Holoxan 1000 mg prášok na infúzny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Holoxan 1000 mg prášok na infúzny roztok

Holoxan 2000 mg prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Jedna injekčná liekovka Holoxanu 1000 mg obsahuje 1000 mg ifosfamidu

Jedna injekčná liekovka Holoxanu 2000 mg obsahuje 2000 mg ifosfamidu

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Holoxan majú podávať iba skúsení lekári onkológovia.

Tumory semenníkov

Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu II až IV podľa TNM klasifikácie (seminómy a neseminómy), ktorých odpoveď na úvodnú chemoterapiu, pokiaľ k nejakej došlo, bola nedostatočná.

Karcinóm vaječníka

Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu (FIGO III a IV) po zlyhaní úvodnej chemoterapie vrátane chemoterapie s platinou.

Karcinóm krčka maternice

Ako monoterapia pacientov s tumormi v pokročilom štúdiu (FIGO III a IV) a pri recidívach.

Rakovina prsníka

Na paliatívnu liečbu refraktérnej alebo recidivujúcej rakoviny prsníka.

Nemalobunkové prieduškové karcinómy

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu pacientov s neoperovateľnými alebo metastatickými tumormi.

Malobunkový prieduškový karcinóm

Na kombinovanú chemoterapiu.

Sarkómy mäkkých tkanív (vrátane rabdomyosarkómu) a osteosarkómu

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu rabdomyosarkómu alebo osteosarkómu po zlyhaní štandardných terapií. Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu iných sarkómov mäkkých tkanív po zlyhaní chirurgických a rádioterapeutických postupov.

Ewingov sarkóm

Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami.

Karcinóm pankreasu

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu tumorov v pokročilom štádiu po zlyhaní iných foriem liečby.

Non-Hodgkinove lymfómy

Na kombinovanú chemoterapiu u pacientov s vysokomalígnymi non-Hodgkinovými lymfómami, ktorých odpoveď na úvodnú liečbu, pokiaľ k nejakej došlo, bola nedostatočná. Na kombinovanú terapiu pacientov s recidivujúcimi tumormi.

Hodgkinova choroba

Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami u pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi lymfómami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Je potrebné dbať na to, aby koncentrácia ifosfamidu v roztoku na okamžité použitie neprekročila 4%.

Dávkovanie musí byť vždy prispôsobené individuálnym potrebám pacienta a musí zohľadňovať jeho celkový zdravotný stav a krvný obraz.

Pokiaľ nie je predpísané inak, platia nasledujúce odporúčania pre dávkovanie:

Frakcionované podávanie: 1,2 - 2,4 g/m2 povrchu tela (= 30 – 60 mg/kg telesnej

hmotnosti) denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Celková dávka v jednom cykle dosahuje 6 – 12 g/m2 telesného povrchu (= 150 – 300 mg/kg telesnej hmotnosti).

Podáva sa formou intravenóznej krátkodobej infúzie trvajúcej v rozsahu 30 minút až dvoch hodín v závislosti od objemu infúzie.

Kontinuálna infúzia: 5 g/m2 telesného povrchu (= 125 mg/kg telesnej hmotnosti)

ako veľká jednorazová dávka, zvyčajne podávaná formou 24-hodinovej kontinuálnej infúzie.

Celková dávka v jednom cykle nesmie presiahnuť 8 g/m2 telesného povrchu (= 200 mg/kg telesnej hmotnosti).

V porovnaní s frakcionovaným podávaním môže podávanie vo forme veľkej jednorazovej dávky viesť k závažnejšej hematotoxicite, urotoxicite, nefrotoxicite a toxicite na CNS.

Poznámka:

Odporúčania pre dávkovanie uvedené vyššie platia hlavne v prípade monoterapie ifosfamidom. Ak sa používa spolu s inými cytostatikami ako kombinovaná chemoterapia, musia sa dodržiavať odporúčania pre dávkovanie príslušnej terapeutickej schémy.

Ak sa používa v kombinácii s inými chemoterapeutikami podobnej toxicity, môže byť nevyhnutné zníženie dávky a/alebo predĺženie intervalov bez liečby.

Dĺžka liečby

Liečebné cykly sa môžu opakovať každé 3–4 týždne. Dĺžka liečby a/alebo intervaly závisia od terapeutickej indikácie, schémy kombinovanej liečby, celkového zdravotného stavu pacienta, laboratórnych parametrov, ako aj normalizácie krvného obrazu.

Špeciálne odporúčania pre dávkovanie:

Deti a mladiství

Na základe osvedčených liečebných plánov sa u detí a mladistvých majú používať podobné dávkovania ako dávkovania odporúčané pre dospelých.

Staršie osoby alebo oslabení pacienti

Vo všeobecnosti musí byť výber dávky u starších pacientov zvolený s veľkou opatrnosťou a musí zohľadňovať častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodné ochorenie alebo liečbu inými liekmi.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Použitie ifosfamidu je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Z tohto dôvodu nie sú k dispozícii (stanovené) žiadne odporúčania pre dávkovanie pre túto skupinu pacientov; dávkovanie však má byť znížené, pretože ifosfamid a jeho metabolity sú vylučované predovšetkým obličkami.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Ifosfamid je metabolizovaný mikrozomálnymi enzýmami v pečeni. Vzhľadom k tomu, že sa nevykonali žiadne štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene, nie sú dostupné žiadne odporúčania pre dávkovanie u týchto pacientov.

Odporúčania týkajúce sa úpravy dávky pre pacientov s myelosupresiou

4.3 Kontraindikácie

Holoxan je kontraindikovaný u pacientov

• so známou precitlivenosťou na ifosfamid
• so závažnou poruchou funkcie kostnej drene (najmä u pacientov s predchádzajúcou terapiou cytostatikami alebo rádioterapiou)
• so zápalom močového mechúra (cystitídou)
• s poruchou funkcie obličiek a/alebo prekážkou odtoku moču
• s akútnymi infekciami
• počas gravidity a laktácie (pozri samostatnú časť 4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie).

4.4 . Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvný obraz sa musí pravidelne kontrolovať až do jeho normalizácie. U pacientov po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou a/alebo rádioterapiou alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí očakávať závažná myelosupresia. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné hematologické monitorovanie.

Počet bielych krviniek (WBC), počet krvných doštičiek (PT) a hodnoty hemoglobínu sa musia kontrolovať pred každým podaním a v prípade potreby v primeraných intervaloch každý deň. Pokiaľ to nebude absolútne nevyhnutné, ifosfamid sa nesmie podať pacientom s počtom WBC nižším ako 2500/^i. V prípade horúčky a/alebo leukopénie sa musia profylakticky podávať antibiotiká a/alebo antimykotiká.

Pacienti so zníženou imunitou (napr. v prípade diabetes mellitus alebo chronických porúch pečene alebo obličiek) musia byť dôkladne monitorovaní.

Pacienti s mozgovými metastázami a/alebo cerebrálnymi symptómami musia byť pravidelne monitorovaní. Riziko toxických účinkov ifosfamidu na CNS si vyžaduje starostlivé sledovanie pacienta. V prípade rozvoja encefalopatie sa musí liečba ifosfamidom prerušiť a nesmie sa znovu opakovať.

Rizikové faktory pre rozvoj encefalopatie sú porucha funkcie obličiek (kreatinín > 1,5 mg/dl), predchádzajúca liečba nefrotoxickými liečivami (napr. cisplatinou) a postrenálne obštrukcie (napr. tumory v oblasti panvy). Medzi ďalšie rizikové faktory encefalopatie patrí celkový zlý zdravotný stav, vyšší vek, nadmerné užívanie alkoholu v anamnéze, znížené hladiny albumínu alebo bikarbonátu v sére, acidóza a porucha funkcie pečene. Liečivá s účinkom na CNS (ako sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej ifosfamidom používať s opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné, majú sa vysadiť.

Zvláštnu pozornosť je treba venovať pacientom s už existujúcimi poruchami srdca. Je potrebná pravidelná kontrola elektrolytov. Okrem toho existujú dôkazy, že kardiotoxický účinok ifosfamidu môže byť zosilnený u pacientov, ktorí sa podrobili predchádzajúcej rádioterapii v oblasti srdca a/alebo podpornej liečbe antracyklínmi.

Aby sa znížilo riziko stomatitídy, treba venovať pozornosť dôkladnej ústnej hygiene.

Antiemetiká sa musia podávať včas, aby znížili frekvenciu a závažnosť nauzey a vracania.

Použitie u pacientov, ktorí už pred zahájením liečby trpia poruchou funkcie pečene, sa má posúdiť individuálne.

Odporúča sa pozorné sledovanie týchto pacientov (pozri tiež špeciálne odporúčania pre dávkovanie). Užívanie alkoholu môže zvýšiť riziko rozvoja poruchy funkcie pečene.

Použitie u pacientov, ktorí už pred začatím liečby trpia poruchou funkcie obličiek, sa má posúdiť individuálne. Odporúča sa pozorné sledovanie týchto pacientov (pozri tiež špeciálne odporúčania pre dávkovanie).

Počas liečby sa musí pravidelne kontrolovať funkcia obličiek, stav moču ako aj močový sediment. Odporúča sa, aby sa analýza moču vykonala pred podaním každej dávky ifosfamidu. Pred začiatkom liečby je potrebné vylúčiť alebo odstrániť poruchy vylučovania v odvodných močových cestách, cystitídu ako aj infekcie a elektrolytovú nerovnováhu. Ak bude počas liečby ifosfamidom prítomná cystitída sprevádzaná výraznou hematúriou alebo mikrohematúriou, liečba sa musí prerušiť až dovtedy, kým sa nedosiahne normalizácia.

Počas liečby ifosfamidom sa musí zvláštna pozornosť venovať dostatočnej hydratácii, pravidelnému vyprázdňovaniu močového mechúra a použitiu mesny (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

Hlavne v prípade dlhodobej liečby ifosfamidom je nevyhnutné zabezpečiť adekvátnu diurézu a pravidelne kontrolovať funkciu obličiek. Konkrétne to platí hlavne pre deti. Ak sa bude v liečbe ifosfamidom pokračovať v prípade začínajúcej nefropatie, musí sa očakávať riziko ireverzibilného poškodenia obličiek. Je potrebné dôkladne zvážiť pomer medzi prínosmi a rizikom liečby.

Predisponujúce faktory nefrotoxicity zahŕňajú veľké kumulatívne dávky ifosfamidu (hlavne u detí mladších ako 3 roky). Z tohto dôvodu sa pred začatím liečby ako aj počas nej a po jej skončení musí zhodnotiť a skontrolovať glomerulárna a tubulárna funkcia obličiek.

U pacientov po nefrektómii, u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe nefrotoxickými liečivami (napr. cisplatinou) je potrebné postupovať s veľkou opatrnosťou. U týchto pacientov sú častejšie a intenzívnejšie prejavy myelotoxicity, nefrotoxicity a cerebrálnej toxicity.

Ifosfamid má mutagénny potenciál a genotoxický účinok. Muži, ktorí majú byť liečení ifosfamidom, musia byť pred zahájením liečby informovaný o možnosti konzervácie spermy a nesmú splodiť dieťa, a to počas liečby ani počas doby šiestich mesiacov po skončení liečby.

Vzhľadom k tomu, že k cytotoxickému účinku ifosfamidu dochádza len po jeho aktivácii v pečeni, neexistuje žiadne riziko poškodenia tkaniva v prípade náhodného paravenózneho podania roztoku ifosfamidu.

V prípade extravazácie sa však odporúča podávanie infúzie okamžite prerušiť, aspirovať paravazát zavedením ihly, prepláchnuť fyziologickým roztokom a znehybniť končatinu.

U diabetických pacientov sa musí pravidelne kontrolovať hladina cukru v krvi, aby sa včas mohla upraviť liečba antidiabetikami. Pozri tiež časť 4.5. Liekové a iné interakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

• Musí sa prihliadnuť k zosilneniu myelotoxicity v dôsledku interakcie s inými cytostatikami alebo ožiarenia. Myelosupresívny účinok môže zosilniť aj súčasné podávanie ifosfamidu a alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu.
• Z dôvodu imunosupresívnych účinkov ifosfamidu sa musí očakávať znížená odpoveď na súčasne podané vakcíny. V prípade živých vakcín môže dôjsť k rozvoju infekcie spôsobenej vakcínou.
• Súčasné použitie ifosfamidu s warfarínom môže zvýšiť antikoagulačný účinok warfarínu, a tým zvýšiť riziko krvácania.
• Predchádzajúce alebo súčasné podanie nefrotoxických liečiv, ako napr. cisplatiny, aminoglykozidov, acikloviru alebo amfotericínu B, môže zosilniť nefrotoxické účinky ifosfamidu a následne tiež prejavy hematotoxicity a toxicity na CNS.
• Liečivá s účinkom na CNS (akú sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej ifosfamidom používať so zvláštnou opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné, majú sa vysadiť.
• Liečba môže zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny.
• Zistenia z experimentov in vitro svedčia o tom, že bupropión je katabolizovaný hlavne cez mikrozomálny enzým cytochrómu P450 IIB6 (CYP2B6). Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť v prípade súčasného podávania bupropiónu a prípravkov, ktoré pôsobia na izoenzým CYP2B6 (ako je orfenadrín, cyklofosfamid a ifosfamid).

V prípade predchádzajúcej alebo súčasnej liečby fenobarbitalom, fenytoínom, benzodiazepínmi, primidónom, karbamazepínom, rifampicínom alebo chloralhydrátom existuje riziko indukcie všadeprítomných mikrozomálnych izoenzýmov CYP, ktoré sú prítomné hlavne v pečeni.

• Grapefruity obsahujú látku, ktorá vedie k inhibícii izoenzýmov CYP, a preto môže znížiť metabolickú aktiváciu ifosfamidu a následne aj jeho účinnosť. Z tohto dôvodu sa pacienti liečení ifosfamidom majú vyhnúť konzumácii grapefruitov a/alebo jedál alebo nápojov obsahujúcich toto ovocie.
• Ifosfamid môže zosilniť postradiačnú reakciu kože (postradiačný syndróm).
• Podľa analógie s cyklofosfamidom sú možné tieto interakcie: terapeutický účinok a toxicitu ifosfamidu môže zosilniť súčasné podanie chlórpromazínu, trijódtyronínu alebo inhibítorov aldehyddehydro­genázy, napr. disulfiramu (Antabus). Zosilnenie myorelaxačného účinku suxametónia.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy počas liečby ifosfamidom by nemali otehotnieť.

Štúdie na zvieratách svedčia o tom, že liečba ifosfamidom môže mať genotoxický účinok a môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidným ženám. V prípade vitálnej indikácie počas prvého trimestra gravidity je absolútne nevyhnutná lekárska konzultácia týkajúca sa prerušenia gravidity. Po prvom trimestri gravidity, ak nie je možné odložiť terapiu, je možné vykonať chemoterapiu po predchádzajúcom informovaní pacientky o tom, že existuje síce malé, ale možné riziko teratogénnych účinkov a možné riziko pre plod.

Ak je liečba potrebná u žien vo fertilnom veku, počas liečby ako aj po dobu šiestich mesiacov po ukončení liečby musia používať účinný spôsob antikoncepcie. Ak sa ifosfamid používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania ifosfamidu, pacientka musí byť oboznámená s vyššie uvedenými informáciami.

Nie je známe, či sa ifosfamid vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom k možnosti závažných nežiaducich účinkov a tumorigenicity preukázanej u ifosfamidu v štúdiách na zvieratách sa však musí rozhodnúť o tom, po zohľadnení významu tohto lieku pre matku, či sa preruší dojčenie alebo užívanie lieku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ifosfamid môže priamo (vyvolaním encefalopatie) a nepriamo (vyvolaním nauzey a vracania), najmä pri súčasnom podávaní liečiv s účinkom na CNS alebo pri pôsobení alkoholu, nepriaznivo ovplyvňovať spôsobilosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov, ktorí užívajú ifosfamid ako jediné liečivo, je prejavom toxicity závislej od dávky myelosupresia a urotoxicita. Uroprotektívna látka ako je mesna, dostatočná hydratácia a frakcionované dávkovanie môže významne znížiť výskyt hematúrie, hlavne výraznej hematúrie spojenej s hemoragickou cystitídou. Leukopénia, pokiaľ sa vyskytne, je zvyčajne mierna až stredne závažná. Ďalšie významné vedľajšie účinky zahŕňajú alopéciu, nauzeu, vracanie a toxicitu na centrálny nervový systém.

Nežiaduce účinky: výskyt

Pneumónia bola hlásená menej často.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť intersticiálna pneumonitída a chronická intersticiálna pľúcna fibróza.

Zriedkavé pľúcne poruchy sú sprevádzané klinickými príznakmi ako je kašeľ, dyspnoe, ktoré veľmi zriedkavo progredujú do zlyhania dýchania.

Boli opísané veľmi zriedkavé prípady toxicko-alergického edému pľúc.

Tak ako u iných alkylačných látok, liečba ifosfamidom menej často zahŕňa aj riziko rozvoja sekundárnych tumorov alebo ich prekurzorov ako neskorých následkov: Okrem iných boli hlásené karcinómy močových ciest a myelodysplastický syndróm kulminujúci do akútnej leukémie. Štúdie na zvieratách dokázali, že riziko rakoviny močového mechúra môže výrazne znížiť dostatočné podávanie mesny.

Myelosupresia je veľmi častá, súvisí s dávkou a je závislá od dávky. Pozostáva hlavne z leukopénie a v menšom rozsahu trombocytopénie spojenej s vyšším rizikom krvácania. Pri podávaní vyšších dávok majú leukopéniu takmer všetci pacienti. Anémia je zvyčajne zriedkavou komplikáciou a nerozvinie sa skôr ako po niekoľkých liečebných cykloch.

Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a liečba sa môže opakovať každé 3 až 4 týždne. Keď sa ifosfamid podáva v kombinácii s inými myelosupresívnymi liečivami, môže byť nevyhnutná úprava dávky.

Horúčka sa môže vyskytnúť v súvislosti s neutropéniou a môže byť sprevádzaná infekciami. Pacienti, u ktorých došlo k závažnej myelosupresii, sú vystavení potenciálne zvýšenému riziku infekcie, ktorá môže viesť až ku život ohrozujúcej sepse.

Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembólia, DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia), alebo hemolytický uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť spôsobené základným ochorením, ale ktoré sa môžu vyskytovať častejšie počas chemoterapie s ifosfamidom.

V zriedkavých prípadoch boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Častými klinickými známkami sú vyrážka, horúčka, hypotenzia, atď. Veľmi zriedkavé alergické reakcie môžu progredovať do anafylaktické­ho šoku.

Poruchy endokrinného systému /Poruchy metabolizmu a výživy

V zriedkavých prípadoch bol pozorovaný SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH) s hyponatriémiou a zadržiavaním tekutín a sprievodnými symptómami (zmätenosť, kŕče).

Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže byť kombinovaná chemoterapia obsahujúca ifosfamid prispievajúcim faktorom v rozvoji rabdomyolýzy.

Encefalopatia sa môže vyskytovať veľmi často. Môže sa rozvinúť v priebehu niekoľkých hodín až niekoľkých dní po začatí liečby ifosfamidom. Encefalopatia a sprievodné symptómy sú zvyčajne reverzibilné a spontánne ustúpia po niekoľkých dňoch po poslednom podaní ifosfamidu. Najčastejšie hláseným symptómom encefalopatie je ospalosť, ktorá môže zriedkavo prerásť až do somnolencie a vo veľmi zriedkavých prípadoch do kómy. Ďalšie symptómy, ktoré sa vyskytujú menej často, sú zábudlivosť, depresívne psychózy, dezorientácia, nepokoj, závrat, zmätenosť, halucinácie a zriedkavo aj mozočkový syndróm a inkontinencia (stolice a moču). Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené záchvaty a kóma s fatálnym následkom.

Existujú hlásenia o rýchlejšej úľave od symptómov, keď sa u pacientov, u ktorých sa rozvinula encefalopatia spôsobená ifosfamidom, použila metylénová modrá. Iné hlásenia však nepodporujú použitie metylénovej modrej v tejto situácii. Z tohto dôvodu sa má použitie metylénovej modrej ako liečebnej možnosti zvážiť po zhodnotení pomeru prínosov a rizika len u tých pacientov, u ktorých sa rozvinula veľmi závažná encefalopatia spôsobená ifosfamidom.

Zriedkavo sa môže vyskytnúť polyneuropatia.

Zriedkavo boli hlásené prípady prechodného rozmazaného videnia a jednotlivé hlásenia o poruche zraku.

Menej často boli hlásené arytmie, ako je ventrikulárna a supraventrikulárna arytmia, zvýšenie ST segmentu a zlyhanie srdca, hlavne po podaní veľmi vysokých dávok ifosfamidu. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môžu arytmie vyústiť do fatálnej zástavy srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol hlásený infarkt myokardu, ktorý však nie je možné jednoznačne pripísať liečbe ifosfamidom.

Gastrointestinálne poruchy / Poruchy metabolizmu a výživy / Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Nauzea a vracanie sú veľmi častými vedľajšími účinkami závislými od dávky. Stredne ťažké až ťažké formy sa vyskytujú asi u 50% pacientov a môžu viesť k dehydratácii. Anorexia, hnačka, zápcha boli pozorované menej často a mukozitída/ stomatitída bola pozorovaná zriedkavo.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže rozvinúť pankreatitída.

Menej často sa môžu vyskytnúť poruchy funkcie pečene sprevádzané vzostupmi pečeňových enzýmov ako sú SGOT, SGPT, gama-GT, ALP, a/alebo bilirubínu.

Alopécia je veľmi častým vedľajším účinkom. V závislosti od podanej dávky a dĺžky liečby sa môže vyskytnúť až u 100% pacientov, ale zvyčajne je reverzibilná.

Môžu sa objaviť zriedkavé prípady dermatitídy a veľmi zriedkavé prípady toxických kožných reakcií.

Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených kožných reakcií na rádioterapiu (postradiačný syndróm).

Močový mechúr

Hematúria po podaní ifosfamidu je veľmi častou komplikáciou závislou od dávky. Prerušenie liečby sa vyžaduje v závislosti od závažnosti mikrohematúrie, makrohematúrie alebo hemoragickej cystitídy.

Ďalšie klinické známky sú dyzúria, porucha frekvencie močenia a iné symptómy podráždenia močového mechúra.

Obličky

Ifosfamid spôsobuje nefropatie, ktoré sa často prejavujú ako porucha tubulárnej a zriedkavo glomerulárnej funkcie. Častými klinickými známkami nefropatie spôsobenej ifosfamidom sú znížený klírens kreatinínu alebo nárast BUN a kreatinínu v sére – zvyčajne sú prechodné.

Porucha tubulárnej funkcie obličiek v dôsledku ifosfamidu je zriedkavo sprevádzaná aminoacidúriou, fosfatúriou, tubulárnou acidózou, proteinúriou a/alebo elektrolytovou nerovnováhou.

Acidóza spôsobená ifosfamidom je zvyčajne hlásená ako metabolická acidóza.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch, často u detí, sa však u pacientov s chronickou poruchou tubulárnej funkcie obličiek môže rozvinúť Fanconiho syndróm. Tento môže u dospelých viesť k rachitíde ako aj k osteomalácii. Nefropatie, ktoré vyúsťujú do akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, hlavne v kombinácii s nefrotoxickými liečivami, sú však veľmi zriedkavé.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch je hlásená hypokaliémia.

Ifosfamid, ako alkylačná látka, v dôsledku svojho mechanizmu účinku často spôsobuje poruchy spermatogenézy – zriedkavo ireverzibilnú – ktoré vedú k azoospermii a/alebo pretrvávajúcej oligospermii.

Menej často boli hlásené ireverzibilné poruchy ovulácie, ktoré mali za následok amenoreu a znížené hladiny ženských pohlavných hormónov.

Horúčka sa počas liečby ifosfamidom vyskytuje veľmi často v súvislosti s neutropéniou so sprievodnými infekciami alebo v súvislosti s reakciami z precitlivenosti niekedy neznámeho pôvodu.

Astenické stavy ako sú únava, slabosť, ako aj malátnosť, atď. sú častými komplikáciami u pacientov s rakovinou. Ifosfamid rovnako ako iné cytostatiká však môže takéto príznaky zosilniť.

Zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu.

4.9 Predávkovanie

Vzhľadom k tomu, že nie je známe žiadne špecifické antidotum pre ifosfamid, každé jedno podanie si vyžaduje zvláštnu opatrnosť. Liečba predávkovania zahŕňa všeobecné podporné opatrenia na stabilizáciu pacienta počas celého obdobia prejavujúcej sa toxicity. Ifosfamid je dialyzovateľný in vitro. Z tohto dôvodu sa na liečbu akéhokoľvek suicidálneho alebo náhodného predávkovania odporúča rýchla hemodialýza. Pri predávkovaní sa musí počítať okrem iného s myelosupresiou, hlavne vo forme leukopénie. Závažnosť a trvanie myelosupresie závisia od stupňa predávkovania. Je potrebné často kontrolovať krvný obraz a pozorne sledovať pacienta. Ak dôjde k neutropénii, musí sa začať protiinfekčná profylaxia a pri infekciách poskytnúť adekvátna antibiotická terapia. Pri trombocytopénii sa musí v závislosti od situácie zabezpečiť substitúcia trombocytov. Aby sa zabránilo urotoxickým stavom, uroprotekcia pomocou mesny je absolútne nevyhnutná. Použitie metylénovej modrej sa môže zvážiť v prípade encefalopatie súvisiacej s ifosfamidom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA06

Ifosfamid je cytostatikum zo skupiny oxazafosforínov. Chemicky je príbuzný dusíkatému yperitu, je to syntetický analóg cyklofosfamidu.

Ifosfamid je in vitro inaktívny a in vivo sa aktivuje najmä v pečeni mikrozomálnymi enzýmami na 4-hydroxyifosfamid, ktorý existuje v rovnováhe so svojím tautomérom aldolfosfamidom. Aldoifosfamid sa spontánne štiepi na akroleín a alkylačný metabolit izoifosfamidový yperit. Akroleín je zodpovedný za urotoxické účinky ifosfamidu.

Cytotoxický účinok ifosfamidu spočíva v interakcii jeho alkylačných metabolitov s DNA. Postihnuté sú hlavne fosfodiesterové väzby DNA. Následkom alkylácie dochádza k rozštiepeniu reťazcov a vzniku priečnych väzieb s DNA. V bunkovom cykle sa predĺži prechod fázou G2. Cytotoxický účinok nie je špecifický pre fázu bunkového cyklu; je však špecifický pre bunkový cyklus.

Nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu, hlavne so štrukturálne príbuznými cytostatikami, ako napr. cyklofosfamid, ale ani ostatnými alkylačnými látkami. Na druhej strane sa ukázalo, že tumory rezistentné na cyklofosfamid alebo recidivujúce po liečbe cyklofosfamidom mnohokrát ešte reagujú na liečbu ifosfamidom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po intravenóznom podaní je ifosfamid po niekoľkých minútach detegovateľný v orgánoch a tkanivách. Existuje lineárny vzťah medzi dosiahnutými plazmatickými koncentráciami a podanou dávkou ifosfamidu.

Distribúcia

Ifosfamid a jeho metabolity sa distribuujú do telesných tkanív a orgánov, vrátane mozgu. Distribučný objem je 0,5 – 0,8 l/kg. Plazmatický polčas ifosfamidu je 4 až 7 hodín.

Nezmenený ifosfamid môže prechádzať hematoencefalickou bariérou. U detí boli metabolity ifosfamidu detegované aj v mozgovomiechovom moku, zatiaľ čo toto zistenie je u dospelých stále predmetom kontroverznej diskusie. Neexistujú žiadne potvrdené údaje o priechodnosti ifosfamidu placentou ani o vylučovaní do materského mlieka. Vzhľadom na teratogenitu liečiva, dokázanú v experimentoch na zvieratách a vzhľadom na štrukturálnu podobnosť s cyklofosfamidom sa musí počítať s tým, že ifosfamid prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka.

Väzba ifosfamidu na plazmatické bielkoviny je približne 20%.

Biotransformácia

Metabolizmus ifosfamidu začne v priebehu niekoľkých minút.

Ifosfamid je hydroxylovaný na aktívny 4-hydroxyifosfamid. Proces je katalyzovaný hlavne izoenzýmom CYP3A4 cytochrómu P450. Prostredníctvom reakcie s otvorením kruhu je 4-hydroxyifosfamid transformovaný na aktívny aldoifosfamid. Ďalší rozklad aldoifosfamidu pokračuje štiepením akroleínu na aktívny izofosforamidový yperid. Okrem toho je ifosfamid deaktivovaný na 25–60% dealkyláciou chlóretylových postranných reťazcov. Toto je zdá sa katalyzované pomocou CYP2B6. Aldoifosfamid môže byť alternatívne oxidovaný na inaktívny karboxyifosfamid.

Metabolizmus ifosfamidu je charakterizovaný u rôznych jedincov značnou variabilitou.

Eliminácia

Ifosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami. Pri frakcionovanej dávke 1,6 – 2,4 g/m2 telesného povrchu/deň podávanej počas 3 po sebe nasledujúcich dní sa po v priebehu 72 hodín vylúči vo forme metabolitov alebo nezmeneného ifosfamidu 57% podanej dávky a pri vysokej jednorazovej dávke 3,85 g/m2 telesného povrchu až 80% podanej dávky. Podiel liečiva vylúčeného v nezmenenej forme je pre uvedené dávkovania 15% a 53%.

Renálny klírens je 6 – 22 ml/min.

Farmakokinetika vo zvláštnych klinických situáciách/po­puláciách

Deti

Farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu pozorované u detí sa podstatne nelíšia od farmakokinetických vlastností pozorovaných u dospelých, eliminačný polčas je kratší a zdá sa, že vylučovanie ifosfamidu a jeho metabolitov obličkami môže byť mierne zvýšené.

Staršie osoby a obézni pacienti

V prípade starších osôb a/alebo obéznych pacientov je sérový polčas ifosfamidu predĺžený.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek neboli vykonané žiadne formálne štúdie. Vzhľadom k skutočnosti, že renálny klírens ifosfamidu je nízky, sa však neočakáva, že by mierna porucha funkcie obličiek mala nejaký vplyv na farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu. V prípade zlyhania obličiek môže byť neurotoxicita ifosfamidu zvýšená z dôvodu poruchy vylučovania obličkami. Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov odporúča zníženie dávky.

Porucha funkcie pečene

Ifosfamid sa metabolizuje hlavne v pečeni. Porucha funkcie pečene môže spomaliť metabolizmus ifosfamidu. Zlyhanie pečenie viedlo k úplnému blokovaniu metabolizmu ifosfamidu, a preto došlo k exkrécii výlučne vo forme ifosfamidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Hodnoty LD50 po intraperitoneálnom podaní u myší sú 520 až 760 mg/kg a u potkanov 150 až 300 mg/kg. Opakované intravenózne podanie dávky 100 mg/kg a vyššej viedlo k toxickým prejavom u potkanov.

Chronická toxicita

V štúdiách chronickej toxicity došlo, v súlade s klinickými vedľajšími účinkami, k poškodeniu lymfohematopo­etického systému, gastrointesti­nálneho traktu, močového mechúra, obličiek, pečene a gonád.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Ifosfamid ako alkylačná látka patrí medzi genotoxické látky so zodpovedajúcim mutagénnym potenciálom.

V dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch sa u ifosfamidu dokázal karcinogénny účinok.

Reprodukčná toxicita

Ifosfamid má embryotoxické a teratogénne účinky. U troch živočíšnych druhov (myší, potkanov, králikov) boli dokázané teratogénne účinky pri dávkach 3 až 7,5 mg/kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Nie sú žiadne známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Holoxan nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Rekonštituované alebo zriedené roztoky sa môžu uchovávať počas 24 hodín pri teplote 2°C – 8°C (v chladničke).

Uchovávajte v pôvodom obale.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Veľkosť balenia:

1 × 1000 mg

5 × 1000 mg

10 × 1000 mg

1 × 2000 mg

5 × 2000 mg 10×2000mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Papierová skladačka s písomnou informáciou pre používateľa.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri príprave roztokov Holoxan sa musia dodržiavať bezpečnostné opatrenia pre prácu s cytostatikami. Všetky nepoužité roztoky, prázdne injekčné liekovky a všetok odpadový materiál sa musí náležitým spôsobom zlikvidovať.

Je potrebné dbať, aby koncentrácia ifosfamidu v roztoku na okamžité použitie neprekročila 4%.

Na prípravu 4% izotonického roztoku na okamžité použitie sa pridá k suchej substancii voda na injekciu v množstve podľa veľkosti balenia Holoxanu:

Holoxan 1000 mg 2000 mg

voda na injekciu 25 ml 50 ml

Substancia sa rozpúšťa ľahko, ak sa injekčná liekovka po pridaní rozpúšťadla 30 s až 1 minútu silno pretrepáva. V prípade, že nedôjde k okamžitému rozpusteniu bez zvyšku, je potrebné nechať roztok stáť niekoľko minút.

Za účelom infúzie sa odporúča zriediť rekonštituovaný roztok 5% roztokom glukózy, 0,9% roztokom chloridu sodného alebo Ringerovým roztokom. Ďalej uvedené sa môže použiť ako odporúčanie: Zriedenie na 250 ml na infúziu podávanú počas 30–60 minút a zriedenie na 500 ml na infúziu podávanú počas jednej až dvoch hodín. Na kontinuálnu 24-hodinovú infúziu vysokými dávkami Holoxanu sa odporúča zriediť celkovú dávku (napr. 5 g/m2) na objem 3 litrov 5% roztokom glukózy a/alebo 0,9% roztokom chloridu sodného.

U rekonštituovaných ako aj zriedených roztokov sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita počas 48 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologických dôvodov sa odporúča použiť rekonštituované a/alebo zriedené roztoky okamžite po ich príprave. V prípade, že sa nepoužijú okamžite, používateľ bude zodpovedný za dodržanie uvedených pokynov týkajúcich sa času použiteľnosti a požiadaviek na uchovávanie; nesmie sa však prekročiť doba 24 hodín pri teplote 2 °C – 8°C.

7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Slovakia s.r.o.

Dúbravská cesta 2

84104 Bratislava

Slovensko