Gletor 20 mg - súhrnné informácie, obsahuje podrobné informácie ✅ o dávkovaní u dospelých a detí ✅, zložení ✅ a nežiaducich účinkoch lieku ✅

1. NÁZOV LIEKU

Gletor 20 mg

Gletor 40 mg

filmom obalené tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

20 mg: Biele, okrúhle, 9 mm, bikonvexné, filmom obalené tablety.

40 mg: Biele, oválne, 8,2 × 17 mm, bikonvexné, filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholeste­rolémia

Gletor je indikovaný ako prídavná liečba k súbežne navrhovanej diéte na zníženie celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholeste­rolémiou vrátane familiárnej hypercholeste­rolémie (heterozygotná forma) alebo s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Gletor je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa odhaduje, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby Gletorom sa má pacient nastaviť na štandardnú nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby Gletorom.

Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Zvyčajná počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má vykonávať v týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Pre dávkovanie 10 mg treba použiť iný liek s nižšou silou, pretože Gletor nie je registrovaný s touto silou.

Primárna hypercholeste­rolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Väčšina pacientov je pod kontrolou užívaním 10 mg atorvastatínu jedenkrát denne. Terapeutický účinok liečby sa prejaví v priebehu 2 týždňov a maximálny terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Pacienti majú začať liečbu 10 mg atorvastatínu denne. Dávky sa majú individuálne upravovať každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávka zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne alebo sa môže jedenkrát denne podávať sekvestrant žlčových kyselín v kombinácii so 40 mg atorvastatínu.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej liečbe (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V skúšaniach primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Gletor sa má užívať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Gletor je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Staršie osoby

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Pediatrická populácia

Hypercholeste­rolémia:

Liečbu u pediatrickej populácie majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať pre posúdenie priebehu liečby.

Pre pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou vo veku 10 rokov a starších sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne (pozri časť 5.1). Dávka sa môže zvýšiť na 80 mg denne, na základe odpovede na liečbu a tolerancie. Dávky je potrebné individualizovať podľa odporúčaného cieľa liečby. Úpravy dávky sa majú vykonať v 4-týždňových intervaloch alebo dlhších. Titrovanie dávky na 80 mg denne je podporené údajmi zo štúdie na dospelých pacientoch a limitovanými klinickými údajmi zo štúdií na deťoch s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (pozri časti 4.8 a 5.1).

U detí s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou vo veku 6 až 10 rokov sú dostupné obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti odvodené z otvorených štúdií. Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov. Aktuálne dostupné údaje sú popísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale nie je uvedené žiadne odporúčanie ohľadom dávkovania.

Pre túto skupinu pacientov môžu byť vhodnejšie iné liekové formy/sily.

Spôsob podávania

Gletor je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva naraz celá a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Gletor je kontraindikovaný u pacientov:

• – s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim zvýšením hladín transamináz v sére na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt,

• – počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a potom v pravidelných intervaloch. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Gletorom ukončiť (pozri časť 4.8).

Gletor sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypov náhlej cievnej mozgovej príhody (NCMP) vykonanej u pacientov bez ischemického ochorenia srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa zaznamenalo zvlášť u pacientov, ktorí prekonali hemoragickú NCMP alebo lakunárny infarkt pred vstupom do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu nejasný, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, aj atorvastatín môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré môžu prejsť do rabdomyolýzy, čo je potenciálne život ohrozujúci stav, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť k zlyhaniu obličiek.

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Pred liečbou:

Atorvastatín sa má predpisovať opatrne u pacientov s predispozíciou na vznik rabdomyolýzy.

Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

• – porucha funkcie obličiek,

• – hypotyreóza,

• – pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi,

• – pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu,

• – u starších pacientov (vo veku > 70 rokov) sa má zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to

• – situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5)

• V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko súvisiace s liečbou vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa nesmie začať.

Stanovenie hladín kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá zisťovať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek možná alternatívna príčina zvýšenia hladín CK, keďže to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

• – Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým pocitom nepohodlia alebo horúčkou.

• – Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• – Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný diskomfort, dokonca aj ak sú hodnoty CK zvýšené na < 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• – Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.

• – Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súbežnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, bocepreviru, erytromycínu, niacínu, ezetimibu, telapreviru alebo kombinácie tipranaviru/ri­tonaviru. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

• V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Atorvastatín sa nesmie podávať súbežne so systémovými formami kyseliny fusidovej alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých sa systémové použitie kyseliny fusidovej považuje za nevyhnutné, liečbu statínmi je potrebné počas trvania liečby kyselinou fusidovou prerušiť. U pacientov, ktorí sa liečili kombináciou kyseliny fusidovej a statínmi boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých úmrtí) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený o tom, že má v prípade výskytu akýchkoľvek príznakov svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti vyhľadať ihneď lekársku pomoc.

Liečba statínmi sa môže znovu obnoviť 7 dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, kde je potrebná predĺžená systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, je súbežné podávanie Gletoru a kyseliny fusidovej potrebné prehodnocovať prípad od prípadu a starostlivo sledovať.

Pediatrická populácia

V 3-ročnej štúdii založenej na posudzovaní celkového dospievania a vývoja, hodnotenia podľa Tannerovej stupnice a merania výšky a telesnej hmotnosti sa nepozoroval klinicky významný účinok na rast a pohlavné dozrievanie (pozri časť 4.8).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní statínov, najmä pri dlhodobej liečbe boli hlásené výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Vyskytujúce sa prejavy zahŕňajú dyspnoe, neproduktívny kašeľ, a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, úbytok hmotnosti a horúčka).

Ak je podozrenie na vznik intersticiálneho ochorenia pľúc, liečba statínmi sa má prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako trieda liečiv zvyšujú hladinu glukózy v krvi a niektorí pacienti s vysokým rizikom pre diabetes mellitus v budúcnosti, môžu dosiahnuť takú hladinu hyperglykémie, ktorá bude vyžadovať klasickú diabetickú liečbu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. Rizikoví pacienti (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI < 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia) sa majú sledovať klinicky aj biochemicky v súlade s národnými požiadavkami.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súbežnému podávaniu tychto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom. Preto sa pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/fi­bráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri súbežnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súbežnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (pomer koncentrácie atorvastatínu: 0,74) pri súbežnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom, než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom podávaní systémovo pôsobiacej kyseliny fusidovej so statínmi, môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamická alebo farmakokinetická) zatiaľ nie je známy. U pacientov dostávajúcich túto kombináciu bola hlásená rabdomyolýza (vrátane niekoľkých úmrtí).

Ak sa liečba systémovo pôsobiacou kyselinou fusidovou považuje za nevyhnutnú, liečba atorvastatínom sa má počas trvania liečby kyselinou fusidovou prerušiť (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolchicínom boli hlásené prípady myopatie, hoci interakčné štúdie s atorvastatínom a kolchicínom zatiaľ neboli uskutočnené, preto treba byť pri predpisovaní atorvastatínu spolu s kolchicínom opatrný.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie Gletoru s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu protrombínového času asi o 1,7 sekundy, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často stanovovať počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním, ani so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Pediatrická populácia

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií v pediatrickej populácii nie je známy. Vyššie uvedené interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať do úvahy aj pri pediatrickej populácii.

Liekové interakcie

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

predstavuje pomer liečby (súbežne podávaný liek plus atorvastatín oproti samotnému atorvastatínu)

Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxyme­tabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov) inhibítorov HMG-CoA reduktázy 1,3-násobne.

Pomer na základe jednej vzorky odobranej 8–16 hodín po dávke.

Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu.

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

^& predstavujú pomer liečby (súbežne podávaný liek plus atorvastatín oproti samotnému atorvastatínu)

* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne;

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Gletor je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia o kongenitálnych anomáliách po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé rizko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou.

Z týchto dôvodov sa Gletor nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Gletorom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Gletor dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

• V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gletor má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

• V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín oproti 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia

53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií, 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií atorvastatínu podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému:

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, nárast telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy:

Menej časté: nočné mory, insomnia.

Poruchy nervového systému:

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka:

Menej časté: zahmlené videnie.

Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Menej časté: urtikária, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída zahŕňajúca multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté: bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou. Neznáme: nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku od 10 do 17 rokov, ktorí sa liečili atorvastatínom mali profil výskytu nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný s pacientami, ktorí sa liečili placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky pozorované v oboch skupinách, bez ohľadu na kauzalitu, boli infekcie.

V 3-ročnej štúdii založenej na posudzovaní celkového dospievania a vývoja, hodnotenia podľa Tannerovej stupnice a merania výšky a telesnej hmotnosti sa nepozoroval klinicky významný účinok na rast a pohlavné dozrievanie (pozri časť 4.8). Profil bezpečnosti a tolerancie u pediatrických pacientov bol podobný známemu bezpečnostnému profilu atorvastatínu u dospelých pacientov.

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti o 520 pediatrických pacientoch, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 121 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 392 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov. Na základe dostupných údajov sú frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí podobné tým u dospelých.

Pri užívaní niektorých statínov boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

• – sexuálna dysfunkcia,

• – depresia,

• – výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, zvlášť pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4),

• – diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť na prítomnosti alebo absencii rizikových faktorov (hladina glukózy v krvi nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Gletorom nie je k dispozícii. Pri predávkovaní sa má pacient liečiť symptomaticky a v prípade potreby sa má začať podporná liečba. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Vzhľadom na rozsiahlu väzbu atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa neočakáva, že hemodialýza významne zvýši jeho vylučovanie z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, enzýmu, ktorý určuje rýchlosť syntézy cholesterolu a je zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol sú v pečeni zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a uvoľňované do plazmy, ktorou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) vznikajú z VLDL a sú katabolizované hlavne receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje hladiny cholesterolu v plazme a sérové koncentrácie lipoproteínov v plazme inhibíciou HMG-CoA reduktázy a následne biosyntézu cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL-receptorov na povrchu buniek, čo má za následok urýchlenie vychytávania a katabolizácie LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL-receptorov spojené s priaznivou zmenou kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

• V štúdii skúmajúcej odozvu liečby na dávku sa preukázalo, že atorvastatín znižuje koncentráciu celkového-C (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom vyvoláva variabilné zvýšenie hladín HDL-C a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholeste­rolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

• V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek

z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

• V štúdii ,,Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov (REVERSAL) u pacientov s ischemickým ochorením srdca sa posudzoval účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas angiografie.

• V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (,,baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

• V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania (,,baseline“)

• V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerancie obidvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

• V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3 086 pacientov (atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala

16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne ischemické ochorenie srdca (ICHS) bol hodnotený pomocou randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 –79 rokov, bez predchádzajúceho infarktu myokardu (IM) alebo liečenej anginy pectoris a s hladinami TC < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek > 55 rokov, fajčenie, diabetes, pozitívna rodinná anamnéza ICHS u príbuzných prvého stupňa, TC:HDL-C > 6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej srdcovej komory, predchádzajúca cerebrovaskulárna príhoda, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/al­buminúria. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď režimom založeným na amlodipíne alebo na atenolole) a buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹ Určené na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemické ochorenie srdca; IM = infarkt myokardu

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita neboli signifikantne znížené (185 vs. 212 príhod, p = 0,17 a 74 vs. 82 príhod, p = 0,51). Analýzou podskupín podľa pohlavia (81 % mužov a 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale tento účinok nemohol byť stanovený u žien pravdepodobne v dôsledku malého počtu príhod v ženskej podskupine. Celková a kardiovaskulárna mortalita bola číselne vyššia u žien (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale tieto údaje nedosiahli štatistickú významnosť. Zaznamenala sa významná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzív­nej liečby

v úvode štúdie. Primárny sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) bol signifikantne znížený atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom („Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale nie u pacientov liečených atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne ochorenie bol tiež hodnotený v randomizovanej dvojito zaslepenej multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientov s diabetes mellitus II. typu, vo veku 40 – 75 rokov, bez kardiovaskulárneho ochorenia v anamnéze a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). U všetkých pacientov bol prítomný aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenzia, fajčenie, retinopatia, mikroalbuminúria a makroalbuminúria.

Pacientom sa podával buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n = 1 428), alebo placebo (n = 1 410), medián doby sledovania bol 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:_________­_________

¹Určené na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronárny bypass); ICHS = ischemické ochorenie srdca, IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánna transluminálna koronárna angioplastika)

Nezistil sa rozdiel účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, veku alebo východiskových hodnôt LDL-C.

Zaznamenal sa priaznivý trend v podiele celkovej mortality v prospech atorvastatínu (82 úmrtí v skupine užívajúcej placebo vs. 61 úmrtí v skupine liečenej atorvastatínom, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (SPARCL) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemického ochorenia srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL-C na začiatku sledovania bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL- C počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znížil riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2 365) oproti 8,9 % (211/2 366) pri placebe.

• V ,,post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365, 9,2 % oproti 274/2 366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2 365, 2,3 % oproti 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• – Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45

• – Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708

• V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe.

• V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 – 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C > 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu > 2.

• V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

• V druhej otvorenej štúdii s jedným ramenom bolo zahrnutých 271 detí mužského aj ženského pohlavia vo veku 6 – 15 rokov s HeFH a liečených atorvastatínom až počas 3 rokov. Zahrnutie do štúdie vyžadovalo potvrdenú HeFH a počiatočnú hladinu LDL-C > 4 mmol/l (približne 152 mg/dl) Štúdia zahŕňala 139 detí v Tannerovom štádiu 1 (vo všeobecnosti v rozmedzí 6 – 10 rokov). Dávkovanie atorvastatínu (jedenkrát denne) u detí mladších ako 10 rokov začalo na 5 mg (v žuvacích tabletách). Deti staršie ako 10 rokov začali dávkou 10 mg atorvastatínu (jedenkrát denne). Všetky deti mohli byť titrované na vyššie dávky na dosiahnutý cieľ < 3,35 mmol/l LDL-C. Priemerná vážená dávka pre deti od 6 do 9 rokov bolo 19,6 mg a priemerná vážená dávka pre deti nad 10 rokov a staršie bola 23,9 mg.

Priemerná (+/- SD) východisková hodnota LDL-C bola 6,12 (1,26 mmol/l) čo bolo približne 233 (48) mg/dl. Pozri tabuľku 3 pre konečné výsledky.

Údaje v pediatrii a u dospievajúcich jedincov s HeFH dostávajúcich liečbu atorvastatínom počas 3 rokov štúdie boli konzistentné a bez účinku lieku na niektorý z parametrov rastu a vývoja (t.j. výška, telesná hmotnosť, BMI, Tannerovo štádium, posudok vyšetrujúceho lekára na celkové dospievanie a vývoj). Počas návštevy neboli pozorované žiadne vyšetrujúcim lekárom hodnotené účinky lieku na výšku, telesnú hmotnosť, BMI podľa veku alebo pohlavia.

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 – 17 rokov V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou alebo ťažkou hypercholeste­rolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 – 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 – 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u pediatrických pacientov porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholes­terolémiou vo veku 10 – 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (n = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (n = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (,,compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholeste­rolémiou (vrátane homozygotnej hypercholeste­rolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholeste­rolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholeste­rolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholeste­rolémie, primárnej hypercholeste­rolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 – Pediatrická populácia).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa objavia v priebehu 1 – 2 hodín. Rozsah absorpcie sa zvyšuje úmerne dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť je asi 12 % a systémová dostupnosť aktívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. „first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže na plazmatické bielkoviny z > 98 %.

Biotransformácia

Atorvastatín sa metabolizuje cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta-oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou.

• V podmienkach in vitro je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovanými metabolitmi rovnocenná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by atorvastatín podliehal významnej enterohepatálnej recirkulácii. U ľudí je priemerný polčas eliminácie atorvastatínu z plazmy približne 14 hodín. Vďaka aktívnym metabolitom je polčas inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze približne 20 – 30 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších jedincov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Pediatrická populácia

• V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 – 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (n = 15) a v Tannerovom štádiu > 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C > 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 – 11-násobku AUC0–24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

manitol (E 421) mikrokryštalická celulóza uhličitan vápenatý (E 170) povidón (typ K-30) sodná soľ kroskarmelózy laurylsíran sodný koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý

Obal tablety:

hydroxypropyl­metylcelulóza 6 cP (E 464)

oxid titaničitý (E 171) makrogol 6000

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blistre (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 × 20), 500 filmom obalených tabliet pri všetkých silách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvezdova 1716/2b

140 78 Praha 4

Česká republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gletor 20 mg : 31/0760/09-S

Gletor 40 mg : 31/0761/09-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. novembra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. júla 2014