Ikametin 150 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ikametin 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (ako monohydrát sodnej soli kyseliny ibandrónovej).

Pomocná látka so známym účinkom: Obsahuje 163 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až sivobiele, bikonvexné, filmom obalené tablety podlhovastého tvaru s dĺžkou 14 mm, označené „I9BE“ na jednej strane a „150“ na druhej strane.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1). Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť u fraktúr femorálneho krčka nebola stanovená.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka je jedna 150 mg filmom obalená tableta jedenkrát mesačne. Tableta sa má pokiaľ možno užívať v rovnaký deň každý mesiac.

Kyselina ibandrónová sa má užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín po poslednom jedle) a 1 hodinu pred prvým jedlom alebo nápojom (iným ako voda) toho dňa (pozri časť 4.5) alebo inými perorálnymi liekmi alebo výživovými doplnkami (vrátane vápnika).

Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade vynechania dávky užili jednu 150 mg tabletu kyseliny ibandrónovej ráno hneď po tom, ako si na to spomenú, pokiaľ do ďalšej plánovanej dávky neostáva menej ako 7 dní. Pacienti sa majú potom vrátiť k užívaniu dávky jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy.

Ak do ďalšej plánovanej dávky ostáva menej ako 7 dní, pacienti majú počkať s užitím tablety do ďalšej dávky, a potom pokračovať v užívaní jednej tablety jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy. Pacienti nemajú užiť dve tablety v ten istý týždeň.

Pacienti majú dostávať doplnky vápnika a/alebo vitamín D, ak je príjem týchto látok zo stravy nedostatočný (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi nebola stanovená. Potreba pokračovať v liečbe sa má pravidelne prehodnocovať na základe prínosu a potenciálneho rizika kyseliny ibandrónovej u konkrétneho pacienta, a to najmä po 5 alebo viac rokoch užívania lieku.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min sa kyselina ibandrónová neodporúča

z dôvodu obmedzených klinických skúseností (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou formou poruchy funkcie obličiek, u ktorých klírens kreatinínu sa rovná alebo je vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadna relevantná indikácia použitia kyseliny ibandrónovej u detí do 18 rokov a kyselina ibandrónová sa v tejto populácii neskúmala (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

• – Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody (180 až 240 ml), pričom pacient má sedieť alebo stáť vo vzpriamenej polohe. Voda s vysokou koncentráciou vápnika sa nemá používať. V prípade obavy z možnej vysokej hladiny vápnika vo vode z vodovodu (tvrdá voda) sa odporúča použiť fľaškovú vodu s nízkym obsahom minerálov.

• – Pacienti si nemajú ľahnúť 1 hodinu po užití s kyselinou ibandrónovou.

• – Voda je jediný nápoj, ktorý sa môže užívať s kyselinou ibandrónovou.

• – Pacienti nemajú tabletu žuvať ani cmúľať pre možné riziko vzniku orofaryngálnej ulcerácie.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Hypokalciémia.

• – Abnormality ezofágu, ktoré spomaľujú jeho vyprázdňovanie, ako je striktúra alebo achalázia.

• – Neschopnosť stáť alebo sedieť vzpriamene minimálne 60 minút.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypokalciémia

Pred začiatkom liečby kyselinou ibandrónovou sa musí upraviť prítomná hypokalciémia. Účinne treba liečiť aj ďalšie poruchy kostí a minerálneho metabolizmu. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Perorálne podávané bisfosfonáty môžu vyvolávať lokálne podráždenie sliznice horného gastrointesti­nálneho traktu. Vzhľadom na tieto možné dráždivé účinky a na možnosť zhoršenia primárneho ochorenia treba postupovať opatrne, keď sa kyselina ibandrónová podáva pacientom s aktívnymi ochoreniami horného gastrointesti­nálneho traktu (napr. známy Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia ezofágu, gastritída, duodenitída alebo vredy).

U pacientov liečených perorálnymi bisfosfonátmi sa zaznamenali nežiaduce reakcie ako ezofagitída, ezofágové vredy a ezofágové erózie, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a vyžadovali hospitalizáciu, zriedkavo s krvácaním alebo s následnou ezofágovou striktúrou alebo perforáciou. Zdá sa, že riziko závažných ezofágových nežiaducich udalostí je vyššie u pacientov, ktorí nedodržiavajú pokyny pre dávkovanie a/alebo ktorí naďalej užívajú perorálne bisfosfonáty potom, ako sa u nich rozvinuli symptómy svedčiace o ezofágovom podráždení. Pacienti majú venovať zvýšenú pozornosť pokynom pre dávkovanie a dodržiavať ich (pozri časť 4.2).

Lekári si majú všímať prejavy alebo príznaky, ktoré naznačujú možnú ezofagálnu reakciu a pacientov treba upozorniť, aby prestali užívať kyselinu ibandrónovú a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinie dysfágia, odynofágia, retrosternálna bolesť alebo sa objaví pálenie záhy, prípadne sa pálenie záhy zhorší.

Zatiaľ čo sa v kontrolovaných klinických skúšaniach nepozorovalo zvýšené riziko, po uvedení lieku na trh existujú hlásenia o prípadoch gastrických a duodenálnych vredov pri perorálnom používaní bisfosfonátov, z ktorých niektoré boli závažné a spojené s komplikáciami.

Keďže nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointesti­nálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní.

Osteonekróza čeľuste

U pacientov, ktorí užívali Ikametin 150 mg na onkologické indikácie bola v období po uvedení lieku na trh veľmi zriedkavo hlásená osteonekróza čeľuste (ONČ) (pozri časť 4.8).

Ak má pacient v ústach nedoliečené otvorené lézie mäkkých tkanív, začiatok liečby alebo nový cyklus liečby je potrebné posunúť.

U pacientov so súbežnými rizikovými faktormi sa odporúča pred liečbou kyselinou ibandrónovou zubné vyšetrenie s preventívnymi zákrokmi a individuálne posúdenie prínosov a rizík.

Nasledujúce rizikové faktory je potrebné vziať do úvahy pri hodnotení rizika rozvoja osteonekrózy čeľuste u pacienta:

• – potenciál lieku inhibovať resorpciu kostí (vyššie riziko u vysoko potentných molekúl), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a kumulatívne dávky

• – rakovina, ko-morbidné stavy (napr. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie.

• – súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia hlavy

• – slabá ústna hygiena, paradentóza, zle sadnúca zubná protéza, zubné ochorenie v anamnéze, invazívne zubné procedúry napr. extrakcia zuba.

Pacientov je potrebné počas liečby Ikametinom 150 mg podporovať v dodržiavaní dobrej ústnej hygieny, pravidelných kontrol u zubára a aby ihneď hlásili akékoľvek príznaky v ústach ako je kývanie zuba, bolesť alebo opuch, nehojace sa otlačeniny alebo výtok. Počas liečby sa môže invazívny dentálny zákrok vykonať až po starostlivom zvážení a je potrebné sa mu vyhnúť v tesnej blízkosti podania Ikametinu 150 mg.

Liečebný plán pacientov u ktorých dôjde k rozvoju ONČ má prebiehať v úzkej spolupráci medzi ošetrujúcim lekárom a zubárom, prípadne zubným chirurgom, ktorý majú skúsenosti s ONČ.

Odporúča sa zvážiť dočasné prerušenie liečby kyselinou ibandrónovou až do odznenia príznakov a odstránenia prispievajúcich rizikových faktorov, kde je to len možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty, ktorí majú ušné symptómy vrátane chronických ušných infekcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín.

U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).

Galaktózová intolerancia

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou poruchou galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcia liek – jedlo

Biologická dostupnosť perorálne podávanej kyseliny ibandrónovej je všeobecne znížená za prítomnosti jedla. Najmä produkty obsahujúce vápnik, vrátane mlieka a iné multivalentné katióny (ako je hliník, horčík, železo) pravdepodobne ovplyvňujú absorpciu kyseliny ibandrónovej, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonaných na zvieratách. Preto pacienti, predtým ako užijú kyselinu ibandrónovú, nemajú nič jesť (minimálne 6 hodín) a po užití kyseliny ibandrónovej nemajú jesť ešte 1 hodinu (pozri časť 4.2).

Interakcie s inými liekmi

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a ukázalo sa, že neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny

Doplnky vápnika, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (ako je hliník, horčík, železo) pravdepodobne ovplyvňujú absorpciu kyseliny ibandrónovej. Preto nemajú pacienti užívať iné perorálne lieky najmenej 6 hodín pred užitím kyseliny ibandrónovej a 1 hodinu po užití kyseliny ibandrónovej.

Kyselina acetylsalicylová a NSAID

Pretože kyselina acetylsalicylová, nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointesti­nálneho traktu, treba dbať na zvýšenú opatrnosť počas súčasného podávania (pozri časť 4.4).

Blokátory H receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy

Pri porovnávaní mesačného a denného dávkovacieho režimu u viac ako 1 500 pacientok zaradených do štúdie BM 16549 kyseliny ibandrónovej sa zistilo, že po jednom roku 14 % pacientok užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy a po dvoch rokoch užívalo tieto lieky 18 % pacientok. Spomedzi týchto pacientok bol výskyt nežiaducich účinkov kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointesti­nálneho traktu u pacientok liečených 150 mg kyseliny ibandrónovej jedenkrát mesačne podobný ako u pacientok liečených 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.

U zdravých mužov – dobrovoľníkov a u žien po menopauze intravenózne podaný ranitidín spôsobil zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej približne o 20 %, pravdepodobne následkom zníženej acidity žalúdka. Keďže je tento nárast v rozmedzí normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, úprava dávkovania sa nepovažuje za potrebnú, keď sa kyselina ibandrónová podáva s H2-antagonistami alebo s inými liečivami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Kyselina ibandrónová je určená len na použitie u žien po menopauze a nesmú ho užívať ženy v reprodukčnom ve­ku.

Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina ibandrónová sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie vykonané u laktujúcich potkanov preukázali po intravenóznom podaní prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku.

Kyselina ibandrónová sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej od ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov pri perorálnom podaní znížila kyselina ibandrónová fertilitu. V štúdiách u potkanov pri intravenóznom podaní, kyselina ibandrónová znížila fertilitu pri vysokých denných dávkach (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že Ikametin 150 mg nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia / šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste, gastrointestinálne podráždenie, zápal oka (pozri odsek „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ a časť 4.4).

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú artralgia a príznaky podobné chrípke. Tieto príznaky typické pri podaní prvej dávky, zvyčajne majú krátke trvanie, miernu alebo strednú intenzitu a zvyčajne ustúpia počas pokračovania v liečbe bez nutnosti ich liečby (pozri odsek „Ochorenie podobné chrípke“).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 je uvedený úplný zoznam známych nežiaducich reakcií . Bezpečnosť perorálnej liečby 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne bola hodnotená u 1 251 pacientov liečených v 4 placebom kontrolovaných klinických štúdiách, z ktorých veľká väčšina pacientov sa zúčastnila pivotnej trojročnej štúdie zameranej na zlomeniny (MF 4411).

• V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bola celková bezpečnosť

• V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré užívali 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne alebo 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne vo fáze III štúdií BM16549 a MF4411 a po uvedení lieku na trh.

*Pozri ďalšie informácie nižšie

!Uvedené na základe postmarketingovej praxe.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie v gastrointes­tinálnom trakte

Do štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s gastrointes­tinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientov s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich udalostí v hornej časti gastrointesti­nálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.

Ochorenie podobné chrípke

Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.

Osteonekróza čeľuste

Prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené prevažne u onkologických pacientov, ktorí sa liečia liekmi, ktoré inhibujú resorpciu kosti, ako je kyselina ibandrónová (pozri časť 4.4). Prípady ONČ boli hlásené s užívaním kyseliny ibandrónovej aj po uvedení lieku na trh.

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych prípadov, boli hlásené u pacientov liečených podávaním intravenóznej kyseliny ibandrónovej.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania kyselinou ibandrónovou. Na základe poznatkov o tejto skupine látok však môže mať perorálne predávkovanie za následok nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointesti­nálneho traktu (ako sú žalúdočné ťažkosti, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Kvôli naviazaniu kyseliny ibandrónovej sa má podať mlieko alebo antacidá a akékoľvek nežiaduce reakcie sa majú liečiť symptomaticky. Z dôvodu rizika ezofagálneho podráždenia sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky na liečbu kostných ochorení, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Spôsob účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej kostnej premeny u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej resorpcie. Kyselina ibandrónová zabraňuje in vivo experimentálne indukovanému odbúravaniu kostného tkaniva, ktoré je vyvolané stratou funkcie gonád, retinoidmi, nádormi alebo nádorovými extraktmi. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná resorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní s neliečenými zvieratami.

Zvieracie modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov sa nezistil žiadny dôkaz o poruche mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Tak ako denné, aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) dlhodobé podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť kyseliny ibandrónovej pri dennom a prerušovanom podávaní s intervalom bez dávky 9–10 týždňov potvrdená v klinickom skúšaní (MF 4411), v ktorom kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii fraktúr.

Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky, vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (ako je deoxypyridinolín a priečne viazané N-telopeptidy kolagénu typu I (NTX)).

Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie uskutočnenej u 72 žien po menopauze, ktoré užívali 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX po prvej dávke sa pozorovala už 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %) pozorovaným o 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % so znížením na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza ku strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

Klinická účinnosť

Je potrebné vziať do úvahy nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD (bone mineral density), vek, prekonané fraktúry, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti, za účelom identifikácie žien so zvýšeným rizikom osteoporotických zlomenín.

150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne

Hustota kostných minerálov (BMD)

V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako –2,5 SD vo východiskovom bode) sa preukázalo, že podávanie 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne je minimálne tak účinné vo zvyšovaní BMD ako podávanie 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročnom koncovom ukazovateli (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.

Okrem toho sa potvrdilo, že podanie 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne na zvýšenie BMD driekovej chrbtice je účinnejšie ako podávanie 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne v perspektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch p < 0,001.

Po jednom roku (primárna analýza) bola BMD driekovej chrbtice u 91,3 % (p = 0,005) pacientov, ktorí užívali 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne, vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientov, ktorí užívali 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne. Po dvoch rokoch tvorili respondenti 93,5 % (p = 0,004) pacientov, ktorí užívali 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne a 86,4 % pacientov, ktorí užívali 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.

Stanovením BMD bedrovej oblasti malo 90,0 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne a 76,7 % pacientov, ktorí dostávali 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne, po jednom roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch malo 93,4 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne a 78,4 % pacientov, ktorí dostávali 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne, BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.

Ak sa hodnotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 % (p < 0,001) a 65,7 % pacientov užívajúcich 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne alebo 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p < 0,001) a 70,5 % pacientov v skupinách so 150 mg jedenkrát mesačne a 2,5 mg denne.

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časových obdobiach, t. j. v 3., 6., 12. a 24. mesiaci. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote –76 % pre 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne a –67 % pre 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny –68 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg mesačne a –62 % v skupine, ktorá dostávala 2,5 mg denne.

Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu (definované ako zníženie o > 50 % oproti východiskovej hodnote) 83,5 % (p = 0,006) pacientov užívajúcich 150 mg kyseliny ibandrónovej raz mesačne a

• 73,9 % pacientov užívajúcich 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne. Po dvoch rokoch odpovedalo na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne 78,7 % (p = 0,002) pacientov a v skupine liečenej 2,5 mg denne 65,6 % pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo so skutočnými plazmatickými koncentráciami, ako preukázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.

Absorpcia

Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointesti­nálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie sa dosiahli v priebehu 0,5 až 2 hodín (priemerne po 1hodine) v stave nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Miera absorpcie je narušená, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem vody). Keď sa kyselina ibandrónová užíva s raňajkami, biologická dostupnosť je znížená približne o 90 % v porovnaní s biologickou dostupnosťou zistenou u pacientov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj požije skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylučuje do moču. U ľudí je zjavný terminálny distribučný objem minimálne 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 – 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 % – 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Biotransformácia

Neexistuje žiaden dôkaz, že kyselina ibandrónová podlieha metabolizmu u zvierat alebo ľudí.

Eliminácia

Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhadovaná na 40 – 50 % u žien po menopauze) a zvyšok sa eliminuje v nezmenenej forme obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenej forme stolicou.

Rozmedzie pozorovaných zdanlivých polčasov je široké, zdanlivý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozmedzí 10 – 72 hodín. Pretože vypočítané hodnoty sú do značnej miery závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti hodnotenia, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší ako pri iných bisfosfonátoch. Plazmatické hladiny na začiatku klesajú rýchlo, pričom v priebehu 3 hodín (po intravenóznom podaní) alebo 8 hodín (po perorálnom podaní) dosahujú 10 % maximálnych hodnôt.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozmedzí 84 –160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) tvorí 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom zodpovedá stupňu absorpcie kosťou.

Zdá sa, že sekrečná dráha eliminácie nezahŕňa známe kyslé alebo zásadité transportné systémy podieľajúce sa na vylučovaní iných liečiv. Okrem toho kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné izoenzýmy pečeňového cytochrómového systému P450 u ľudí a neindukuje pečeňový cytochrómový systém P450 u potkanov.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Pokiaľ ide o dispozíciu kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi aziatmi a belochmi. K dispozícii je málo údajov o pacientoch afrického pôvodu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek je renálny klírens kyseliny ibandrónovej úmerný klírensu kreatinínu.

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky, tak ak to bolo preukázané v štúdii BM 16549, kde väčšina pacientov mala miernu až stredne závažnú poruchu funkcie obličiek.

Pacienti so závažným zlyhaním obličiek (CLcr menej ako 30 ml/min), ktorí užívali perorálnu dennú dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2–3-násobne vyššie plazmatické koncentrácie ako osoby s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej bol 44 ml/min. U jedincov so závažným zlyhaním obličiek sa po intravenóznom podaní 0,5 mg znížil celkový klírens o 67 %, renálny klírens o 77 % a nerenálny klírens o 50 %, v súvislosti so zvýšením expozície sa však nezaznamenalo žiadne zníženie tolerovateľnosti. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej sa nehodnotila u pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia liečených inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa a za týchto okolností sa kyselina ibandrónová nemá používať.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pečeň nehrá významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, pretože nepodlieha metabolizmu, ale je z tela vylučovaná renálnou exkréciou a absorpciou do kostí. Preto u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti (pozri časť 4.2)

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by bol vek nezávislým faktorom akéhokoľvek zo skúmaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý sa má vziať do úvahy je ten, že s vekom sa znižuje funkcia obličiek (pozri časť porucha funkcie obličiek).

Pediatrická populácia (pozri časť 4.2 a časť 5.1)

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej v týchto vekových skupinách

pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, napr. znaky poškodenia obličiek, sa pozorovali u psov iba pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálnu expozíciu u ľudí, čo svedčí o malom význame týchto zistení pre klinické použitie.

Mutagenita/Kar­cinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov perorálne liečených kyselinou ibandrónovou sa nepozoroval žiadny dôkaz priameho toxického a teratogénneho účinku na plod a nezistili sa žiadne nežiaduce účinky na vývoj potomstva F1 u potkanov pri odvodenej expozícii minimálne 35-násobne vyššej ako je expozícia u ľudí. V reprodukčných štúdiách u potkanov pri perorálnom podaní pozostávali účinky na plodnosť zo zvýšených predimplantačných strát pri dávkach > 1 mg/kg/deň. V reprodukčných štúdiách u potkanov pri intravenóznom podaní znížila kyselina ibandrónová počet spermií pri dávkach 0,3 a 1 mg/kg/deň a znížila plodnosť u samcov pri dávke 1 mg/kg/deň a u samíc pri dávke 1,2 mg/kg/deň. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov boli také, aké sa pozorujú u tejto triedy liekov, bisfosfonátov. Medzi ne patrí znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (syndróm renálnej panvičky a močovodu).

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety monohydrát laktózy krospovidón (E1202) mikrokryštalická celulóza (E460) koloidný oxid kremičitý, bezvodý (E551) stearylfumarát sod­ný

Obal tablety

polyvinylalkohol makrogoly/PEG 3350 mastenec (E553b) oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

OPA/Al/PVC/Al blistre: 2 roky

PVC/PVDC/Al blistre: 3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/Al: hliníkové blistre v kartónových škatuliach obsahujúcich 1 alebo 3 tablety. PVC/PVDC/Al: hliníkové blistre v kartónových škatuliach obsahujúcich 1 alebo 3 tablety. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Uvoľňovanie liečiv do životného prostredia sa má minimalizovať.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvezdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0048/11-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. februára 2011