti pre ťažkú (stupeň 3 alebo 4) nehematologickú toxicitu s výnimkou nauzey/vracania platí, že terapia gemcitabínom má byť pozastavená alebo dávky znížené v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Podávanie dávok má byť podľa úsudku ošetrujúceho lekára pozastavené pokým sa toxicita neodstráni.

Pre prispôsobenie dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej liečbe, prosím prečítajte si príslušné Súhrny charakteristických vlastností lieku.

Upravenie dávky v dôsledku hematologickej toxicity

Začatie cyklu

Pri všetkých indikáciách musí byť u pacienta pred každou dávkou monitorovaný počet krvných doštičiek a granulocytov. Pacienti musia mať pred začatím cyklu absolútny počet granulocytov najmenej 1500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

Počas cyklu

Úpravy dávky gemcitabínu v rámci cyklu majú byť vykonané podľa nasledovných tabuliek:

nedosiahne najmenej 500 (x10⁶/l) a počet krvných doštičiek 50 000 (x10⁶/l).

Prerušená liečba nebude v rámci cyklu znovu obnovená. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu akonáhle absolútny počet granulocytov dosiahne aspoň 1500 (x10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x10⁶/l).

*Prerušená liečba nebude znovu obnovená v rámci cyklu. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu akonáhle absolútny počet granulocytov dosiahne aspoň 1500 (x10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x10⁶/l).

Úpravy dávky v dôsledku hematologickej toxicity v ďalších cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75% pôvodnej úvodnej dávky v prípade výskytu nasledovných hematologických toxických účinkov:

• Absolútny počet granulocytov < 500 × 106/l počas viac ako 5 dní
• Absolútny počet granulocytov < 100 × 106/l počas viac ako 3 dní
• Febrilná neutropénia
• Počet krvných doštičiek < 25 000 × 106/l
• Odloženie cyklu o viac ako 1 týždeň v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže byť podávaný ambulantne. V prípade podania mimo cievu sa vo všeobecnosti musí infúzia ihneď zastaviť a opäť začať v inej krvnej cieve. Pacient sa má počas podávania starostlivo monitorovať.

Inštrukcie na rekonštitúciu, pozri časť 6.6

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má s opatrnosťou používať u pacientov s poškodením pečene alebo obličiek, pretože informácie z klinických štúdií nie sú dostačujúce na to, aby boli stanovené jasne odporúčané dávky u týchto skupín pacientov (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Gemcitabín bol dobre tolerovaný u pacientov nad 65 rokov. Nie je dôkaz o nevyhnutnosti upravenia dávkovania u starších pacientov okrem úprav, ktoré sú odporúčané u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6)..

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Predĺženie doby trvania infúzie a zvýšená frekvencia dávkovania preukázali zvýšenie toxicity.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže utlmiť funkciu kostnej drene, čo sa prejaví leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou. U pacientov liečených gemcitabínom sa pred každou dávkou majú monitorovať počty krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Pozastavenie alebo upravenie liečby sa má zvážiť ak sa zistí liekom indukované zníženie funkcie kostnej drene (pozri časť 4.2). Avšak myelosupresia je krátkodobá a obvykle nevedie k zníženiu dávky a len zriedkavo k prerušeniu terapie.

Počty elementov v periférnej krvi sa môžu naďalej zhoršovať po zastavení podávania gemcitabínu. U pacientov s poškodenou funkciou kostnej drene sa má liečba začínať s opatrnosťou. Ako pri všetkých cytotoxických liečivách sa musí zvážiť riziko kumulatívnej supresie kostnej drene ak sa gemcitabín podáva spolu s inými chemoterapeutikami.

Poškodenie obličiek a pečene

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s poškodením pečene alebo s poškodením funkčnosti obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).

Podávanie gemcitabínu u pacientov s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k zhoršeniu existujúceho poškodenia pečene.

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne vyhodnotenie funkcie obličiek a pečene (včítane virologických testov).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s < 7 dňovým odstupom): Bola zaznamenaná toxicita (pozri časť 4.5 pre podrobnosti a odporúčania na používanie).

Živé vakcíny

Podanie vakcíny proti žltej zimnici a iných živých atenuovaných vakcín sa u pacientov liečených gemcitabínom neodporúča (pozri časť 4.5).

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami sa vyskytli hlásenia syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome) s potenciálne závažnými následkami. U väčšiny pacientov, ktorým sa podával gemcitabín a vyskytol sa u nich PRES, boli hlásené – akútna hypertenzia a epileptické záchvaty; mohli by však byť prítomné aj iné príznaky ako bolesť hlavy, letargia, zmätenosť a slepota.

• V optimálnom prípade je diagnóza potvrdená snímkami z magnetickej rezonancie. Pre PRES bolo typické, že bol pri použití vhodných podporných opatrení reverzibilný Ak sa počas liečby rozvinie PRES, gemcitabín sa má definitívne vysadiť a treba uskutočniť podporné opatrenia vrátane regulácie krvného tlaku a protizáchvatovej liečby.

Kardiovaskulárne účinky

• V dôsledku rizika vzniku kardiálnych a/alebo vaskulárnych porúch spôsobených gemcitabínom sa musí osobitná pozornosť venovať pacientom s anamnézou kardiovaskulárnych príhod.

Syndróm kapilárneho úniku (capillary leak syndrome)

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8) boli hlásené prípady syndrómu kapilárneho úniku. Tento stav je zvyčajne liečiteľný, ak sa rozpozná skoro a je vhodne zvládnutý, ale bolo zaznamenaných niekoľko smrteľných prípadov. Tento stav zahŕňa systémovú kapilárnu hypermeabilitu počas ktorej tekutina a bielkoviny presakujú z intravaskulárnej oblasti do interstícia. Klinické príznaky zahŕňajú celkový opuch, priberanie na hmotnosti, hypoalbuminémiu, závažnú hypotenziu, akútne poškodenie obličiek a pľúcny edém. Ak sa počas terapie objaví syndróm kapilárneho úniku, má sa liečba gemcitabínom prerušiť a vykonať podporné opatrenia. Syndróm kapilárneho úniku sa môže objaviť pri neskorších cykloch a v literatúre bol asociovaný so syndrómom respiračnej tiesne dospelých.

Účinok na pľúca

• V súvislosti s terapiou gemcitabínom boli hlásené účinky na pľúca, niekedy závažné (ako napríklad pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS)). Ak sa vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť prerušenie terapie gemcitabínom. Včasné použitie podporných liečebných opatrení môže pomôcť tento stav zlepšiť.

Účinky na obličky

Hemolyticko-uremický syndróm

U pacientov liečených gemcitabínom boli zriedkavo hlásené (údaje po uvedení lieku na trh) klinické nálezy pozostávajúce z hemolyticko-uremického syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). HUS je potenciálne život ohrozujúca porucha. Terapia gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých príznakoch alebo akomkoľvek dôkaze vzniku mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ktorými sú napríklad prudko klesajúca hladina hemoglobínu so súčasnou trombocytopéniou, vzostup hladiny sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, urey v krvi alebo LDH. Zlyhanie obličiek nemusí byť reverzibilné po prerušení terapie a môže byť nutná dialýza.

Fewrtilita

• V štúdiách plodnosti spôsobil gemcitabín hypospermatogenézu u samčekov myší (pozri časť 5.3). Z toho dôvodu sa mužom, ktorí sú liečení gemcitabínom, neodporúča splodiť dieťa počas liečby a až do uplynutia 6 mesiacov po liečbe a hľadať ďalšie možnosti ohľadne kryokonzervácie spermií pred liečbou kvôli možnému vzniku neplodnosti v dôsledku terapie gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Injekčná liekovka s obsahom 200 mg Gemcitabínu obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke.

Injekčná liekovka s obsahom 1000 mg Gemcitabínu obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke.

Injekčná liekovka s obsahom 1500 mg Gemcitabínu obsahuje 26,3 mg ( 1,1 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke.

Injekčná liekovka s obsahom 2000 mg Gemcitabínu obsahuje 35 mg ( 1,5 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke.

Toto sa má vziať do úvahy u pacientov s kontrolovanou sodíkovou diétou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2)

Rádioterapia

Súbežná (podávaná spolu alebo s odstupom < 7 dní) – Toxicita v súvislosti s touto multimodalitnou terapiou je závislá od viacerých odlišných faktorov, včítane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky radiácie, techniky plánovania rádioterapie, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali že gemcitabín má aktivitu zvyšujúcu citlivosť na rádioterapiu. V jednej klinickej štúdii kde bol gemcitabín podávaný v dávke 1000 mg/m2 súbežne až do 6 nasledujúcich týždňov s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc bola zistená značná toxicita vo forme ťažkej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, obzvlášť ezofagitídy a pneumonitídy, najmä u pacientov dostávajúcich veľké objemy rádioterapie [stredné terapeutické objemy 4795 cm3]. Následne vykonané štúdie ukázali že je prípustné podávať gemcitabín v nižších dávkach so súbežnou rádioterapiou s predikovateľnou toxicitou, ako ukázala napríklad fáza II štúdie pri nemalobunkovom karcinóme pľúc, kde boli aplikované dávky radiácie 66 Gy na hrudník súčasne s podávaním gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m2 dvakrát) počas 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami radiácie doposiaľ nebol určený pre všetky typy nádorov.

Nie súbežná (podávaná s odstupom >7 dní) – Analýza údajov pri podávaní gemcitabínu s odstupom viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní nepreukazuje žiadnu zvýšenú toxicitu s výnimkou návratu reakcie z ožarovania (radiation recall). Údaje naznačujú že podávanie gemcitabínu sa môže začať po odoznení akútnych účinkov radiácie alebo najmenej týždeň po ožarovaní.

Poškodenie cieľových tkanív ožarovaním (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída) bolo hlásené tak v súvislosti so súbežným ako aj pri nie súbežnom užívaní gemcitabínu.

Iné

Neodporúča sa podávanie vakcíny proti žltej zimnici a iných živých atenuovaných vakcín kvôli riziku vzniku systémového, potenciálne smrteľného ochorenia, obzvlášť u imunosuprimo­vaných pacientov.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú vhodné údaje o užívaní gemcitabínu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a vychádzajúc z mechanizmu účinku gemcitabínu sa tento neodporúča užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Ženy majú byť poučené aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a ich ošetrujúci lekár má byť ihneď varovaný, ak sa predsa tak stane.

Laktácia

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka a nežiaduce účinky na dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Dojčenie sa musí počas terapie gemcitabínom prerušiť.

Fertilita

V štúdiách plodnosti spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u samčekov myší (pozri časť 5.3). Z toho dôvodu sa mužom liečeným gemcitabínom neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po liečbe a odporúča sa im ďalej sa informovať ohľadne kryokonzervácie spermií pred liečbou kvôli možnému vzniku neplodnosti v dôsledku terapie gemcitabínom.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak bolo zaznamenané že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s konzumáciou alkoholu. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje pokým sa nepotvrdí, že nie sú ospalí.

4.8  Nežiaduce účinky

Najčastejšie popisované nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Gemcitabínom zahŕňajú: nauzeu s alebo bez vracania, zvýšenú hladinu pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené približne u 60% pacientov; proteinúriu a hematúriu hlásené približne u 50% pacientov; dyspnoe hlásené u 10–40% pacientov (s vyššou incidenciou u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky vyskytujúce sa približne u 25% pacientov a sú spojené so svrbením u 10% pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov sú ovplyvnené dávkou, rýchlosťou infúzie a intervalmi medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaducimi účinkami, ktoré limitujú veľkosť dávky, sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná takto: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Nasledovná tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov získaných z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Kombinované použitie pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie vzrastá, ak sa gemcitabín užíva v kombinácii s paklitaxelom. Avšak zvýšenie počtu týchto nežiaducich účinkov nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Vyčerpanosť a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie keď sa gemcitabín užíva v kombinácii s paklitaxelom. Vyčerpanie, ktoré nie je spojené s anémiou, obvykle odoznie po prvom cykle.

Stupeň 3 a 4 nežiaducich účinkov

• Neutropénia 4.stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % pacientov s kombinovanou terapiou a u 5, 0 % pacientov liečených paklitaxelom.

Kombinované použitie pri karcinóme močového mechúra

Kombinované použitie pri karcinóme vaječníkov

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanej liečbe než pri užití samotnej karboplatiny.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vysoké 5700 mg/m² boli podávané prostredníctvom intravenóznej infúzie počas 30 minút každé 2 týždne s klinicky akceptovateľnou mierou toxicity. V prípade podozrenia na predávkovanie treba monitorovať počet krvných elementov u pacienta a pacient má dostávať podpornú terapiu, ak je to potrebné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach

Gemcitabín preukázal značné cytotoxické účinky proti rôznym kultúram myšacích a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek na hranici G1/S fázy. In vitro je cytotoxický efekt gemcitabínu závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá od harmonogramu podávania. Pri každodennom podávaní gemcitabínu sa pozoruje vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v dávkach, ktoré nie sú letálne a majú značnú protinádorovú aktivitu proti širokému spektru nádorov u myší.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je pyrimidínovým antimetabolitom, je metabolizovaný intracelulárne nukleozidovou kinázou na aktívne difosfátové (dFdCDP) a trifosfátové (dFdCTP) nukelozidy. Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Po prvé, dFdCDP inhibuje ribonukleotidovú reduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcie, v ktorej sa tvoria deoxynukleozidové trifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu prostredníctvom dFdCDP vo všeobecnosti znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a obzvlášť dCTP. Po druhé, dFdCTP súťaží s dCTP pri začlenení do DNA (autopotenciácia).

Podobne malé množstvo gemcitabínu môže byť tiež začlenené do RNA. Znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje začlenenie dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nemá schopnosť odstrániť gemcitabín a opraviť tvoriace sa DNA reťazce. Po tom ako sa gemcitabín začlení do DNA, je jeden prídavný nukleotid pripojený k rastúcemu DNA reťazcu. Toto pripojenie je zásadným krokom ku kompletnej inhibícii ďalšej tvorby DNA (maskovaná terminácia reťazca). Po začlenení sa do DNA sa gemcitabín javí ako spúšťač procesu programovanej bunkovej smrti známeho ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Fáza III randomizovanej štúdie so 405 pacientami s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom z urotelových prechodných buniek nepreukázala žiaden rozdiel medzi dvoma liečebnými schémami, gemcitabín/cis­platina verzus metotrexát/vin­blastín/adria­mycín/cisplati­na (MVAC), v zmysle mediánu prežitia (12,8 v porovnaní s 14,8 mesiacmi, p=0,547), času do progresie ochorenia (7,4 v porovnaní so 7,6 mesiacmi, p=0,842) a rýchlosti odpovede (49,4% v porovnaní so 45,7%, p=0,512). Avšak kombinácia gemcitabínu a cisplatiny mala lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

Vo fáze III randomizovanej štúdie so 126 pacientami s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu mieru benefitu klinickej odpovede ako 5-fluorouracil (23,8% v porovnaní so 4,8% , p=0,0022). Teda u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientami liečenými 5-fluorouracilom bola pozorovaná štatisticky významná prolongácia času do progresie ochorenia z 0,9 na 2,3 mesiacov (log-rank p<0,0002) a štatisticky významná prolongácia mediánu prežitia z 4,4 na 5,7 mesiacov (log-rank p<0,0024).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Vo fáze III randomizovanej štúdie na 522 pacientoch s inoperabilným, lokálne pokročilým alebo metastázujúcim NSCLC, vykázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou významne vyššiu mieru odpovede ako cisplatina samotná (31,0% v porovnaní s 12,0% , p<0,0001). U pacientov liečených gemcitabínom/cis­platinou v porovnaní s pacientami liečenými cisplatinou bola pozorovaná štatisticky významná prolongácia času do progresie ochorenia z 3,7 na 5,6 mesiacov (log-rank p<0,0012) a štatisticky významná prolongácia mediánu prežitia zo 7,6 mesiacov na 9,1 mesiacov (log-rank p<0,004). V inej randomizovanej štúdii vo fáze III so 135 pacientami v štádiu IIIB alebo IV NSCLC vykázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu mieru odpovede ako kombinácia cisplatiny a etopozidu (40,6% v porovnaní s 21,2%, p=0,025). U pacientov liečených gemcitabínom/cis­platinou v porovnaní s pacientami liečenými etopozidom/cis­platinou bola pozorovaná štatisticky významná prolongácia času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiacov (p=0,014). V oboch štúdiách bolo zistené, že znášanlivosť bola podobná u oboch liečebných schém.

Karcinóm vaječníkov

Vo fáze III randomizovanej štúdie bolo 356 pacientov s pokročilým epiteliálnym ovariálnym karcinómom, ktorý relapsoval najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby na báze platiny náhodne rozdelených na terapiu gemcitabínom a karboplatinou (GCb), alebo karboplatinou (Cb). U pacientov liečených GCb v porovnaní s pacientami liečenými Cb bola pozorovaná štatisticky významná prolongácia času do progresie ochorenia, a to z 5,8 na 8,6 mesiacov (log-rank p= 0,0038). Rozdiely v miere odpovede 47,2% pre GCb schému verzus 30,9% pre Cb schému (p=0,0016) a medián prežitia 18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) uprednostňovali GCb schému.

Karcinóm prsníka

Vo fáze III randomizovanej štúdie s 529 pacientami s inoperabilným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/ne­oadjuvantnej chemoterapii preukázala terapia gemcitabínom v kombinácii s paklitaxelom v porovnaní s terapiou paklitaxelom štatisticky významnú prolongáciu času do dokumentovanej progresie ochorenia u pacientov, a to z 3,98 na 6,14 mesiacov (log-rank p=0,0002). Po 377 úmrtiach bolo celkové prežívanie 18,6 mesiacov versus 15,8 mesiacov (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientov liečených gemcitabínom/pa­klitaxelom v porovnaní s pacientami liečenými paklitaxelom a celková miera odpovede bola 41,4% v porovnaní s 26,2% (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu bola skúmaná u 353 pacientov v siedmich štúdiách. 121 žien a 232 mužov bolo vo veku od 29 do 79 rokov. Z týchto pacientov približne 45% malo nemalobunkový karcinóm pľúc a 35% bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pre dávky od 500 do 2592 mg/m² , ktoré boli podané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny boli získané nasledovné farmakokinetické parametre.

Vrcholové plazmatické koncentrácie (získané v rozsahu 5 minút na konci infúzie) boli 3,2 až

45,5 ^g/ml. Plazmatické koncentrácie základnej zložky po dávke 1000 mg/m²/30-minút sú vyššie ako 5 ^g/ml počas približne 30-minútach po ukončení infúzie, a vyššie ako 0,4 ^g/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m² u žien a 17,5 l/m² u mužov (inter-individuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem v periférnom kompartmente nebol ovplyvnený pohlavím.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Polčas sa pohyboval od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporúčaných dávkovacích schémach má byť eliminácia gemcitabínu prakticky kompletná v rámci 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa Gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín je rýchlo metabolizovaný cytidínovou deaminázou v pečeni, obličkách, krvi a iných tkanivách. Intracelulárnym metabolizovaním gemcitabínu sa vytvárajú mono, di a trifosfáty gemcitabínu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z čoho dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity neboli zistené v plazme ani v moči. Primárny metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a bol zistený v plazme a moči.

Vylučovanie

Systémový klírens sa pohybuje od 29,2 l/hod/m² do 92,2 /hod/m² v závislosti od pohlavia a veku (inter-individuálna variabilita bola 52,2%). Klírens u žien je približne o 25% nižší ako sú hodnoty u mužov. U mužov aj u žien rýchlosť klírensu s vekom klesá, hoci naďalej ostáva vysoká. Pre odporúčanú dávku gemcitabínu 1000 mg/m² podávanú vo forme 30-minútovej infúzie nemajú nižšie hodnoty klírensu u žien ani mužov vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu.

Vylučovanie močom: Menej ako 10% sa vylučuje v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol od 2 do 7 l/hod/m².

Po dobu jedného týždňa po podaní sa 92 až 98% dávky gemcitabínu vylúči, 99% do moču, najmä vo forme dFdU a 1% dávky sa vylúči do stolice.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit možno zistiť v mononukleárnych krvinkách periférnej krvi a nižšie uvedená informácia sa týka týchto buniek. Úmerne k dávkam gemcitabínu 35–350 mg/ m²/30-minút vzrastajú intracelulárne koncentrácie, výsledkom čoho je ustálený stav koncentrácií 0,4–5 ^g/ml. Od hodnoty plazmatických koncentrácií nad 5 ^g/ml už hladiny dFdCTP nestúpajú, čo naznačuje že tvorba je v týchto bunkách saturovateľná.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7–12 hodín.

Kinetika dFdU

Vrcholové plazmatické koncentrácie (3–15 minút po ukončení 30-minútovej infúzie v dávke 1000 mg/m²): 28–52 ^g/ml. Najnižšia koncentrácia pri dávkovaní jedenkrát týždenne je 0,071,12 ^g/ml, bez zreteľnej kumulácie. Trifázická krivka plazmatickej koncentrácie v čase, stredný polčas terminálnej fázy – 65 hodín (pohybuje sa medzi 33–84 hod.).

Tvorba dFdU z materskej látky: 91%-98%.

Stredný distribučný objem centrálneho kompartmentu: 18 l/m² (rozpätie 11–22 l/m²).

Stredný ustálený stav distribučného objemu (Vss): 150 l/m² (rozpätie 96–228 l/m²).

Distribúcia do tkanív: Značná.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/hod/m² (rozpätie 1–4 l/hod/m²).

Vylučovanie močom: Úplné.

Kombinovaná terapia gemcitabín+pa­klitaxel

Kombinovaná terapia nemení farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná terapia gemcitabín+kar­boplatina

Pri podávaní v kombinácii s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu zmenená.

Poškodenie obličiek

Ľahká až stredne ťažká renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žiaden stály, značný účinok na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách s opakovanými dávkami trvajúcimi až do 6 mesiacov u myší a psov bola základným nálezom reverzibilná supresia hematopoézy závislá od dávky a časovej schémy dávkovania.

• V štúdiách fertility spôsobil gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u samčekov myší. Nebol zistený žiaden účinok na plodnosť samíc.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Gemcirena 38 mg/ml obsahuje:

Manitol (E421)

Trihydrát nátriumacetátu (E262)

Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2   Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky

Po rekonštitúcii::

Chemická a fyzikálna stabilita bola dokázaná počas 35 dní pri teplote 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska má byť liek užitý ihneď.

Ak nie je liek užitý ihneď, doba a podmienky skladovania pred použitím sú na zodpovednosti užívateľa a za normálnych okolností nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri 25°C, pokiaľ rekonštitúcia/ri­edenie bolo vykonané v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Rekonštituovaný roztok:

Neuchovávajte v chladničke (môže dôjsť ku kryštalizácii).

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Priehľadná sklenená injekčná liekovka typu I s objemom 10 ml, 50 ml alebo 100 ml, uzavretá chlorobutylovou gumenou zátkou.

Veľkosti balenia: škatuľa obsahujúca jednu injekčnú liekovku s obsahom 200 mg, 1000 mg, 1500 mg alebo 2000 mg gemcitabínu.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia::

Len na jednorazové použitie.

Tento liek preukázal kompatibilitu iba s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) . Preto je to jediné rozpúšťadlo, ktoré sa môže použiť na rekonštitúciu. Kompatibilita s inými liečivami nebola skúmaná. Z toho dôvodu sa pri rekonštitúcii neodporúča miešať tento liek s inými liečivami. Rekonštitúcia pri koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže viesť k neúplnému rozpusteniu a je potrebné sa jej vyhnúť.

Pri rekonštitúcii pomaly pridávajte príslušný objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (ako je stanovené v nižšie uvedenej tabuľke) a pretrepte, aby došlo k rozpusteniu.

Primerané množstvo lieku môže byť ďalej riedené injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Lieky určené na parenterálne podanie sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť viditeľných častíc a zmenu sfarbenia vždy, keď to roztok a balenie umožnia.

Akýkoľvek nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný ako je to opísané nižšie.

Pravidlá pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi:

Je nutné zachovávať lokálne smernice pre bezpečnú prípravu a zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi. S cytotoxickými liekmi nesmú manipulovať tehotné ženy. Príprava injekčných roztokov cytotoxických látok musí byť vykonávaná špeciálne školeným personálom, ktorý má znalosti o použitých liekoch. Prípravu liekov je potrebné vykonávať priestore na to určenom. Povrch, na ktorom sa pracuje, má byť prikrytý jednorazovým absorpčným papierom, ktorý je potiahnutý plastom.

Je potrebné mať na sebe vhodnú ochranu očí, jednorazové rukavice, masku na tvár a jednorazovú zásteru. Treba dávať pozor, aby sa liek náhodne nedostal do kontaktu s očami. Ak dôjde k náhodnej kontaminácii, oko sa má ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou.

Striekačky a infúzne sety treba starostlivo zostaviť, aby sa predišlo úniku roztoku (odporúča sa použiť konektory „Luer lock“). Odporúča sa použiť ihly s veľkým priemerom, aby bol minimalizovaný tlak a možné utváranie aerosólov. To možno taktiež obmedziť pri použití odvzdušňovacej ih­ly.

Prípadné vyliatie alebo únik kvapaliny treba zotrieť za použitia ochranných rukavíc. S výkalmi a zvratkami sa musí zaobchádzať s opatrnosťou.

Likvidácia:

Všetky predmety použité na rekonštitúciu tohto lieku musia byť zlikvidované s adekvátnou starostlivosťou a opatrnosťou. Akýkoľvek nepoužitý suchý produkt alebo kontaminované materiály sa majú umiestniť do odpadového vreca určeného na vysokorizikový odpad. Ostré predmety (ihly, striekačky, injekčné liekovky atď.) sa majú umiestniť do vhodného pevného kontajnera. Personál určený na zhromažďovanie a likvidáciu tohto odpadu má byť upozornený na nebezpečenstvo súvisiace s touto činnosťou. Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o., Želetavská 1525/1, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

44/0514/09-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26.08.2014