Príbalový leták - Holoxan 1000 mg prášok na infúzny roztok
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Baxter Slovakia s.r.o.
Dúbravská cesta 2
84104 Bratislava Slovensko
Zloženie lieku
1 injekčná liekovka obsahuje:
Jedna injekčná liekovka Holoxanu 1000 mg obsahuje 1000 mg ifosfamidu
Jedna injekčná liekovka Holoxanu 2000 mg obsahuje 2000 mg ifosfamidu
Pomocné látky: liek Holoxan neobsahuje pomocné látky
Farmakoterapeutická skupina
Cytostatikum
Charakteristika
Ifosfamid je cytostatikum zo skupiny oxazafosforínov. Chemicky je príbuzný dusíkatému yperitu, je to syntetický analóg cyklofosfamidu.
Ifosfamid je in vitro inaktívny a in vivo sa aktivuje najmä v pečeni mikrozomálnymi enzýmami na 4-hydroxyifosfamid, ktorý existuje v rovnováhe so svojím tautomérom aldolfosfamidom. Aldoifosfamid sa spontánne štiepi na akroleín a alkylačný metabolit izoifosfamidový yperit. Akroleín je zodpovedný za urotoxické účinky ifosfamidu.
Cytotoxický účinok ifosfamidu spočíva v interakcii jeho alkylačných metabolitov s DNA. Postihnuté sú hlavne fosfodiesterové väzby DNA. Následkom alkylácie dochádza k rozštiepeniu reťazcov a vzniku priečnych väzieb s DNA. V bunkovom cykle sa predĺži prechod fázou G2. Cytotoxický účinok nie je špecifický pre fázu bunkového cyklu; je však špecifický pre bunkový cyklus.
Nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu, hlavne so štrukturálne príbuznými cytostatikami, ako napr. cyklofosfamid, ale ani ostatnými alkylačnými látkami. Na druhej strane sa ukázalo, že tumory rezistentné na cyklofosfamid alebo recidivujúce po liečbe cyklofosfamidom mnohokrát ešte reagujú na liečbu ifosfamidom.
Indikácie
Holoxan majú podávať iba skúsení lekári onkológovia.
Tumory semenníkov
Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu II až IV podľa TNM klasifikácie (seminómy a neseminómy), ktorých odpoveď na úvodnú chemoterapiu, pokiaľ k nejakej došlo, bola nedostatočná.
Karcinóm vaječníka
Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu (FIGO III a IV) po zlyhaní úvodnej chemoterapie vrátane chemoterapie s platinou.
Karcinóm krčka maternice
Ako monoterapia pacientov s tumormi v pokročilom štúdiu (FIGO III a IV) a pri recidívach.
Rakovina prsníka
Na paliatívnu liečbu refraktérnej alebo recidivujúcej rakoviny prsníka.
Nemalobunkové prieduškové karcinómy
Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu pacientov s neoperovateľnými alebo metastatickými tumormi.
Malobunkový prieduškový karcinóm
Na kombinovanú chemoterapiu.
Sarkómy mäkkých tkanív (vrátane rabdomyosarkómu) a osteosarkómu
Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu rabdomyosarkómu alebo osteosarkómu po zlyhaní štandardných terapií. Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu iných sarkómov mäkkých tkanív po zlyhaní chirurgických a rádioterapeutických postupov.
Ewingov sarkóm
Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami.
Karcinóm pankreasu
Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu tumorov v pokročilom štádiu po zlyhaní iných foriem liečby.
Non-Hodgkinove lymfómy
Na kombinovanú chemoterapiu u pacientov s vysokomalígnymi non-Hodgkinovými lymfómami, ktorých odpoveď na úvodnú liečbu, pokiaľ k nejakej došlo, bola nedostatočná. Na kombinovanú terapiu pacientov s recidivujúcimi tumormi.
Hodgkinova choroba
Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami u pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi lymfómami.
Kontraindikácie
Holoxan je kontraindikovaný u pacientov
- so známou precitlivenosťou na ifosfamid
- so závažnou poruchou funkcie kostnej drene (najmä u pacientov s predchádzajúcou terapiou cytostatikami alebo rádioterapiou)
- so zápalom močového mechúra (cystitídou)
- s poruchou funkcie obličiek a/alebo prekážkou odtoku moču
- s akútnymi infekciami
- počas gravidity a laktácie (pozri časť Špeciálne upozornenia).
Nežiaduce účinky
U pacientov, ktorí užívajú ifosfamid ako jediné liečivo, je prejavom toxicity závislej od dávky myelosupresia a urotoxicita. Uroprotektívna látka ako je mesna, dostatočná hydratácia a frakcionované dávkovanie môže významne znížiť výskyt hematúrie, hlavne výraznej hematúrie spojenej s hemoragickou cystitídou. Leukopénia, pokiaľ sa vyskytne, je zvyčajne mierna až stredne závažná. Ďalšie významné vedľajšie účinky zahŕňajú alopéciu, nauzeu, vracanie a toxicitu na centrálny nervový systém.
Infekcie a nákazy /Poruchy dýchacej sústavy
Pneumónia bola hlásená menej často.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť intersticiálna pneumonitída a chronická intersticiálna pľúcna fibróza.
Zriedkavé pľúcne poruchy sú sprevádzané klinickými príznakmi ako je kašeľ, dyspnoe, ktoré veľmi zriedkavo progredujú do zlyhania dýchania.
Boli opísané veľmi zriedkavé prípady toxicko-alergického edému pľúc.
Benígne, malígne a nešpecifikované nádory (vrátane cýst a polypov)
Tak ako u iných alkylačných látok, liečba ifosfamidom menej často zahŕňa aj riziko rozvoja sekundárnych tumorov alebo ich prekurzorov ako neskorých následkov: Okrem iných boli hlásené karcinómy močových ciest a myelodysplastický syndróm kulminujúci do akútnej leukémie. Štúdie na zvieratách dokázali, že riziko rakoviny močového mechúra môže výrazne znížiť dostatočné podávanie mesny.
Poruchy krvi a lymfatického systému / Infekcie a nákazy / Cievne poruchy / Celkové poruchy a reakcie vmieste podania
Myelosupresia je veľmi častá, súvisí s dávkou a je závislá od dávky. Pozostáva hlavne z leukopénie a v menšom rozsahu trombocytopénie spojenej s vyšším rizikom krvácania. Pri podávaní vyšších dávok majú leukopéniu takmer všetci pacienti. Anémia je zvyčajne zriedkavou komplikáciou a nerozvinie sa skôr ako po niekoľkých liečebných cykloch.
Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a liečba sa môže opakovať každé 3 až 4 týždne. Keď sa ifosfamid podáva v kombinácii s inými myelosupresívnymi liečivami, môže byť nevyhnutná úprava dávky.
Horúčka sa môže vyskytnúť v súvislosti s neutropéniou a môže byť sprevádzaná infekciami. Pacienti, u ktorých došlo k závažnej myelosupresii, sú vystavení potenciálne zvýšenému riziku infekcie, ktorá môže viesť až ku život ohrozujúcej sepse.
Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembólia, DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia), alebo hemolytický uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť spôsobené základným ochorením, ale ktoré sa môžu vyskytovať častejšie počas chemoterapie s ifosfamidom.
Poruchy imunitného systému / Cievne poruchy /Poruchy kože a podkožného tkaniva
-
V zriedkavých prípadoch boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Častými klinickými známkami sú vyrážka, horúčka, hypotenzia, atď. Veľmi zriedkavé alergické reakcie môžu progredovať do anafylaktického šoku.
Poruchy endokrinného systému /Poruchy metabolizmu a výživy
-
V zriedkavých prípadoch bol pozorovaný SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH) s hyponatriémiou a zadržiavaním tekutín a sprievodnými symptómami (zmätenosť, kŕče).
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže byť kombinovaná chemoterapia obsahujúca ifosfamid prispievajúcim faktorom v rozvoji rabdomyolýzy.
Psychické poruchy / Poruchy nervového systému
Encefalopatia sa môže vyskytovať veľmi často. Môže sa rozvinúť v priebehu niekoľkých hodín až niekoľkých dní po začatí liečby ifosfamidom. Encefalopatia a sprievodné symptómy sú zvyčajne reverzibilné a spontánne ustúpia po niekoľkých dňoch po poslednom podaní ifosfamidu. Najčastejšie hláseným symptómom encefalopatie je ospalosť, ktorá môže zriedkavo prerásť až do somnolencie a vo veľmi zriedkavých prípadoch do kómy. Ďalšie symptómy, ktoré sa vyskytujú menej často, sú zábudlivosť, depresívne psychózy, dezorientácia, nepokoj, závrat, zmätenosť, halucinácie a zriedkavo aj mozočkový syndróm a inkontinencia (stolice a moču). Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené záchvaty a kóma s fatálnym následkom.
Existujú hlásenia o rýchlejšej úľave od symptómov, keď sa u pacientov, u ktorých sa rozvinula encefalopatia spôsobená ifosfamidom, použila metylénová modrá. Iné hlásenia však nepodporujú použitie metylénovej modrej v tejto situácii. Z tohto dôvodu sa má použitie metylénovej modrej ako liečebnej možnosti zvážiť po zhodnotení pomeru prínosov a rizika len u tých pacientov, u ktorých sa rozvinula veľmi závažná encefalopatia spôsobená ifosfamidom.
Zriedkavo sa môže vyskytnúť polyneuropatia.
Ochorenia oka
Zriedkavo boli hlásené prípady prechodného rozmazaného videnia a jednotlivé hlásenia o poruche zraku.
Poruchy srdca / Vyšetrenia
Menej často boli hlásené arytmie, ako je ventrikulárna a supraventrikulárna arytmia, zvýšenie ST segmentu a zlyhanie srdca, hlavne po podaní veľmi vysokých dávok ifosfamidu. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu arytmie vyústiť do fatálnej zástavy srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol hlásený infarkt myokardu, ktorý však nie je možné jednoznačne pripísať liečbe ifosfamidom.
Gastrointestinálne poruchy / Poruchy metabolizmu a výživy / Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaNauzea a vracanie sú veľmi častými vedľajšími účinkami závislými od dávky. Stredne ťažké až ťažké formy sa vyskytujú asi u 50% pacientov a môžu viesť k dehydratácii. Anorexia, hnačka, zápcha boli pozorované menej často a mukozitída/ stomatitída bola pozorovaná zriedkavo.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže rozvinúť pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest / Vyšetrenia
Menej často sa môžu vyskytnúť poruchy funkcie pečene sprevádzané vzostupmi pečeňových enzýmov ako sú SGOT, SGPT, gama-GT, ALP, a/alebo bilirubínu.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Alopécia je veľmi častým vedľajším účinkom. V závislosti od podanej dávky a dĺžky liečby sa môže vyskytnúť až u 100% pacientov, ale zvyčajne je reverzibilná.
Môžu sa objaviť zriedkavé prípady dermatitídy a veľmi zriedkavé prípady toxických kožných reakcií.
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených kožných reakcií na rádioterapiu (postradiačný syndróm).
Poruchy obličiek a močových ciest / Poruchy metabolizmu a výživy / Poruchy kostrového svalstva,spojivových tkanív a kostí/ Vrodené a genetické poruchy
Močový mechúr
Hematúria po podaní ifosfamidu je veľmi častou komplikáciou závislou od dávky. Prerušenie liečby sa vyžaduje v závislosti od závažnosti mikrohematúrie, makrohematúrie alebo hemoragickej cystitídy.
Ďalšie klinické známky sú dyzúria, porucha frekvencie močenia a iné symptómy podráždenia močového mechúra.
Obličky
Ifosfamid spôsobuje nefropatie, ktoré sa často prejavujú ako porucha tubulárnej a zriedkavo glomerulárnej funkcie. Častými klinickými známkami nefropatie spôsobenej ifosfamidom sú znížený klírens kreatinínu alebo nárast BUN a kreatinínu v sére – zvyčajne sú prechodné.
Porucha tubulárnej funkcie obličiek v dôsledku ifosfamidu je zriedkavo sprevádzaná aminoacidúriou, fosfatúriou, tubulárnou acidózou, proteinúriou a/alebo elektrolytovou nerovnováhou.
Acidóza spôsobená ifosfamidom je zvyčajne hlásená ako metabolická acidóza.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch, často u detí, sa však u pacientov s chronickou poruchou tubulárnej funkcie obličiek môže rozvinúť Fanconiho syndróm. Tento môže u dospelých viesť k rachitíde ako aj k osteomalácii. Nefropatie, ktoré vyúsťujú do akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, hlavne v kombinácii s nefrotoxickými liečivami, sú však veľmi zriedkavé.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch je hlásená hypokaliémia.
Poruchy reprodukčného systému /Poruchy endokrinného systému
Ifosfamid, ako alkylačná látka, v dôsledku svojho mechanizmu účinku často spôsobuje poruchy spermatogenézy – zriedkavo ireverzibilnú – ktoré vedú k azoospermii a/alebo pretrvávajúcej oligospermii.
Menej často boli hlásené ireverzibilné poruchy ovulácie, ktoré mali za následok amenoreu a znížené hladiny ženských pohlavných hormónov.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Horúčka sa počas liečby ifosfamidom vyskytuje veľmi často v súvislosti s neutropéniou so sprievodnými infekciami alebo v súvislosti s reakciami z precitlivenosti niekedy neznámeho pôvodu.
Astenické stavy ako sú únava, slabosť, ako aj malátnosť, atď. sú častými komplikáciami u pacientov s rakovinou. Ifosfamid rovnako ako iné cytostatiká však môže takéto príznaky zosilniť.
Zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu.
Interakcie
- Musí sa prihliadnuť k zosilneniu myelotoxicity v dôsledku interakcie s inými cytostatikami alebo ožiarenia. Myelosupresívny účinok môže zosilniť aj súčasné podávanie ifosfamidu a alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu.
- Z dôvodu imunosupresívnych účinkov ifosfamidu sa musí očakávať znížená odpoveď na súčasne podané vakcíny. V prípade živých vakcín môže dôjsť k rozvoju infekcie spôsobenej vakcínou.
- Súčasné použitie ifosfamidu s warfarínom môže zvýšiť antikoagulačný účinok warfarínu, a tým zvýšiť riziko krvácania.
- Predchádzajúce alebo súčasné podanie nefrotoxických liečiv, ako napr. cisplatiny, aminoglykozidov, acikloviru alebo amfotericínu B, môže zosilniť nefrotoxické účinky ifosfamidu a následne tiež prejavy hematotoxicity a toxicity na CNS.
- Liečivá s účinkom na CNS (akú sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej ifosfamidom používať so zvláštnou opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné, majú sa vysadiť.
- Liečba môže zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny.
- Zistenia z experimentov in vitro svedčia o tom, že bupropión je katabolizovaný hlavne cez mikrozomálny enzým cytochrómu P450 IIB6 (CYP2B6). Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť v prípade súčasného podávania bupropiónu a prípravkov, ktoré pôsobia na izoenzým CYP2B6 (ako je orfenadrín, cyklofosfamid a ifosfamid).
- Grapefruity obsahujú látku, ktorá vedie k inhibícii izoenzýmov CYP, a preto môže znížiť metabolickú aktiváciu ifosfamidu a následne aj jeho účinnosť. Z tohto dôvodu sa pacienti liečení ifosfamidom majú vyhnúť konzumácii grapefruitov a/alebo jedál alebo nápojov obsahujúcich toto ovocie.
- Ifosfamid môže zosilniť postradiačnú reakciu kože (postradiačný syndróm).
- Podľa analógie s cyklofosfamidom sú možné tieto interakcie: terapeutický účinok a toxicitu ifosfamidu môže zosilniť súčasné podanie chlórpromazínu, trijódtyronínu alebo inhibítorov aldehyddehydrogenázy, napr. disulfiramu (Antabus). Zosilnenie myorelaxačného účinku suxametónia.