Gemliquid 10 mg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Gemliquid 10 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 11,4 mg gemcitabínium­chloridu, čo zodpovedá 10 mg liečiva gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg/ml gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Každá 100 ml injekčná liekovka obsahuje 1 000 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocná látka so známym účinkom

20 ml injekčná liekovka:

21,49 mg (0,93 mmol) sodíka (vo forme trihydrátu octanu sodného a hydroxidu sodného).

50 ml injekčná liekovka:

53,74 mg (2,34 mmol) sodíka (vo forme trihydrátu octanu sodného a hydroxidu sodného).

100 ml injekčná liekovka:

107,47 mg (4,67 mmol) sodíka (vo forme trihydrátu octanu sodného a hydroxidu sodného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Vzhľad lieku: číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok bez viditeľných častíc.

pH: 5,0 – 6,0

Osmolalita: 121,7 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho adenokarcinómu pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou liečbou prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non-small cell lung cancer, NSCLC).

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2017/05984-Z1B

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2018/01407-TR

U starších pacientov alebo pacientov s výkonnostným stavom 2 je možné zvážiť monoterapiu gemcitabínom.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne poročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom ovárií, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej voľby platinou.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých došlo k recidíve po adjuvantnej/ne­oadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklín, pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať iba lekár so skúsenosťami s cytotoxickou liečbou.

Dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme infúzie počas 30 minút. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Odporúčaná dávka cisplatiny je 70 mg/m² v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Dávka sa podáva raz týždenne počas 7 týždňov. Potom nasleduje týždeň bez liečby.

V ďalších cykloch sa podávajú injekcie jedenkrát týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov vždy s vynechaním 4. týždňa. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Dávka sa podáva raz týždenne počas 3 týždňov. Potom nasleduje týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m² plochy povrchu tela podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Cisplatina sa podávala v dávkach 75 – 100 mg/m² raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Kombinovaná liečba

Gemcitabín sa používa v kombinácii s paklitaxelom. Odporúča sa podať paklitaxel (175 mg/m²) v 1. deň formou intravenóznej infúzie počas 3 hodín s následným podaním gemcitabínu (1 250 mg/m²) formou intravenóznej infúzie v priebehu 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacientky. Pred začatím liečby kombináciou gemcitabín + paklitaxel majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l).

Karcinóm ovárií

Kombinovaná liečba

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2017/05984-Z1B

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2018/01407-TR

Gemcitabín sa používa v kombinácii s karboplatinou. Odporúča sa podať gemcitabín v dávke

1 000 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina v 1. deň až do dosiahnutia plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné vyšetrenia a kontroly funkcie obličiek a pečene. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta. Vo všeobecnosti sa má pri závažnej nehematologickej toxicite (3. alebo 4. stupeň), okrem nauzey/vracania liečba gemcitabínom prerušiť alebo sa má znížiť dávka v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Ďalšie dávky sa nemajú podávať pokiaľ podľa názoru lekára nevymizne toxicita.

Pre úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej liečbe, pozri, prosím príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách musí byť u pacientov pred podaním každej dávky skontrolovaný počet trombocytov a granulocytov.

Pred začatím cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa majú v priebehu cyklu upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví pokiaľ absolútny počet granulocytov nedosiahne

minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 50 000 (x 10⁶/l).

Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1.deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity v ďalších cykloch pri všetkých indikáciách

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % začiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade výskytu nasledujúcich hematologických toxicít:

• Absolútny počet granulocytov < 500 × 106/l dlhšie ako 5 dní
• Absolútny počet granulocytov < 100 × 106/l dlhšie ako 3 dní
• Febrilná neutropénia
• Trombocyty < 25 000 × 106/l
• Oddialenie liečebného cyklu o viac ako 1 týždeň v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať ambulantne. Ak dôjde

k extravazácii, musí sa podávanie infúzie ihneď ukončiť a má sa začať podávať opäť do inej krvnej cievy. Po podaní infúzie má byť pacient pozorne sledovaný.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší ľudia (> 65 rokov)

Pacienti starší ako 65 rokov dobre znášali podávanie gemcitabínu. Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že je potrebné upravovať dávkovanie u starších ľudí inak než sa odporúča u všetkých ostatných pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preukázalo sa, že predĺženie doby podávania infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potláčať funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje výskytom leukopénie, trombocytopénie a anémie.

U pacientov liečených gemcitabínom má byť pred podaním každej dávky skontrolovaný počet trombocytov, leukocytov a granulocytov. Ak sa zistí liekom vyvolaný útlm kostnej drene má sa zvážiť prerušenie alebo upravenie liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia však trvá krátko a zvyčajne nevedie k redukcii dávok a zriedkavo vedie k prerušeniu liečby.

Po ukončení liečby môžu hodnoty periférneho krvného obrazu ešte klesať. Terapia má začať opatrne u pacientov s poškodenou funkciou kostnej drene. Tak ako pri iných cytotoxických liečbach, pri súbežnom podávaní inej chemoterapie s gemcitabínom sa má zvážiť riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Porucha funkcie pečene a obličiek

Gemcitabín má byť podávaný so zvýšenou opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene alebo s poruchou funkcie obličiek vzhľadom k nedostatočným informáciám z klinických štúdií, ktoré by dovoľovali stanoviť jasné odporúčania na dávkovanie v tejto populácii pacientov (pozri časť 4.2). Podávanie gemcitabínu pacientom s metastázami v pečeni alebo prekonanou hepatitídou, alkoholizmom alebo cirhózou pečene v anamnéze môže viesť k zhoršeniu základného poškodenia pečene.

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom < 7 dní): bola hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre použitie pozri v časti 4.5).

Očkovanie živými vakcínami

U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča očkovanie vakcínou proti žltej zimnici ani inými živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5).

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami sa vyskytli hlásenia syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome) s potenciálne závažnými následkami. U väčšiny pacientov, ktorým sa podával gemcitabín a vyskytol sa u nich PRES, boli hlásené akútna hypertenzia a epileptické záchvaty; mohli by však byť prítomné aj iné príznaky ako bolesť hlavy, letargia, zmätenosť a slepota.

• V optimálnom prípade je diagnóza potvrdená snímkami z magnetickej rezonancie. Pre PRES bolo typické, že bol pri použití vhodných podporných opatrení reverzibilný Ak sa počas liečby rozvinie PRES, gemcitabín sa má definitívne vysadiť a treba uskutočniť podporné opatrenia vrátane regulácie krvného tlaku a protizáchvatovej liečby.

Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s liečbou gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovasku­lárnymi príhodami v anamnéze.

Syndróm presakovania kapilár

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami bol hlásený syndróm presakovania kapilár (pozri časť 4.8). Pri včasnom rozpoznaní a primeranej liečbe je stav zvyčajne liečiteľný, avšak boli hlásené smrteľné prípady. Stav zahŕňa systémovú kapilárnu hyperpermeabilitu počas ktorej tekutiny a proteíny z intravaskulá­rrneho priestoru presakujú do interstícia. Klinické znaky zahŕňajú generalizovaný edém, nárast hmotnosti, hypoalbuminémiu, závažnú hypotenziu, akútne poškodenie obličiek a pľúcny edém. Ak sa počas liečby vyvinie syndróm presakovania kapilár, liečba gemcitabínom sa má prerušiť a zaviesť podporné opatrenia. Syndróm presakovania kapilár sa môže vyskytnúť v neskorších cykloch a v literatúre bol spájaný so syndrómom respiračnej tiesne u dospelých.

Pľúcne

• V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli zaznamenané účinky na pľúca, niekedy závažné (ako sú pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky rozvinú, má sa zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Situáciu môže zlepšiť skoré začatie podpornej liečby.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2017/05984-Z1B Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2018/01407-TR Renálne

Hemolyticko-uremický syndróm

U pacientov, ktorým sa podával gemcitabín, boli zriedkavo zaznamenané klinické nálezy (údaje po uvedení lieku na trh) zodpovedajúce hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). HUS je potenciálne život ohrozujúce ochorenie. Liečba gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých známkach výskytu mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hodnoty hemoglobínu spojený s trombocytopéniou, zvýšenie hodnôt sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, koncentrácie močovinového dusíka v krvi alebo laktátdehydrogenázy (LDH). Renálne zlyhávanie nemusí byť reverzibilné ani po prerušení liečby a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita

• V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe. Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

200 mg Gemliquidu 10 mg/ml obsahuje 21,49 mg (0,93 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

500 mg Gemliquidu 10 mg/ml obsahuje 53,74 mg (2,34 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 2,7% WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

1 000 mg Gemliquidu 10 mg/ml obsahuje 107,47 mg (4,67 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 5,4% WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Simultánne podávanie (súbežné podávanie alebo s odstupom < 7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá od viacerých faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky žiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu.

Predklinické a klinické štúdie preukázali, že gemcitabín má rádiosenzibilizačný účinok. V jedinom skúšaní, kde sa gemcitabín podával v dávke 1 000 mg/m² počas 6 po sebe nasledujúcich týždňov spolu s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala výrazná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, najmä ezofagitídy a pneumonitídy, a to predovšetkým u pacientov s veľkými ožarovanými objemami (medián liečebných objemov 4 795 cm³). Následne vykonané štúdie, ako štúdia fázy II nemalobunkového karcinómu pľúc naznačili, že je možné podanie nižších dávok gemcitabínu súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou. V tejto štúdii sa podávali dávky ožarovania hrudníka 66 Gy spolu s gemcitabínom (600 mg/m², 4-krát) a cisplatinou (80 mg/m², 2-krát) počas 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami žiarenia nebol doposiaľ stanovený pre všetky typy nádoru.

Sekvenčné podávanie (s odstupom > 7 dní) – analýza údajov nenaznačuje žiadnu zvýšenú toxicitu po podaní gemcitabínu viac ako 7 dní pred ožarovaním alebo po ňom, okrem reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych prejavov radiácie alebo minimálne jeden týždeň po ožarovaní.

• V súvislosti so simultánnym aj sekvenčným použitím gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2017/05984-Z1B

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2018/01407-TR

Vakcína proti žltej zimnici ani iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, potenciálne fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa môže toto liečivo používať počas gravidity len ak je to nevyhnutné.

Ženy majú byť poučené, aby počas liečby gemcitabínom neotehotneli a ak k tomu napriek tomu dôjde, aby ihneď informovali svojho ošetrujúceho lekára.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do ľudského mlieka. Nie je možné vylúčiť škodlivé účinky na dojčené dieťa. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

• V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe. Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, najmä v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje pokiaľ nie je isté, že ospalosť sa už neprejaví.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie súvisiace s liečbou gemcitabínom zahŕňajú: nauzeu spojenú s vracaním alebo bez vracania, zvýšenie hodnôt transamináz v pečeni (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, ktoré boli pozorované u približne 60 % pacientov; proteinúriu a hematúriu, ktoré boli hlásené u približne 50 % pacientov; dyspnoe hlásená u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky objavujúce sa u približne 25 % pacientov a spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od veľkosti dávky, rýchlosti podávania infúzie a intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaducou reakciou, ktorá limituje veľkosť dávky je pokles počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinického skúšania

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických skúšaní.

Kombinovaná liečba pri karcinóme prsníka

Keď sa gemcitabín podáva v kombinácii s paklitaxelom, frekvencia výskytu hematologických toxicít 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje. Zvýšenie frekvencie týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle liečby.___________­____________________

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa

Paklitaxel oproti kombinácii gemcitabín + paklitaxel

*Neutropénia 4. stupňa trvajúca dlhšie ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % pacientov v v skupine s kombináciou a u 5,0 % pacientov v skupine s paklitaxelom.

Kombinovaná liečba pri karcinóme močového mechúra

Kombinovaná liečba pri karcinóme ovárií

Senzorická neuropatia sa vyskytovala tiež častejšie v skupine s kombináciou než v skupine so samotnou karboplatinou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky 5 700 mg/m² boli podávané vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, má sa skontrolovať krvný obraz a ak je to potrebné, má byť pacientovi poskytnutá podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxický účinok na modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S fáza) a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitro je závislý od koncentrácie aj času.

Na zvieracích modeloch je antitumorózny účinok gemcitabínu závislý od dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa u zvierat vysoká mortalita, ale minimálny antitumorózny účinok. Ak sa však gemcitabín podáva v 3– alebo 4-dňových intervaloch, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významným antitumoróznym účinkom proti širokému spektru tumorov u myší.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), antimetabolit pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje ribonukleozidre­duktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií produkujúcich deoxynukleozid­trifosfátov (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácií deoxynukleozidov a najmä koncentrácie dCTP. Pri druhom mechanizme účinku, dFdCTP súťaží s dCTP o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po pridaní nukleotidu dochádza k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami, gemcitabín/cis­platina oproti metotrexát/vin­blastín/adria­mycín/cisplati­na (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

• V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluóruracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

• V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cis­platina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

• V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III so 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cis­platina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cispla­tina.

• V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm vaječníkov

• V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalo

• 47.2 % v skupine s GCb oproti 30,9 % v skupine s Cb (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) boli v prospech skupiny s GCb.

Karcinóm prsníka

• V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/ne­oadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/pa­klitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/pa­klitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách. Do štúdií bolo zaradených 121 žien a 232 mužov od 29 do 79 rokov. Z týchto pacientov približne 45 % trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a u 35 % bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pri dávkach od 500 do 2 592 mg/m² podaných formou infúzie v priebehu 0,4 – 1,2 hodiny sa získali nasledujúce farmakokinetické parametre.

Absorpcia

Maximálne koncentrácie v plazme (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 pg/ml. Plazmatické koncentrácie pôvodnej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 pg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 pg/ml v priebehu ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem centrálneho kompartmentu bol 12,4 l/m² u žien a 17,5 l/m² u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem periférneho kompartmentu bol 47,4 l/m². Objem periférneho kompartmentu nebol závislý od pohlavia.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Biologický polčas: V rozpätí od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporučenom dávkovacom režime by sa mal gemcitabín prakticky úplne eliminovať do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie.Pri dávkovaní jedenkrát týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Biotransformácia

Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom cytidíndeaminázy v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách.

Intracelulárne sa gemcitabín metabolizuje na gemcitabín mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity neboli zistené v plazme ani moči. Primárny metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluóruridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Eliminácia

Systémový klírens bol v rozpätí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Hodnoty klírensu u žien sú približne o 25 % nižšie ako u mužov. Zdá sa, že klírens u mužov aj žien klesá s vekom, stále má však vysoké hodnoty. Pri odporučenej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m² podanej vo forme 30-minútovej infúzie, znížené hodnoty klírensu u žien a mužov nevyžadujú úpravu dávky gemcitabínu.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2017/05984-Z1B

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2018/01407-TR

Vylučovanie liečiva močom: Menej ako 10 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

• V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 – 98 % dávky podaného gemcitabínu, z toho 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa nachádza v mononukleárnych bunkách periférnej krvi, informácie uvedené nižšie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie stúpajú úmerne s dávkami gemcitabínu 35 –350 mg/m²/30 min s výslednými koncentráciami v rovnovážnom stave 0,4 – 5 pg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 pg/ml sa hladiny dFdCTP už nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách. Biologický polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení podávania 1 000 mg/m² formou 30-minútovej infúzie): 28 – 52 pg/ml.

Minimálna koncentrácia po podávaní jedenkrát týždenne: 0,07 až 1,12 pg/ml bez prejavov kumulácie. Trojfázový graf závislosti plazmatickej koncentrácie od času, stredná hodnota biologického polčasu v terminálnej fáze: 65 hodín (rozpätie od 33 do 84 hodín).

Tvorba dFdU z pôvodnej látky: 91 – 98 %.

Stredná hodnota distribučného objemu centrálneho kompartmentu: 18 l/m² (rozpätie 11 – 22 l/m²). Stredná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozpätie 96 – 228 l/m2). Distribúcia v tkanivách: extenzívna.

Stredná hodnota zdanlivého klírensu: 2,5 l/hod/m² (rozpätie 1 – 4 l/hod/m²).

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bolo hlavným zistením potlačenie hematopoézy závislé od schémy dávkovania a od dávky. Potlačenie hematopoézy bolo reverzibilné.

• V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší reverzibilnú hypospermatogenézu. U myších samíc sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2017/05984-Z1B

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2018/01407-TR

trihydrát octanu sodného hydroxid sodný (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

• V pôvodnom balení:

30 mesiacov

Stabilita po prvom otvorení liekovky:

Chemická a fyzikálna stabilita boli dokázané počas 28 dní pri izbovej teplote (20 – 25 °C) bez rozdielu, či boli alebo neboli chránené pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Čas použiteľnosti po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 28 dní pri teplote 2 – 8 °C a pri izbovej teplote (20 – 25 °C) ak bol liek zriedený s 5 %-ným roztoku glukózy alebo 0,9 %-ným roztokom chloridu sodného (0,1 mg/ml a 7,5 mg/ml).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

• V pôvodnom balení:

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z bezfarebného skla (typ I) uzavreté so sivým gumeným uzáverom z brómbutylu (typ I) a plastovým ochranným viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka. Injekčné liekovky sú utesnené s hliníkovým uzáverom.

Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť pri manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

Veľkosti balenia:

200 mg/20 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek

500 mg/50 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek

1 000 mg/100 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vždy, keď to roztok a obal umožňujú, vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby.

Ak došlo ku zmene zafarbenia roztoku alebo obsahuje viditeľné častice, má sa zlikvidovať.

Za aseptických podmienok pridajte odobraté požadované množstvo koncentrátu do vhodného infúzneho vaku alebo fľaše. Roztok sa môže podávať samotný alebo sa môže ďalej riediť s 0,9 %-ným roztokom chloridu sodného alebo 5 %-ným roztokom glukózy. Roztok dôkladne premiešajte krúživým pohybom.

Zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym roztokom sa má zaobchádzať vo vyhradenej miestnosti alebo v priestore bezpečnom pre prácu s cytostatikami. Má sa použiť požadovaný ochranný odev (ochranný plášť, rukavice, rúška, okuliare).

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oko sa má ihneď a dôkladne vypláchnuť s vodou. Ak podráždenie pretrváva, je nuné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, koža sa má dôkladne opláchnuť s vodou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0050/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29.januára 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. mája 2017