Immunoprin 100 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Immunoprin 100 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 100 mg azatioprinu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Tento liek obsahuje 72,20 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete Immunoprinu 100 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetložltá, podlhovastá tableta s deliacou ryhou.

Aj keď delenie tabliet nie je plánované, tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky (pozri časť 4.2).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Immunoprin sa používa pri imunosupresívnych liečebných režimoch ako prídavok k imunosupresívnym liečivám, ktoré tvoria hlavnú časť liečby (základ imunosupresie).

Immunoprin sa v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liečivami používa ako prevencia odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí dostávajú alogénne transplantáty obličky, pečene, srdca, pľúc alebo pankreasu.

Immunoprin sa používa ako imunosupresívny antimetabolit buď v monoterapii alebo častejšie v kombinácii s inými liečivami (zvyčajne kortikosteroidmi) a/alebo výkonmi, ktoré ovplyvňujú imunitnú odpoveď. Terapeutický účinok môže byť badateľný až po týždňoch alebo mesiacoch a môže zahŕňať steroid-šetriaci účinok, dôsledkom čoho je zníženie toxicity spojenej s vysokým dávkovaním a dlhodobým užívaním kortikosteroidov.

U pacientov, ktorí sú alergickí na steroidy alebo ktorí sú závislí od steroidov, a u ktorých je napriek liečbe vysokými dávkami steroidov terapeutická odpoveď neadekvátna, sa Immunoprin používa buď v monoterapii alebo v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo ďalšími liekmi a výkonmi pri nasledujúcich závažných prípadoch ochorení:

• – závažná aktívna forma reumatoidnej artritídy, ktorú nie je možné zvládať menej toxickými látkami (antireumatiká, ktoré modifikujú chorobu, DMARD)

• – závažné alebo stredne závažné zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída)

• – systémový lupus erythematosus

• – dermatomyozitída a polymyozitída

• – autoimunitná chronická aktívna hepatitída

• – polyarteritis nodosa

• – autoimunitná hemolytická anémia

• – chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Transplantácia:

• V závislosti od zvoleného imunosupresívneho liečebného režimu sa v prvý deň liečby môže podať až 5 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň. Udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od

1 – 4 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň a musí sa prispôsobiť klinickým potrebám a hematologickej znášanlivosti.

Dôkazy svedčia o tom, že liečba Immunoprinom sa má udržiavať neobmedzené dlhú dobu. Z dôvodu rizika odvrhnutia transplantátu dokonca aj v prípade, ak sú potrebné len nízke dávky.

Ostatné stavy:

Úvodná dávka je zvyčajne 1 – 3 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň a má sa upraviť v závislosti od klinickej odpovede (ktorá nemusí byť badateľná počas týždňov až mesiacov) a hematologickej znášanlivosti.

• V prípade evidentnej terapeutickej odpovede sa má zvážiť zníženie udržiavacej dávky na najnižšiu hladinu, ktorou sa udrží terapeutická odpoveď. Ak sa zdravotný stav pacienta počas troch až šiestich mesiacov nezlepší, má sa zvážiť ukončenie liečby liekom.

Potrebná udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od menej ako 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň do 3 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň v závislosti od liečeného klinického stavu a individuálnej odpovede pacienta, vrátane hematologickej znášanlivosti.

Pri liečbe chronickej aktívnej hepatitídy sa dávkovanie zvyčajne pohybuje v rozmedzí 1 až

1,5 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene

U pacientov s insuficienciou obličiek a/alebo pečene sa majú podávať dávky na spodnej hranici normálneho rozsahu. Immunoprin je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pacienti s variantom NUDT15

Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej 6-merkaptopurínom (pozri časť 4.4). V prípade týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.4). Pred začatím liečby 6-merkaptopurínom je možné zvážiť genotypové testovanie variantov NUDT15.

• V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre odporúčanie užívania Immunoprinu pri liečbe chronickej juvenilnej artritídy, systémového lupus erythematosus, dermatomyozitídy a nodóznej polyarteritídy.

• V prípade ostatných indikácií sa uvedené odporúčané dávky používajú u detí a dospievajúcich ako aj dospelých pacientov.

Starší pacienti

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o znášanlivosti Immunoprinu staršími pacientmi. Odporúča sa, aby sa podávali dávky na spodnej hranici normálneho rozsahu (pre sledovanie krvného obrazu, pozri časť 4.4).

Ak sa alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol podáva súbežne s azatioprinom, musí sa dávka azatioprinu znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časť 4.5).

Môže trvať týždne alebo mesiace, kým sa objaví terapeutický účinok.

Liek sa môže podávať dlhodobo, pokiaľ ho pacient toleruje.

Ukončenie liečby Immunoprinom sa má vždy vykonať postupne pri pozornom sledovaní pacienta.

Má sa zabrániť deleniu tabliet na polovicu. Ak by mohlo byť delenie tabliet nevyhnutné, je potrebné zabrániť kontaminácii kože a inhalácii častíc tabliet (pozri časti 4.4 a 6.6).

Na prípadné dlhodobé dávkovanie sa majú v prípade potreby použiť iné lieky s obsahom 25 mg.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tableta sa má zapiť minimálne jedným pohárom tekutiny (200 ml).

Tablety sa majú užívať počas jedla, aby sa znížilo riziko vzniku nevoľnosti.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo azatioprin, 6-merkaptopurín (metabolit azatioprinu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Závažné formy infekcie

• – Závažná porucha funkcie pečene alebo kostnej drene

• – Pankreatitída

• – Akákoľvek živá vakcína, najmä BCG vakcína, vakcína proti pravým kiahňam a žltej zimnici.

• – Gravidita, pokiaľ prínos liečby nepreváži riziká (pozri časť 4.6)

• – Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Existujú potenciálne riziká spojené s užívaním filmom obalených tabliet Immunoprinu. Preto sa nemajú predpisovať, pokiaľ u pacienta nie je možné počas liečby adekvátnym spôsobom sledovať toxické účinky.

• Počas prvých ôsmich týždňov liečby sa musí minimálne raz za týždeň vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu vrátane stanovenia počtu trombocytov. Častejšie vyšetrenia sa majú vykonávať:

• – ak sa užívajú vysoké dávky

• – u starších pacientov

• – ak je porucha funkcie obličiek

• – v prípade mierneho až stredne závažnej poruchy funkcie pečene (pozri tiež časti 4.2 a 5.2)

• – v prípade mierneho až stredne závažnej poruchy funkcie kostnej drene (pozri tiež časť 4.2)

• – u pacientov s hypersplenizmom.

Po 8 týždňoch sa frekvencia vyšetrení krvného obrazu môže znížiť. Odporúča sa, aby sa kompletné vyšetrenie krvného obrazu vykonávalo jedenkrát mesačne alebo minimálne v intervaloch, ktoré nepresahujú 3 mesiace.

Pacienti musia byť poučení o tom, aby okamžite informovali svojho lekára o vzniku vredov v oblasti hrdla, horúčke, infekciách, podliatinách, krvácaní alebo o iných znakoch myelosupresie.

• Najmä pacientom s poruchou funkcie pečene sa má funkcia pečene pravidelne vyšetrovať.
• Existujú jednotlivci s dedičným nedostatkom enzýmu tiopurínmetyl­transferázy (TPMT), ktorí môžu byť po začatí liečby azatioprinom nezvyčajne citliví na myelosupresívny účinok azatioprinu a náchylní na vznik náhleho útlmu kostnej drene. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú TPMT, ako je olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín, môže tento problém zhoršiť. Tiež sa zaznamenalo, že znížená aktivita TPMT zvyšuje riziko sekundárnej leukémie a myelodysplázie u jednotlivcov, ktorí dostávajú 6-merkaptopurín (aktívny metabolit azatioprinu) v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri časť 4.8).
• Obmedzené údaje ukazujú, že Immunoprin nie je účinný u pacientov s vrodeným nedostatkom hypoxantíngua­nínfosforibozyl­transferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Preto títo pacienti nemajú Immunoprin užívať.
• Ak sa súbežne s Immunoprinom užívajú antikoagulanciá kumarínového typu, má sa pozorne sledovať koagulácia (pozri časť 4.5).
• Ukončenie liečby Immunoprinom môže viesť k závažnému zhoršeniu stavu, napr. k systémovému lupus erythematosus spojenému s nefritídou, dermatomyozitíde a polymyozitíde, Crohnovej chorobe, ulceróznej kolitíde, nodóznej polyarteritíde, chronickej refraktérnej idiopatickej trombocytopenickej purpure, autoimunitnej hemolytickej anémii, závažnej aktívnej reumatoidnej artritíde alebo autoimunitnej hepatitíde.
• Ukončenie liečby Immunoprinom sa má vždy vykonať postupne pri pozornom sledovaní pacienta.
• Ak sa spolu s Immunoprinom podávajú inaktivované alebo toxoidné vakcíny, má sa vždy kontrolovať imunitná odpoveď pomocou určenia titra.
• Počas liečby Immunoprinom sa u pacientov objavil zvýšený počet nádorov kože. Vyskytovali sa prevažne na častiach kože, ktoré boli vystavené slnečnému žiareniu. Pacientov je potrebné upozorniť, aby sa príliš nevystavovali slnku alebo UV lúčom. Koža sa má vyšetrovať

v pravidelných intervaloch (pozri tiež časť 4.8).

• Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom s neliečenými akútnymi infekciami (pozri tiež časť 4.3).
• Pacientom so súbežnou cytotoxickou terapiou sa môže Immunoprin podávať iba pod dohľadom lekára.
• Infekcie: Pacienti liečení 6-merkaptopurínom samotným alebo v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami vrátane kortikosteroidov preukázali zvýšenú náchylnosť na vírusové, hubové a bakteriálne infekcie (vrátane závažnej alebo atypickej infekcie) a reaktiváciu vírusu. Infekčné ochorenie a komplikácie môžu byť u týchto pacientov závažnejšie ako u neliečených pacientov.

Pred začatím liečby by sa mala vziať do úvahy predchádzajúca expozícia vírusu varicella zoster alebo infikovanie týmto vírusom. V prípade potreby možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. Pred začatím liečby by sa malo zvážiť sérologické testovanie s ohľadom na hepatitídu B. V prípadoch, ktoré boli pri sérologickom testovaní potvrdené ako pozitívne, možno zvážiť miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby. U pacientov užívajúcich 6-merkaptopurín na liečbu ALL boli hlásené prípady neutropenickej sep­sy.

• Pacienti so zdedeným zmutovaným génom NUDT15 sú pri konvenčných dávkach liečby tiopurínom vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity spôsobenej 6-merkaptopurínom, ako je skorá leukopénia a alopécia. U týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.2). Frekvencia NUDT15 c.415C>T má etnickú variabilitu približne 10 % u Východoázijčanov, 4 % u Hispáncov, 0,2 % u Európanov a 0 % u Afričanov. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz.

Mutagenita a karcinogenita (pozri časť 4.8)

U pacientov mužského aj ženského pohlavia, ktorí boli liečení azatioprinom, boli zistené chromozomálne abnormality. Je náročné posúdiť úlohu azatioprinu pri vzniku týchto abnormalít.

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, existuje zvýšené riziko vzniku lymfoprolifera­tívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčku maternice in situ. Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a trvaním imunosupresie. Bolo hlásené, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoprolifera­tívných porúch.

Liečebný režim obsahujúci viac imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať opatrne, pretože by to mohlo viesť k lymfoprolife­ratívnym poruchám, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoprolifera­tívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovým vírusom (EBV).

Syndróm aktivácie makrofágov.

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití azatioprinu. Ak vznikne MAS alebo je podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba azatioprinom sa má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus (CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS.

Upozornenie na zaobchádzanie s liekom:

Azatioprin je mutagénny a potenciálne karcinogénny. Pri zaobchádzaní s touto látkou sa musia dodržiavať primerané bezpečnostné opatrenia. Toto sa má osobitne vziať do úvahy u tehotných zdravotných sestier (pozri časť 6.6).

Ak sa filmom obalené tablety musia poliť, musí sa zabrániť kontaktu kože s uvoľneným práškom tablety alebo s rozlomenou časťou (pozri časti 4.2 a 6.6).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

• a) Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol majú inhibičný účinok na metabolizmus azatioprinu tým, že blokujú enzým xantínoxidázu. Ak sa alopurinol, oxipurinol a/alebo tiopurinol podávajú súbežne

s azatioprinom, dávka azatioprinu sa musí znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časti 4.2).

• b) Existuje klinický dôkaz, že azatioprin antagonizuje účinok nedepolarizujúcich svalových relaxancií, ako je kurare, d-tubokurarín a pankurónium. Experimentálne údaje potvrdzujú, že azatioprin ruší neuromuskulárnu blokádu, ktorá je spôsobená d-tubokurarínom a preukazujú, že azatioprin zosilňuje neuromuskulárnu blokádu spôsobenú sukcinylcholínom. Pacientov je potrebné upozorniť, aby pred tým, ako podstúpia chirurgický zákrok, informovali anesteziológa o svojej liečbe Immunoprinom.

• c) Ak sa azatioprin kombinuje s inými imunosupresívami, ako je cyklosporín alebo takrolimus, musí sa vziať do úvahy väčšie riziko nadmernej imunosupresívnej reakcie.

• d) Pri liečbe Crohnovej choroby sa pozorovali interakcie medzi azatioprinom a infliximabom. U pacientov užívajúcich kontinuálne dávky azatioprinu sa vyskytlo krátkodobé zvýšenie hladín 6-TGN (6-tioguanínnukle­otidu, aktívneho metabolitu azatioprinu) a zníženie priemerného počtu leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na pôvodné hodnoty po

3 mesiacoch.

• e) Ak sa azatioprin podáva súbežne s aminosalicy­látovými derivátmi, ako je olsalazín, mesalazín

a sulfasalazín, existuje riziko zvýšeného myelosupresívneho účinku azatioprinu v dôsledku inhibície jeho metabolizmu v pečeni (pozri časť 4.4).

• f) Zaznamenala sa inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a fenprokumónu, keď sa podávali súbežne s azatioprinom. Preto sa má zrážanlivosť krvi starostlivo sledovať.

• g) Súbežná liečba azatioprinom a inhibítormi ACE, trimetoprimom/sul­fametoxazolom, cimetidínom alebo indometacínom zvyšuje riziko myelosupresie (pozri časť 4.4).

• h) Súbežná liečba azatioprinom a látkami s myelosupresív­nymi/cytotoxic­kými vlastnosťami môže zvýšiť myelotoxické účinky. To sa týka aj myelosupresívnej liečby, ktorá sa ukončila len krátko pred začiatkom liečby azatioprinom (pozri časť 4.4).

• i) Na ľudskom tkanive pečene sa in vitro preukázalo, že furosemid znižuje metabolizmus azatioprinu. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.

• j) Imunosupresívna aktivita azatioprinu môže viesť k atypickej a potenciálne škodlivej odpovedi na živé vakcíny, a preto je z teoretických príčin podávanie živých vakcín pacientom liečeným azatioprinom kontraindikované (pozri časť 4.3).

• k) Existuje pravdepodobnosť zníženej terapeutickej odpovede na inaktivované vakcíny. Takáto odpoveď na vakcínu proti hepatitíde typu B sa pozorovala u pacientov, ktorí sa liečili kombináciou azatioprinu s kortikosteroidmi.

Malá klinická štúdia preukázala, že štandardné terapeutické dávky azatioprinu nemajú nepriaznivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu, ako to bolo vyhodnotené na základe strednej hodnoty koncentrácie špecifických antikapsulárnych protilátok (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Immunoprin sa nesmie užívať počas gravidity bez dôkladného zhodnotenia rizík a prínosu liečby (pozri časť 4.3).

• V štúdiách na zvieratách mal azatioprin teratogénny a embryotoxický účinok (pozri časť 5.3). Nízke koncentrácie azatioprinu a jeho metabolitov sa po podaní matke stanovili v krvi plodu

a amniotickej tekutine. U mnohých novorodencov, ktorých matky počas gravidity užívali azatioprin, bola zistená leukopénia a/alebo trombocytopénia. Počas gravidity sa odporúča venovať mimoriadnu starostlivosť sledovaniu krvi u matky a v prípade výskytu leukopénie dávku znížiť. Počas liečby azatioprinom a minimálne tri mesiace po jej ukončení musia pacienti mužského aj ženského pohlavia v reprodukčnom veku dodržiavať antikoncepčné opatrenia.

To sa tiež vzťahuje na pacientov s poruchami plodnosti v dôsledku chronickej urémie, pretože táto sa po transplantácii upravuje na pôvodný stav.

Zaznamenalo sa, že azatioprin ovplyvňuje účinnosť vnútromaternicových antikoncepčných teliesok. Preto sa pri užívaní azatioprinu odporúča používať iné alebo dodatočné antikoncepčné opatrenia.

Vplyvom pôsobenia azatioprinu v kombinácii s prednizónom in utero sa pozorovalo prechodné zníženie imunitnej funkcie. V prípadoch liečby azatioprinom spolu s prednizolónom sa pozorovalo spomalenie intrauterinného rastu plodu a predčasný pôrod. Dlhodobé dôsledky týchto vlastností azatioprinu nie sú známe, avšak mnoho detí vystavených pôsobeniu tejto látky in utero dosiahlo vek desať rokov bez akýchkoľvek zaznamenaných problémov.

Dojčenie

Fertilita

Zmiernenie chronickej insuficiencie obličiek transplantáciou obličky, ktoré zahŕňa podávanie Immunoprinu, bolo sprevádzané zvýšením fertility u príjemcov transplantátu mužského a ženského pohlavia (antikoncepčné opatrenia, pozri vyššie).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kvôli možným nežiaducim reakciám, ako sú závraty, a z dôvodu výskytu odlišných individuálnych reakcií, môže byť schopnosť aktívne sa zúčastňovať cestnej premávky alebo obsluhovať stroje nepriaznivo ovplyvnená liečbou azatioprinom. Je to potrebné zvážiť najmä pri užívaní lieku v kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne u 15 % pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov.

Typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov môže závisieť od dávky azatioprinu a od trvania liečby, ako aj od základného ochorenia pacienta alebo súbežných terapií.

Hlavným nežiaducim účinkom azatioprinu, ktorý súvisí s dávkovaním, je zvyčajne reverzibilné potlačenie funkcie kostnej drene, ktoré sa prejavuje ako leukopénia, trombocytopénia a anémia. Leukopénia sa môže vyskytnúť u viac ako 50 % všetkých pacientov liečených zvyčajnými dávkami azatioprinu.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je klasifikovaná nasledovne:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy

Pacienti s transplantátom užívajúci azatioprin v kombinácii s inými imunosupresívami.

Veľmi časté: Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie.

Iné indikácie.

Menej časté: Bakteriálne a vírusové infekcie, infekcie spojené s neutropéniou.

U pacientov užívajúcich azatioprin v monoterapii alebo v kombinácii s inými imunosupresívami, najmä kortikosteroidmi, sa prejavila zvýšená náchylnosť na vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Zriedkavé: Novotvary vrátane lymfoprolifera­tívnych porúch, kožné karcinómy

(melanómy a iné karcinómy), sarkómy (Kaposiho sarkóm a iné sarkómy) a karcinóm krčka maternice in situ, akútna myeloidná leukémia a myelodysplázia (pozri tiež časť 4.4).

Riziko vzniku lymfoprolifera­tívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómy a iné karcinómy), sarkómy (Kaposiho sarkóm a iné sarkómy) a karcinóm krčka maternice in situ je zvýšené u pacientov podrobujúcich sa imunosupresívnej liečbe, a to najmä u príjemcov transplantátu dostávajúcich agresívnu liečbu. Táto liečba sa má udržať na najnižších účinných hladinách. Zvýšené riziko vzniku non-Hodgkinových lymfómov u imunosuprimo­vaných pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s bežnou populáciou sa zdá byť aspoň sčasti spojené so samotným ochorením.

Zriedkavo sa hlásili prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplázie (niektoré v súvislosti s chromozomálnymi abnormalitami).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Azatioprin sa môže spájať so zvyčajne reverzibilným potlačením funkcie kostnej drene súvisiacim s dávkovaním, ktoré sa najčastejšie prejavuje ako leukopénia, ale niekedy tiež ako anémia a trombocytopénia a zriedkavo ako agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia. Toto sa objavuje najmä u pacientov s predispozíciou k myelotoxicite, ako sú pacienti s deficitom TPMT a insuficienciou obličiek a pečene a pacienti, u ktorých sa pri súbežnej liečbe alopurinolom neznížila dávka azatioprinu.

V súvislosti s liečbou azatioprinom sa objavilo reverzibilné zvýšenie priemerného korpuskulárneho objemu a obsahu hemoglobínu v červených krvinkách, ktoré súvisí s dávkou. Tiež sa pozorovali megaloblastické zmeny kostnej drene, avšak závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia sú zriedkavé.

Poruchy imunitného systému

Menej časté: Hypersenzitívne reakcie.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Po podaní azatioprinu sa občas popísalo niekoľko rozdielnych klinických syndrómov, ktoré sa zdajú byť charakteristickými prejavmi precitlivenosti. Medzi klinické prejavy patrí celková malátnosť, závraty, nauzea, vracanie, hnačka, horúčka, stuhnutosť, exantém, vyrážka, vaskulitída, bolesť svalov, bolesť kĺbov, hypotenzia, porucha funkcie obličiek, porucha funkcie pečene a cholestáza (pozri časť Poruchy pečene a žlčových ciest).

Opakované podanie v mnohých prípadoch potvrdilo súvislosť s azatioprinom.

Okamžité vysadenie liečby azatioprinom a začatie podpory cirkulácie v prípade potreby viedlo vo väčšine prípadov k uzdraveniu.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa hlásila smrť, ku ktorej prispela prítomnosť iného výrazného základného ochorenia.

Po výskyte reakcie z precitlivenosti na azatioprin sa má u každého pacienta individuálne starostlivo zvážiť potreba ďalšieho podávania azatioprinu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: Reverzibilná pneumonitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: Nauzea a anorexia s občasným vracaním.

Menej časté: Pankreatitída.

Zriedkavé: Kolitída, divertikulitída a perforácia čreva sa zaznamenali v skupine pacientov

s transplantovaným orgánom, závažná hnačka v skupine pacientov so zápalových ochorením čreva.

Iba u menšieho počtu pacientov sa po prvom podaní azatioprinu vyskytla nauzea. Podanie tabliet po jedle to môže zmierniť.

Závažné komplikácie, vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva sa popísali u príjemcov transplantátu dostávajúcich imunosupresívnu liečbu. Etiológia však nie je jasne zistená. Môže to byť následok užívania vysokých dávok kortikostereoidov. Závažná hnačka znovu sa vyskytujúca pri opätovnom podaní sa zaznamenala u pacientov so zápalovým ochorením čreva liečených azatioprinom.

Pankreatitída sa zaznamenala u malého percenta pacientov liečených azatioprinom, a to najmä u pacientov s transplantovanou obličkou a tých, u ktorých bolo diagnostikované zápalové ochorenie čreva. Je náročné nájsť spojitosť medzi pankreatitídou a podávaním jedného konkrétneho liečiva, avšak niekedy jej opakovaný výskyt potvrdil súvislosť s azatioprinom.

Menej časté: Cholestáza a zhoršenie výsledkov testov funkcie pečene.

Zriedkavé: Život ohrozujúce poškodenie pečene.

• V súvislosti s liečbou azatioprinom sa občas hlásila cholestáza a zhoršenie funkcie pečene, ktoré sú zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto sa môže spájať s príznakmi reakcií z precitlivenosti (pozri Reakcie z precitlivenosti).

• V súvislosti s chronickým podávaním azatioprinu sa predovšetkým u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu orgánu, popísalo zriedkavé, avšak život ohrozujúce poškodenie pečene. Medzi histologické nálezy patrí dilatácia sínusoidov, peliosis hepatis, venookluzívna choroba a nodulárna regeneratívna hyperplázia. Ak je klinické podozrenie na venookluzívne ochorenie, azatioprin sa má natrvalo vysadiť. V niektorých prípadoch viedlo prerušenie liečby azatioprinom buď k dočasnému alebo trvalému uzdraveniu z hľadiska histológie pečene a symptómov.

Zriedkavé: Alopécia

Mnohokrát sa u pacientov užívajúcich azatioprin a iné imunosupresíva popísalo vypadávanie vlasov.

• V mnohých prípadoch tento stav spontánne vymizol aj napriek tomu, že sa v liečbe naďalej pokračovalo. Súvislosť medzi alopéciou a liečbou azatioprinom je nejasná.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Hlavnými prejavmi predávkovania azatioprinom sú nevysvetliteľné infekcie, výskyt vredov v hrdle, podliatiny a krvácanie. Ich výskyt je dôsledkom potlačenia funkcie kostnej drene, ktoré môže dosiahnuť svoje maximum 9 až 14 dní po predávkovaní. Tieto znaky sa s väčšou pravdepodobnosťou prejavujú pri chronickom predávkovaní, skôr ako po akútnom predávkovaní jednorazovou dávkou. Zaznamenal sa prípad pacienta, ktorý jednorazovo užil nadmernú dávku 7,5 g azatioprinu. Okamžite po predávkovaní sa objavili toxické účinky, ako nauzea, vracanie a hnačka a následne mierna leukopénia a mierne zmeny vo funkcii pečene. Zotavenie bolo úspešné.

Liečba

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Použil sa výplach žalúdka. Dôležité je následné sledovanie vrátane hematologického sledovania, čo umožní včasnú liečbu akýchkoľvek nežiaducich účinkov, ktoré sa môžu objaviť. Význam dialýzy u pacientov, ktorí užili nadmerné dávky azatioprinu je neznámy, hoci azatioprin je možné čiastočne odstrániť pomocou dialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX01.

Mechanizmus účinku

Azatioprin je imidazolový derivát 6-merkaptopurínu (6-MP). In vivo sa rýchlo štiepi na 6-MP a 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol.

6-MP ľahko prestupuje cez bunkové membrány a vo vnútri bunky sa premieňa na niekoľko purínových tioanalógov, vrátane hlavného aktívneho nukleotidu, kyseliny tioinozínovej. Rýchlosť premeny sa líši od jedného človeka k druhému. Nukleotidy neprechádzajú cez bunkové membrány a preto necirkulujú v telesných tekutinách. Bez ohľadu na to, či sa sa podáva priamo alebo vznikol z azatioprinu in vivo, 6-MP sa prevažne eliminuje ako inaktívny oxidovaný metabolit, kyselina tiomočová. Táto oxidácia je spôsobená enzýmom xantínoxidáza, ktorý je inhibovaný alopurinolom. Aktivita metylnitroimi­dazolovej časti nebola jasne definovaná. Napriek tomu sa však zdá, že v porovnaní s pôsobením 6-MP modifikuje aktivitu azatioprinu v rôznych systémoch. Stanovenie plazmatických koncentrácií azatioprinu alebo 6-MP nemá žiadnu predpovednú hodnotu pokiaľ ide o účinnosť alebo toxicitu týchto zlúčenín.

Azatioprin ovplyvňuje imunologické reakcie aj rast nádorov. Jeho hlavná úloha spočíva v tom, že pôsobí ako látka potláčajúca imunitnú odpoveď. Presný mechanizmus, ktorým sa tento účinok dosahuje, nie je známy. Napriek tomu sa predpokladajú nasledujúce mechanizmy účinku:

• 1. Pôsobenie uvoľneného 6-MP ako purínového antimetabolitu.

• 2. Možná blokáda SH-skupín alkyláciou.

• 3. Inhibícia mnohých ciest v biosyntéze nukleovej kyseliny, čím sa zabraňuje rozmnožovaniu a aktivite buniek imunitného systému (B- a T-lymfocyty).

• 4. Poškodenie deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) prostredníctvom včleňovania purínových tioanalógov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa azatioprin dobre absorbuje. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne 1 – 2 hodiny po užití dávky.

Distribúcia

Azatioprin sa v organizme rýchlo distribuuje. Biologický polčas azatioprinu v plazme je 3 – 5 hodín. Iba 30 % lieku sa viaže na plazmatické proteíny, 12,5 % prestupuje do mozgovomiešne­ho moku.

Biotransformácia

Azatioprin sa vo veľkej miere metabolizuje na kyselinu 6-tioinozínovú a metylmerkapto­purínribonukle­otid, ktoré sú čiastočne zodpovedné za účinok lieku.

Účinok in vivo sa komplikuje aktivitou metylnitroimi­dazolu, ktorý sa tiež zistil.

Eliminácia

Až 50 % dávky sa počas prvých 24 hodín po podaní vylúči do moču, pričom približne 10 % vo forme nezmenenej látky. Iba 12,6 % dávky sa vylúči počas 48 hodín stolicou. Neexistujú dôkazy o enterohepatálnej cirkulácii.

U pacientov so zníženou funkciou obličiek môže byť potrebné dávku znížiť, pravdepodobne ako výsledok zníženej eliminácie aktívnych metabolitov azatioprinu.

Taktiež u pacientov s poruchou funkcie pečene je metabolizmus azatioprinu zmenený. Premena na aktívnu formu je obmedzená a znížené je najmä odbúravanie na eliminovateľné metabolity (pozri časti

• 4.2 a 4.4).

Merkaptopurín, metabolit azatioprinu, sa zistil v kolostre a v materskom mlieku žien, ktoré sa podrobili liečbe azatioprinom.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogenita alebo embryo letalita sa pozorovali na mnohých druhoch zvierat s rôznym stupňom náchylnosti. Dávka 5 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne podaná králikom v 6. až 14. dni gravidity spôsobila abnormality skeletu. Dávky 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti denne podané myšiam a potkanom v 3. až 12. dni gravidity boli pre embryá smrteľné.

Azatioprin bol v mnohých štúdiách genotoxicity in vitro a in vivo mutagénny.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity azatioprinu u myší a potkanov, bol pri dávkach vo výške do dvojnásobku terapeutických dávok u ľudí pozorovaný zvýšený výskyt lymfosarkómov (myši) a epiteliálnych nádorov a karcinómov (potkany).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza (E460) monohydrát laktózy kukuričný škrob povidón 25 (E1201) sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát (E572) koloidný oxid kremičitý

Obal tablety:

polyvinylalkohol

mastenec (E553b)

makrogol 3350 polysorbát 80 (E433) čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

• 4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyetylénové plastové obaly s polyetylénovým skrutkovacím uzáverom.

50 a 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s filmom obalenými tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

• 5 cytotoxickými látkami sa má však zaobchádzať v prísnom súlade s pokynmi v prípade, že zdravotnícky personál delí tablety na polovice (pozri časti 4.2 a 4.4).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1000 Ľubľana

Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0714/10-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. septembra 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januára 2018