Irinotecan Kabi 20 mg/ ml infúzny koncentrát - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Kabi 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 20 mg trihydrát irinotekánium­chloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekánu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekánium­chloridu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekánium­chloridu.

Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekánium­chloridu.

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekánium­chloridu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každý ml obsahuje 45 mg sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Roztok svetlo žltej farby.

pH: 3,0 – 3,7

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Kabi je určený na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:

• v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,
• v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim s 5-fluóruracilom.

Irinotecan Kabi v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s KRAS wild-type metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptory pre epidermálny rastový faktor (EGFR), u ktorých predtým neprebehla liečba metastatického ochorenia alebo po zlyhaní cytotoxickej liečby zahrňujúcej irinotekán (pozri časť 5.1).

Irinotecan Kabi v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikovaný ako liečba prvej línie u pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

Irinotecan Kabi v kombinácii s kapecitabínom s alebo bevacizumabom je indikovaný ako liečba prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Po nariedení sa infúzny koncentrát irinotekánu podáva do periférnej alebo centrálnej žily.

Pre monoterapiu (pre pacientov, ktorí sa už liečili) Odporúčaná dávka trihydrátu irinotekánium­chloridu je 350 mg/m2 podávaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30-ich až 90-ich minút každé tri týždne

(pozri časti 4.4 a 6.6).

Pre kombinovanú liečbu (pre pacientov, ktorí sa ešte neliečili)

Bezpečnosť a účinnosť trihydrátu irinotekánium­chloridu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5-FU) a folínovou kyselinou (FA) boli zhodnotené v nasledujúcom dávkovacom režime (pozri časť 5.1):

• Irinotecan Kabi plus 5-FU/FA každé 2 týždne

Odporúčaná dávka trihydrátu irinotekánium­chloridu je 180 mg/m2 podávaná raz za 2 týždne ako intravenózna infúzia po dobu 30-ich až 90-ich minút, s následným podaním kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.

Dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností spomínaného lieku.

Bežne sa podáva rovnaká dávka irinotekánu, aká bola použitá v posledných cykloch predchádzajúceho režimu na báze irinotekánu. Irinotekán sa nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie s cetuximabom.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab.

Dávkovanie a spôsob podávania v kombinácii s kapecitabínom sú uvedené v časti 5.1 a v príslušných častich v Súhrne charakteristických vlastností lieku kapecitabín.

Irinotecan Kabi sa má podávať po náležitom zotavení zo všetkých nežiaducich účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a keď hnačka spôsobená liečbou úplne ustúpi.

Na začiatku nasledujúcej infúznej liečby sa má dávka Irinotecanu Kabi a v prípade potreby aj 5-FU znížiť podľa najvyššieho stupňa závažnosti nežiaducich účinkov pozorovaných pri infúzii. Liečba sa má posunúť o 1 až 2 týždne, aby došlo k zotaveniu z nežiaducich účinkov vzniknutých v súvislosti s liečbou.

Pri výskyte nasledujúcich nežiaducich účinkov sa má aplikovať 15 % až 20 % redukcia dávky trihydrátu irinotekánium­chloridu a/alebo 5-FU v relevantných prípadoch:

• hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia (neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a leukopénia (stupeň 4)),
• nehematologická toxicita (3. – 4. stupňa).

Treba dodržiavať odporúčania pre úpravu dávky cetuximabu podávaného v kombinácii s irinotekánom v súlade so Súhrnom charakteristických vlastností spomenutého lieku.

V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 65 a starších sa podľa údajov zo Súhrnu charakteristických vlastností lieku kapecitabín odporúča znížiť úvodnú dávku na 800 mg/m2 dvakrát za deň. Pozrite si taktiež odporúčania na úpravu dávky pri podávaní v kombinovanom režime v Súhrne charakteristických vlastností lieku kapecitabín.

Liečba Irinotecanom Kabi má pokračovať až kým nedôjde k objektívnej progresii choroby alebo neprijateľnej toxicite.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: V monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom < 2 sa počiatočná dávka Irinotecanu Kabi má stanoviť podľa hladiny bilirubínu v krvi (až do trojnásobku hornej hranice normálu (UNL)). U týchto pacientov s hyperbiliru­binémiou a protrombínovým časom vyšším ako 50 % je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2). To znamená, že riziko hematotoxicity je zvýšené. U tejto skupiny pacientov sa má preto raz za týždeň monitorovať kompletný krvný obraz.

• U pacientov s bilirubínom nepresahujúcim 1,5 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) je odporúčané dávkovanie trihydrátu irinotekánium­chloridu 350 mg/m2.
• U pacientov s bilirubínom v rozsahu 1,5 až 3 násobku hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) je odporúčané dávkovanie trihydrátu irinotekánium­chloridu 200 mg/m2.
• Pacienti s bilirubínom presahujúcim 3 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) sa nemajú liečiť Irinotecanom Kabi (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov s poruchou funkcie pečene, ktorí sú liečení Irinotecanom Kabi v kombinovanej liečbe.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Irinotecan Kabi sa neodporúča u pacientov s poruchou funkcie obličiek, lebo neboli vykonané štúdie na tejto skupine pacientov. (Pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Starší pacienti: Žiadne špecifické farmakokinetické štúdie sa nevykonali u starších pacientov. Napriek tomu sa u pacientov v tejto skupine musí dávka nastaviť opatrne v dôsledku vyššej frekvencie výskytu znížených biologických funkcií. Túto skupinu pacientov treba sledovať intenzívnejšie (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo obštrukcie čreva (pozri časť 4.4).
• Anamnéza ťažkých hypersenzitívnych reakcií na trihydrát irinotekánium­chlorid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Laktácia (pozri časť 4.4 a časť 4.6).
• Bilirubín > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časť 4.4).
• Ťažké zlyhanie kostnej drene.
• WHO výkonnostný stav > 2.
• Súčasné užívanie ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu, bevacizumabu alebo kapecitabínu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Používanie Irinotecanu Kabi sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného v používaní protinádorovej chemoterapie.

S ohľadom na povahu a výskyt nežiaducich účinkov, Irinotecan Kabi sa predpíše len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaného prínosu a možného rizika liečby:

• U pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom WHO = 2.
• V niektorých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti pravdepodobne nedodržia odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej protihnačkovej terapie v kombinácii s vysokým príjmom tekutín, pri výskyte neskorej hnačky). U takýchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Kabi používa v monoterapii, obyčajne sa používa trojtýždňový dávkovací režim. Napriek tomu je možné uvažovať o týždennom dávkovacom režime (pozri časť 5) u pacientov, ktorých treba dôkladne sledovať, alebo u ktorých je individuálne riziko vzniku ťažkej neutropénie.

Neskorá hnačka

Pacient má byť upozornený na riziko neskorej hnačky, ktorá sa objavuje viac ako 24 hodín po podaní Irinotecanu Kabi a kedykoľvek pred ďalším podaním lieku. V monoterapii bola priemerná doba začiatku prvej tekutej stolice päť dní po infúzii Irinotecanu Kabi. Pacienti majú rýchlo informovať svojho lekára o výskyte hnačky a musí sa začať okamžite s vhodnou liečbou.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú tí, ktorí podstúpili v minulosti rádioterapiu brucha/panvy, tí, ktorí majú základnú hyperleukocytózu a tí, ktorí majú výkonnostný stav > 2 a ženy. Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, najmä ak pacient súčasne trpí na neutropéniu.

Akonáhle sa objaví prvá tekutá stolica, pacient musí začať prijímať veľké množstvá nápojov obsahujúcich elektrolyty a musí sa ihneď začať primeraná liečba proti hnačke. Túto liečbu proti hnačke predpíše oddelenie, kde bol Irinotecan Kabi podaný. Pacienti musia dostať predpísané lieky po prepustení z nemocnice, aby mohli začať s liečbou ihneď ako sa hnačka objaví. Okrem toho, keď sa hnačka objaví, musia pacienti informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde im bol podaný Irinotecan Kabi.

V súčasnosti odporúčaná liečba proti hnačke pozostáva z vysokej dávky loperamidu (4 mg prvá dávka a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nesmie sa meniť. V žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48 hodín vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea, ale ani kratšie ako 12 hodín.

Okrem liečby proti hnačke, profylaktické širokospektrálne antibiotikum sa má podávať v prípade, že hnačka je spojená so silnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3).

Okrem liečby antibiotikami sa pri liečbe hnačky odporúča hospitalizácia v nasledujúcich prípadoch:

• – hnačka spojená s horúčkou,

• – závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),

• – hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po prvej vysokej dávke loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky ani pacientom, ktorí už mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

Ak pacient mal závažnú hnačku, tak sa odporúča znížená dávka v nasledujúcich cykloch (pozri časť 4.2).

V klinických štúdiách frekvencia výskytu pri neutropénii 3. a 4. stupňa podľa stupnice NCI CTC bola výrazne vyššia u pacientov, ktorí podstúpili v minulosti ožarovanie brucha/panvy, ako u tých, ktorí nepodstúpili takéto ožarovanie. Pacienti s hladinami celkového bilirubínu v základnom sére 1,0 mg/dl alebo viac tiež mali významne vyššiu pravdepodobnosť výskytu neutropénie 3. alebo 4. stupňa v prvom cykle ako tí, ktorých hladiny bilirubínu boli nižšie ako 1,0 mg/dl.

Počas liečby Irinotecanom Kabi sa odporúča týždenné sledovanie celkového krvného obrazu. Pacienti musia vedieť o riziku neutropénie a o význame horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet neutrofilov < 1 000 buniek/mm3) sa má súrne liečiť v nemocnici širokospektrálnymi intravenóznymi antibiotikami.

Pre pacientov, ktorí mali závažné hematologické príznaky sa odporúča zníženie dávky pri nasledujúcom podávaní (pozri časť 4.2).

Pacienti so závažnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcie a hematologickej toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa musí urobiť kompletný krvný obraz.

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať na začiatku liečby a pred každým cyklom podávania lieku.

Pacienti s hodnotami bilirubínu medzi 1,5 – až 3-násobkom hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) majú znížený klírens irinotekánu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxicity. Táto skupina pacientov musí mať monitorovaný celkový krvný obraz každý týždeň. Pre pacientov s hodnotami bilirubínu presahujúcimi 3 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) (pozri časť 4.3).

Profylaktická liečba antiemetikami sa odporúča pred každou liečbou Irinotecanom Kabi. Často bývajú hlásené nauzea a zvracanie. Pacienti, u ktorých je vracanie spojené s neskorou hnačkou majú byť čo najskôr hospitalizovaní, aby bola zahájená liečba.

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a rôzne iné príznaky a prejavy ako potenie, kŕče v bruchu, bolesti svalov a nadmerné slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (0,25 mg subkutánne) pokiaľ nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8).

Tieto prejavy sa môžu pozorovať počas alebo krátko po podaní infúzie irinotekánu a predpokladá sa, že súvisia s anticholínes­terázovou činnosťou základnej zložky irinotekánu, a očakáva sa, že sa budú častejšie vyskytovať pri vyšších dávkach irinotekánu.

Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa vyskytol akútny a závažný cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické podanie atropínu pri následných dávkach Irinotecanu Kabi.

Intersticiálne pľúcne ochorenie, ktoré sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi, sa vyskytuje menej často počas terapie Irinotecanom Kabi. Intersticiálne pľúcne ochorenie môže byť fatálne. Medzi možné rizikové faktory spojené so vznikom intersticiálneho pľúcneho ochorenia patrí používanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a faktorov stimulujúcich kolónie. Pacienti s rizikovými faktormi sa musia starostlivo sledovať pred a počas liečby irinotekánom.

Aj keď irinotekán nie je známy ako vezikant, je potrebné zabrániť extravazácii a miesto podania infúzie sa má sledovať, či sa neobjavia prejavy zápalu. Ak dôjde k extravazácii, odporúča sa opláchnuť postihnuté miesto a prikladať ľad.

Vzhľadom k zvýšenej frekvencii zníženia biologických funkcií, najmä činnosti pečene, sa má dávka Irinotecanu Kabi u tejto populácie starších pacientov stanovovať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Kabi, kým sa črevná obštrukcia neodstráni (pozri časť 4.3).

Bolo pozorované zvýšenie hladín kreatinínu v sére alebo dusíka močoviny v krvi. Vyskytli sa prípady akútneho zlyhania obličiek. Tieto prípady boli všeobecne pripisované komplikáciám pri infekcii alebo dehydratácii spojenej s nevoľnosťou, vracaním alebo hnačkou. Tiež boli hlásené zriedkavé prípady poruchy funkcie obličiek v dôsledku syndrómu z rozpadu nádoru.

Pacienti, ktorí podstúpili v minulosti ožarovanie brucha/panvy, sú vystavení zvýšenému riziku myelosupresie po podaní irinotekánu. Lekári majú byť opatrní pri liečbe pacientov s rozsiahlym predošlým ožarovaním (napr. > 25 % kostnej drene bolo ožarovaných a to do 6 týždňov pred začatím liečby irinotekánom). Úprava dávkovania sa môže vzťahovať na týchto pacientov (pozri časť 4.2).

Boli pozorované ischemické srdcové príhody po liečbe irinotekánom prevažne u pacientov so základným ochorením srdca, s inými známymi rizikovými faktormi pre srdcové ochorenie, alebo pri predchádzajúcej cytotoxickej chemoterapii (pozri časť 4.8).

Následne je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi starostlivo sledovať a je potrebné pokúsiť sa minimalizovať všetky modifikované rizikové faktory (napr. fajčenie, vysoký krvný tlak a hyperlipidémiu).

Irinotekán bol zriedkavo spájaný s tromboembolickými príhodami (pľúcna embólia, žilová trombóza a arteriálne tromboembolické ochorenie) u pacientov s niekoľkými rizikovými faktormi okrem základného nádoru.

Podávanie živých alebo oslabených živých vakcín u pacientov s oslabeným imunitným systémom po podaní chemoterapeutík, vrátane irinotekánu, môže mať za následok vážne alebo smrteľné infekcie. U pacientov, ktorí dostávajú irinotekán, sa treba vyhnúť očkovaniu živou vakcínou. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať, ale odpoveď na tieto vakcíny môže byť oslabená.

Keďže liek obsahuje sorbitol, tak nie je vhodný pre pacientov s dedičnou neznášanlivosťou fruktózy.

Spozorovali sa zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania u pacientov, ktorí boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo zvracaním alebo mali sepsu.

Antikoncepčné prostriedky sa musia používať počas terapie a aspoň tri mesiace po jej ukončení.

Súčasné podávanie irinotekánu a silných inhibítorov (napr. ketokonazol) alebo induktorov (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) enzýmu CYP3A4, môže zmeniť metabolizmus irinotekánu a malo by sa mu zabrániť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi blokátormi. Vzhľadom k tomu, že Irinotekan Kabi má anticholineste­rázovú aktivitu, lieky s anticholines­terázovou aktivitou môžu predĺžiť neuromuskulárne blokovacie účinky suxametónia a antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií ukázalo, že súčasné podávanie antikonvulzív, ktoré indukujú CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín), vedú k zníženému pôsobeniu irinotekánu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženému farmakodynamickému účinku.

Účinok týchto antikonvulzív sa odráža v znížení AUC SN-38 a SN-38G o 50 % alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A, sa môžu podieľať na znížení pôsobenia irinotekánu a jeho metabolitov aj zvýšená glukuronidácia a biliárna exkrécia.

Štúdia ukázala, že súčasné podanie ketokonozolu malo za následok zníženie AUC APC (derivátu kyseliny aminopentanoickej) o 87 % a zvýšenie AUC SN-38 o 109 % pri porovnaní s irinotekánom podaným samostatne.

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov užívajúcich súčasne liečivá, ktoré sú známe tým, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liečiv cytochrómom P450 3A4. Súčasné podanie irinotekánu s inhibítorom/in­duktorom tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus irinotekánu a malo by sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n=5) sa irinotekán 350 mg/m2 podával súčasne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) 900 mg. Zistilo sa 42 % zníženie plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekánu, SN-38.

Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. To je dôvod, prečo sa ľubovník bodkovaný nemá podávať súčasne s irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súčasné podanie 5-fluóruracilu/ky­seliny folínovej v kombinovaných liečebných režimoch nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Atazanavir sulfát

Súbežné podávanie s atazanavir sulfátom, inhibítorom CYP3A4 a UGT1A1, môže zvýšiť hladinu SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu. Lekári to musia zohľadniť pri súbežnom podávaní týchto liekov.

Interakcie časté pre všetky cytotoxické látky:

Použitie antikoagulancií je bežné pre zvýšené riziko trombotických príhod pri nádorových ochoreniach. Ak sú indikované antikoagulanciá-antagonisty vitamínu K, vyžaduje sa zvýšená frekvencia monitorovania INR (International Normalised Ratio), vzhľadom na ich úzky terapeutický index, vysokú individuálnu variabilitu krvnej trombogenicity a možnosti interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou.

Súbežné použitie, ktoré je kontraindikované

• – Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej reakcie na vakcínu.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča

• – Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice): riziko systémového, možného fatálneho ochorenia (napr. infekcie). Toto riziko je zvýšené u osôb, ktoré sú už imunosupresívne vzhľadom k základnému ochoreniu.

Použite inaktivovanej vakcíny tam, kde existuje (poliomyelitída)

• – Fenytoín: riziko exacerbácie kŕčov vyplývajúce zo zníženia absorpcie fenytoínu v tráviacom systéme spôsobenej cytotoxickými liekmi alebo riziko zvýšenej toxicity v dôsledku zvýšeného pečeňového metabolizmu spôsobeného fenytoínom.

Súbežné použitie, ktoré treba vziať do úvahy

• – Cyklosporín, takrolimus: neprimeraná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Neexistujú dôkazy, že bezpečnostný profil irinotekánu je ovplyvnený cetuximabom a naopak.

Výsledky z vyhradenej štúdie liekových interakcií nepreukázali významný vplyv bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekánu a jeho aktívneho metabolitu SN-38. To však nevylučuje zvýšenie toxicít v dôsledku ich farmakologických vlastností.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku a muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ženy ešte 1 mesiac po liečbe a muži 3 mesiace po liečbe.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o používaní irinotekánu u gravidných žien. Irinotekán preukázal embryotoxicitu a teratogenitu u zvierat. Preto, na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku irinotekánu, sa irinotekán nesmie používať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutné potrebné.

Dojčenie

V mlieku laktujúcich potkanov sa zistila prítomnosť 14C-irinotekánu. Nie je známe, či sa irinotekán vylučuje do ľudského mlieka. Z tohto dôvodu sa laktácia má prerušiť počas liečby Irinotecanom Kabi kvôli možným nežiaducim účinkom na dojčené dieťa (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku irinotekánu na fertilitu u ľudí. U zvierat boli zaznamenané nežiaduce účinky irinotekánu na fertilitu potomkov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo vizuálne poruchy, ku ktorým môže dôjsť v priebehu 24 hodín po podávaní Irinotecanu Kabi, je potrebné upozorniť ich, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak by sa tieto príznaky objavili.

4.8 Nežiaduce účinky

Rozsiahle údaje o nežiaducich reakciách sa zhromaždili zo štúdií pre metastatický kolorektálny karcinóm; frekvencie sú uvedené nižšie. Predpokladá sa, že nežiaduce reakcie pri iných indikáciách sú podobné ako tie u kolorektálneho karcinómu.

Medzi najčastejšie (> 1/10), dávku limitujúce nežiaduce reakcie irinotekánu patria oneskorená hnačka (objavuje sa viac ako 24 hodín po podaní) a poruchy krvi, vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie.

Toxickým účinkom, limitujúcim dávku je neutropénia. Neutropénia bola reverzibilná a nie kumulatívna; medián doby dosiahnutia najnižších hodnôt bol 8 dní v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe.

Veľmi často bol pozorovaný prechodný závažný akútny cholinergný syndróm. Hlavné príznaky boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesť brucha, potenie, myóza a nadmerné slinenie vyskytujúce sa počas alebo v priebehu prvých 24 hodín po infúzii irinotekánu. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

MONOTERAPIA

Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sa považujú za možné alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekánu, boli hlásené u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m2 v monoterapii. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nežiaduce reakcie hlásené s irinotekánom v monoterapii (350 mg/m2 v 3-týždňovom režime)

Opis vybraných nežiaducich reakcií (monoterapia)

Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí sa riadili odporúčaniami na zvládnutie hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov bola závažná hnačka pozorovaná u 14 %. Medián doby výskytu prvej tekutej stolice bol 5 dní po infúzii irinotekánu.

Nevoľnosť a vracanie boli závažné u približne 10 % pacientov liečených antiemetikami.

Zápcha bola pozorovaná u menej ako 10 % pacientov.

Neutropénia bola pozorovaná u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 22,6 % pacientov. Zo hodnotiteľných liečebných cyklov 18 % malo počet neutrofilov nižší ako 1000 buniek/mm3, vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. K úplnému zotaveniu zvyčajne došlo do 22. dňa.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov.

Infekčné epizódy sa vyskytli u približne 10,3 % pacientov (2,5 % cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou u približne 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov) a viedli k úmrtiu v 2 prípadoch.

Anémia bola hlásená u približne 58,7 % pacientov (8 % s hemoglobínom < 8 g/dl a 0,9 % s hemoglobínom < 6,5 g/dl).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov a 1,8 % cyklov s 0,9 % s počtom doštičiek <50 000 buniek/mm3 a 0,2 % cyklov. Takmer u všetkých pacientov došlo k zotaveniu do 22. dňa.

Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9 % pacientov liečených v monoterapii.

Asténia bola závažná u menej ako 10 % pacientov liečených v monoterapii. Kauzálny vzťah s irinotekánom nebol jednoznačne preukázaný. Horúčka v neprítomnosti infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie sa objavila u 12 % pacientov liečených v monoterapii.

Prechodné a mierne až stredné zvýšenie sérových hladín transamináz, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu bolo pozorované u 9,2 %, 8,1 % a 1,8 % pacientov, v tomto poradí, v neprítomnosti progresívnych pečeňových metastáz.

Prechodné a mierne až stredné zvýšenie sérových hladín kreatinínu bolo pozorované u 7,3 % pacientov.

KOMBINOVANÁ LIEČBA

Nežiaduce reakcie podrobne popísané v tejto časti sa týkajú irinotekánu.

Neexistuje žiadny dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekánu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli zaznamenané ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa očakávali pri cetuximabe (ako aknózna forma vyrážky u 88 %). Informácie o nežiaducich reakciách pri irinotekáne v kombinácii s cetuximabom tiež nájdete v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností liekov.

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom, okrem tých, ktoré boli pozorované v monoterapii s kapecitabínom alebo pri vyššej frekvencii skupiny v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom patria: veľmi časté, všetky stupne nežiaducich reakcií liekov: trombóza/embólia; časté, všetky stupne nežiaducich reakcií liekov: hypersenzitívna reakcia, srdcová ischémia/infarkt; časté, nežiaduce reakcie liekov 3. a 4. stupňa: febrilná neutropénia. Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Nežiaduce reakcie liekov 3. a 4. stupňa hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom, okrem tých, ktoré boli pozorované v monoterapii s kapecitabínom alebo pri vyššej frekvencii skupiny v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom patria: časté, nežiaduce reakcie liekov 3. a 4. stupňa: neutropénia, trombóza/embólia, hypertenzia a srdcová ischémia/infarkt. Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu a bevacizumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností liekov.

Hypertenzia 3. stupňa bola hlavným významným rizikom spojeným s pridaním bevacizumabu k bolusu irinotekánu/5-FU/FA.

Okrem toho došlo k miernemu zvýšeniu nežiaducich reakcií 3./4. stupňa pri chemoterapii, ako je hnačka a leukopénia s týmto režimom v porovnaní s pacientmi liečenými samostatne bolusom irinotekánu/5-FU/FA. Ďalšie informácie o nežiaducich reakciách v kombinácii s bevacizumabom sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Irinotekán bol skúmaný v kombinácii s 5-FU a FA pri metastatickom kolorektálnom karcinóme. Bezpečnostné údaje o nežiaducich reakciách z klinických štúdií vykazujú veľmi často pozorované možné alebo pravdepodobne súvisiace nežiaduce príhody NCI 3. alebo 4. stupňa pri poruchách krvi a lymfatického systému, gastrointesti­nálnych poruchách a poruchách kože a podkožného tkaniva v Triede orgánových systémov podľa databázy MedDRA.

Nasledujúce nežiaduce reakcie považované za možné alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekánu boli hlásené u 145 pacientov liečených irinotekánom v kombinovanej liečbe s 5-FU/FA v 2-týždňovom režime v odporúčanej dávke 180 mg/m2.

Opis vybraných nežiaducich reakcií (kombinovaná liečba)

Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí sa riadili odporúčaniami na zvládnutie hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov bola závažná hnačka pozorovaná u 3,9 %.

Bol pozorovaný nižší výskyt závažnej nevoľnosti a vracania (2,1 % a 2,8 % pacientov).

Zápcha súvisiaca s irinotekánom a/alebo loperamidom bola pozorovaná u 3,4 % pacientov.

Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 9,8 % pacientov. Zo zhodnotiteľných cyklov 67,3 % malo počet neutrofilov nižší ako 1000 buniek/mm3, vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplne zotavenie sa zvyčajne dosiahlo do 7 – 8 dní.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4 % pacientov a v 0,9 % cykloch.

Infekčné epizódy sa vyskytli u približne 2 % pacientov (0,5 % cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou u približne 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) a viedli k úmrtiu v 1 prípade.

Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom < 8 g/dl).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov a 21,8 % cyklov. Nebola pozorovaná žiadna závažná trombocytopénia (< 50 000 buniek/mm3).

Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 1,4 % pacientov liečených v kombinovanej liečbe.

Asténia bola závažná u 6,2 % pacientov liečených v kombinovanej liečbe. Kauzálny vzťah s irinotekánom nebol jednoznačne preukázaný. Horúčka v neprítomnosti infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie sa objavila u 6,2 % pacientov liečených v kombinovanej liečbe.

Prechodné zvýšenie sérových hladín (1. a 2. stupeň) ALT, AST, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu bolo pozorované u 15 %, 11 %, 11 % a 10 % pacientov, v tomto poradí, v neprítomnosti progresívnych pečeňových metastáz. Zvýšenie prechodného 3. stupňa bolo pozorované u 0 %, 0 %, 0 % a 1 % pacientov, v tomto poradí. Zvýšenie 4. stupňa nebolo pozorované.

Zvýšenie amylázy a/alebo lipázy boli hlásené veľmi zriedkavo.

Zriedkavo boli hlásené prípady hypokaliémie a hyponatriémie, väčšinou spojené s hnačkou a vracaním.

Nasledujúce ďalšie udalosti súvisiace s liekom boli hlásené v klinických štúdiách s irinotekánom: bolesť, sepsa, problémy s konečníkom, gastrointestinálna monília, hypomagneziémia, vyrážky, kožné prejavy, abnornálna chôdza, zmätenosť, bolesť hlavy, synkopa, sčervenanie, bradykardia, infekcie močového systému, bolesť prsníkov, zvýšenie gamaglutamyltran­speptidázy (GGTP), extravazácia, syndróm nádorového rozpadu, kardiovaskulárne poruchy (angína pectoris, zástava srdca, infarkt myokardu, myokardiálna ischémia, porucha periférnych ciev, porucha ciev) a trombolembolické udalosti (arteriálna trombóza, mozgový infarkt, cievna mozgová príhoda, hlboká tromboflebitída, embólia dolných končatín, pľúcna embólia, tromboflebitída, trombóza a náhla smrť) (pozri časť 4.4).

Nie sú známe frekvencie z údajov získaných pri dohľade nad liekom po jeho uvedení na trh (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Predávkovania boli hlásené pri dávkach až približne dvojnásobných ako je odporúčaná liečebná dávka, a tieto môžu byť smrteľné. Najdôležitejšie hlásené nežiaduce účinky boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Nie je známe žiadne antidotum Irinotecanu Kabi. Mala by sa zaistiť maximálna podporná starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky a aby sa liečili všetky infekčné komplikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Inhibítor cytostatickej topoizomerázy I (iné antineoplastické látky). Kód ATC: L01XX19

Irinotekán je semisyntetický derivát camptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, o ktorom sa zistilo, že je aktívnejší ako irinotekán v purifikovanej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekán voči niekoľkým typom kultúr z tumorových buniek u myší a u ľudí. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo metabolitom SN-38 spôsobuje jednovláknové DNA lézie, ktoré blokujú DNA replikačnú vidlicu a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že tento cytotoxický účinok je závislý na čase a špecifický pre S-fázu.

In vitro, P-glykoprotein MDR nerozozná jednoznačne irinotekán a SN-38 a vykazuje cytotoxickú aktivitu proti bunkám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho, má irinotekán široký protinádorový účinok in vivo proti myším modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického ductu, MA16/C prsný adenokarcinóm, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenograftom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 prsný adenokarcinóm, ST-15 a SC-16 adenokarcinómy žalúdku). Irinotekán tiež účinkuje na nádory exprimujúce P-glykoproteín MDR (P388 leukémie rezistentné na vincristín a doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku irinotekánu je najdôležitejším farmakologickým účinkom irinotekánu inhibícia acetylcholines­terázy.

Štúdia fázy III bola uskutočnená u 385 pacientov so zatiaľ neliečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom. Boli liečení buď 2-týždňovým liečebným režimom (pozri časť 4.2) alebo týždenným liečebným režimom. Pri každom 2-týždňovom režime bol v deň 1 podávaný irinotekán v dávke 180 mg/m2 raz za 2 týždne a po ňom nasledovala infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m2 v priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a 5-fluóruracilu (400 mg/m2 intravenózne ako bolus, po ktorom nasledovala intravenózna infúzia 600 mg/m2 v priebehu 22 hodín). V deň 2 sa v rovnakých dávkach a dávkovacích režimoch podajú kyselina folínová a 5-fluóruracil. Pri 1-týždňovom dávkovacom režime po irinotekáne 80 mg/m2 nasleduje infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m2 2-hodinová intravenózna infúzia) a po nej s 5-fluóruracilom (2300 mg/m2 24-hodinová intravenózna infúzia) po dobu 6 týždňov.

V štúdii s kombinovanou liečbou sa skúšali 2 hore opísané režimy a účinnosť irinotekánu bola hodnotená u 198 pacientov:

5-FU : 5-fluóruracil

FA : kyselina folínová

NS : nevýznamné

*: Podľa protokolu na rozbor populácie

V týždennom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5-FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených len s 5-FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) bol 5,8 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5-FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených len samotným 5-FU/FA.

Okrem toho, stredný čas na definitívne zhoršenie výkonnostného stavu bol značne dlhší v skupine, ktorá dostávala irinotekán v kombinácii s 5-FU/FA ako v skupine, ktorá dostávala len 5-FU/FA (p=0,046).

Kvalita života bola zhodnotená v tejto štúdii fázy III pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30. Doba do definitívneho zhoršenia stavu bola konštantne dlhšia v skupinách liečených s irinotekánom. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality života bol mierne lepší v skupine s kombinovanou liečbou s irinotekánom, aj keď nie významne. To ukazuje, že účinnosť irinotekánu v kombinovanej liečbe by sa mohla dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III s aktívnou kontrolou hodnotila bevacizumab v kombinácii s Irinotekán/5-FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii Irinotekán/5-FU/FA viedlo k štatisticky signifikantnému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Informujte sa tiež v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab. Výsledky účinnosti štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.

a 5 mg/kg, každé 2 týždne

bV porovnaní s kontrolnou skupinou

EMR 62 202–013: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých predtým neprebehla liečba metastatického ochorenia, porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu plus infúzia 5-fluóruracilu/ky­seliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov) so samotnou rovnakou chemoterapiou (599 pacientov). Podiel pacientov s KRAS wild-type nádormi, z populácie pacientov hodnotených u KRAS stavu, tvoril 64 %.

Údaje o účinnosti z tejto štúdie sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekán plus infúzia 5-FU/FA, ORR = celkový počet objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), PFS = čas prežívania bez progresie

Dáta z randomizovanej, kontrolovanej štúdie fáze III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v úvodnej dávke 1000 mg/m2 po dobu 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom ako liečbu prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. 820 náhodne vybraných pacientov (randomizovaní) dostávalo buď sekvenčnú liečbu (n=410) alebo kombinovanú liečbu (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1250 mg/m2 dvakrát denne po dobu 14 dní), irinotekánom v druhej línii (350 mg/m2 v 1.deň) a kombináciou kapecitabínu (1000 mg/m2 dvakrát denne po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v 1.deň) v tretej línii. Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1000 mg/m2 dvakrát denne po dobu 14 dní) kombinovaná s irinotekánom (250 mg/m2 v 1.deň) (XELIRI) a v druhej línii s kapecitabínom (1000 mg/m2 dvakrát denne po dobu 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg/m2 v 1.deň). Všetky liečebné cykly sa podávali v intervaloch 3 týždňov. Pri liečbe v prvej línii bol medián doby prežitia bez progresu u populácie podľa liečebného zámeru (intent-to-treat population) 5,8 mesiacov (95 % interval spoľahlivosti; 5,1 až 6,2 mesiacov) u kapecitabínu v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % interval spoľahlivosti, 7,0 až 8,3 mesiacov) u XELIRI (p=0,0002).

Dáta z predbežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v úvodnej dávke 800 mg/m2 po dobu 2 týždňov každé 3 týždňe v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom v liečbe v prvej línii pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. Skupina 115 náhodne vybraných pacientov (randomizovaní) sa liečila kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m2 dvakrát denne po dobu 2 týždňov, nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekán (200 mg/m2 vo forme 30 minútovej infúzie v l.deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90 minútovej infúzie v 1.deň každé 3 týždne); skupina 118 náhodne vybraných pacientov (randomizovaní) sa liečila kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom: kapecitabín (1000 mg/m2 dvakrát denne po dobu 2 týždňov, nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatin (130 mg/m2 vo forme 2 hodinovej infúzie v 1.deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90 minútovej infúzie v 1.deň každé 3 týždne). Prežitie bez progresu 6 mesiacov po liečbe bolo u populácie podľa liečebného zámeru (intent-to-treat population) 80 % (XELIRI plus bevacizumab) verzus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) verzus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov pri trojtýždňovom dávkovacom režime s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s 5-fluóruracilom. Účinnosť irinotekánu sa sledovala u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou na terapii 5-FU v dobe zaradenia do štúdie.

Štatisticky signifikantný rozdiel NA – nie je aplikovateľné

Do klinických štúdií fázy II bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa liečili v trojtýždňovom dávkovacom režime. Prežívanie po 6 mesiacoch bez progresie bolo 30 % a priemerné prežívanie (stredná doba prežitia) bolo 9 mesiacov. Stredná doba do progresie ochorenia bola 18 mesiacov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií fázy II zaradených 304 pacientov liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m2 podávanými ako intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke 125 mg/m2, v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do objavenia sa prvej hnačkovitej stolice bola 11.deň.

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola sledovaná v dvoch klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s kolorektálnym karcinómom exprimujúcim EGFR, ktorí nedávno zlyhali na cytotoxickej liečbe obsahujúcej irinotekán a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského > 80 dostával kombinovanú liečbu.

EMR 62 202–007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02–9923: Táto otvorená štúdia s jednou skupinou sledovala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

CI= confidence interval – konfidenčný interval, DCR= disease control rate – miera kontroly ochorenia (pacienti s kompletnou odpoveďou, parciálnou odpoveďou, alebo stabilizovaným ochorením v trvaní aspoň 6 týždňov), ORR= objective response rate – miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou, alebo parciálnou odpoveďou), OS= overall survival time – doba celkového prežívania, PFS= progression-free survival – prežívanie bez progresie.

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola lepšia v porovnaní s účinnosťou cetuximabu v monoterapii z hľadiska miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii sa nedokázal žiaden efekt na celkové prežívanie (miera rizika 0,91, p=0,48).

Intenzita hlavných toxických účinkov, ku ktorým došlo počas liečby irinotekánom (napr. leukoneutropénia a hnačka) závisia na expozícii (AUC) materskej látke a metabolitu SN-38. V monoterapii, bola zaznamenaná významná korelácia medzi hematologickou toxicitou (zníženie bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom bode) alebo intenzitou hnačky a AUC hodnotami irinotekánu a metabolitu SN-38.

Pacienti so zníženou aktivitou UGT1A1

Uridíndifosfát-glukuronosyltran­sferáza 1A1 (UGT1A1) sa podieľa na metabolickej deaktivácii aktívneho metabolitu irinotekánu SN-38 na inaktívny SN-38 glukuronid (SN-38G). Gén UGT1A1 je vysoko polymorfný, čo má za následok individuálnu variabilitu v kapacite metabolizmu. Jedna špecifická zmena génu UGT1A1 zahŕňa polymorfizmus v promotorovej oblasti UGT1A1*28. Táto zmena a ďalšie kongenitálne poruchy expresie UGT1A1 (ako sú Crigler-Najjarov syndróm a Gilbertov syndróm) sa spájajú so zníženou aktivitou tohto enzýmu. Údaje z metaanalýzy naznačujú, že u pacientov s Crigler-Najjarovým syndrómom (typy 1 a 2) alebo u tých, ktorí sú homozygotní v alele UGT1A1*28 (Gilbertov syndróm), je zvýšené riziko hematologickej toxicity (3. a 4. stupeň) po podávaní irinotekánu v stredne vysokých alebo vysokých dávkach (> 150 mg/m2). Vzťah medzi genotypom UGT1A1 a výskytom hnačky spôsobenej irinotekánom nebol stanovený.

Pacientom, o ktorých je známe, že sú homozygotní v UGT1A1*28, sa má podávať normálne stanovená začiatočná dávka irinotekánu. Avšak títo pacienti majú byť sledovaní na hematologickú toxicitu. Znížená začiatočná dávka irinotekánu sa musí zvážiť u tých pacientov, u ktorých sa vyskytla hematologická toxicita počas predchádzajúcej liečby. Presné zníženie začiatočnej dávky u tejto populácii pacientov nebolo stanovené a všetky následné úpravy dávky musia vychádzať z tolerancie pacienta na liečbu. (Pozri časti 4.2 a 4.4.).

V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre posúdenie klinickej prospešnosti stanovenia genotypu UGT1A1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri hodnotení 60 pacientov v štúdii fázy I s dávkovacím režimom irinotekánu 100 mg/m2 až 750 mg/m2 vo forme 30 minút trvajúcej intravenóznej infúzie raz za 3 týždne, vykazoval irinotekán dvoj- alebo trojfázový profil eliminácie. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m2 a objem distribúcie v rovnovážnom stave (Vss): 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy v trojfázovom modeli bol 12 minút, v druhej fáze 2,5 hodín a v konečnej fáze 14,2 hodín. SN-38 mal dvojfázový profil eliminácie s priemerným polčasom v konečnej fáze 13,8 hodín. Priemerné najvyššie plazmatické koncentrácie na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m2, boli 7,7 ^g/ml irinotekánu a 56 ng/ml SN-38. Priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 ^g.h/ml pri irinotekáne a 451 ng.h/ml pri SN-38. Pri SN-38 sa obvykle pozoruje značná interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov.

Populačná farmakokinetická analýza irinotekánu bola uskutočnená u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, liečeným rôznymi režimami a rôznymi dávkami v štúdiách vo fáze II. Farmakokinetické parametre vypočítané podľa trojkompartmen­tového modelu boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v štúdiách vo fáze I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekánu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje proporcionálne s podávanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia na počte predchádzajúcich cykloch a na režime podávania.

In vitro, bola väzba na plazmatické bielkoviny pri irinotekáne 65 % a pri SN-38 95 %.

Štúdie látkovej bilancie a metabolizmu uskutočnené s 14C-značeným liečivom ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podaného irinotekánu sa vylúči v nezmenenej podobe, 33 % sa vylúči stolicou hlavne žlčou a 22 % močom.

Dve metabolické cesty sú zodpovedné, každá aspoň za 12 % dávky:

• Hydrolýza sprostredkovaná karboxylesterázou na aktívny SN-38 metabolit. SN-38 sa vylúči hlavne glukuronidáciou a ďalej žlčou a močom (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). SN-38-glukuronid sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.
• Oxidácia závislá od enzýmov cytochrómu P450 3A vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou derivátu kyseliny aminopentanoickej (APC) a primárneho derivátu amínu (NPC) (pozri časť 4.5).

Nezmenený irinotekán je v najväčšej miere zastúpený v plazme, po ktorom nasleduje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Iba SN-38 má signifikantnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5 až 3 násobku hornej hodnoty normálneho rozmedzia sa klírens irinotekánu zníži o asi 40 %. U týchto pacientov zaistí dávka 200 mg/m2 irinotekánu porovnateľnú plazmatickú expozíciu liečivu ako dávka 350 mg/m2 u pacientov s karcinómom s normálnymi hepatálnymi parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irinotekán a SN-38 sa preukázali mutagénne in vitro v chromozomálnych aberačných testoch na CHO-bunkách ako aj v in vivo mikronukleových testoch na myšiach.

Napriek tomu sa preukázalo, že nemajú žiaden mutagénny potenciál v Amesovom teste.

Pri liečbe potkanov raz do týždňa v priebehu 13 týždňov maximálnou dávkou 150 mg/m2 (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí), žiadne nádory spojené s liečbou neboli nahlásené v priebehu 91 týždňov od konca liečby.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekánu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a na psoch. Hlavné toxické účinky sa pozorovali na hematopoetických a lymfatických systémoch. U psov bola zaznamenaná neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou v sliznici čreva. U psov sa zaznamenala tiež alopécia.

Závažnosť týchto účinkov bola závislá na dávke a účinky boli reverzibilné.

Reprodukcia

Irinotekán bol teratogénny u potkanov a králikov v dávkach nižších ako terapeutická dávka u ľudí. U potkanov, u mláďat narodených liečeným zvieratám s vonkajšími abnormalitami sa preukázal pokles plodnosti. Tento jav nebol pozorovaný u morfologicky normálnych mláďat. U gravidných potkanov došlo k zníženiu hmotnosti placenty a u potomkov k zníženiu životaschopnosti plodu a k zvýšeniu abnormálneho správania.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sorbitol (E420)

kyselina mliečna

voda na injekciu

hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek je 2 roky.

Po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote do 25 °C a po dobu 48 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po prvom otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania počas používania a za podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a obyčajne nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ nebola rekonštitúcia/ri­edenie vykonané v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml a 100 mg/5 ml, infúzny koncentrát:

6 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.

Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml, infúzny koncentrát: 20 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.

Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml, infúzny koncentrát: 30 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.

Irinotecan Kabi 20 mg/ml infúzny koncentrát je dostupný v podobe 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml and 500 mg/25 ml po jednej injekčnej liekovke v balení.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie

Len na jednorazové použitie. Tak ako s inými antineoplastickými látkami, aj s Irinotecanom Kabi treba zaobchádzať opatrne. Vyžaduje sa použitie okuliarov, masky a rukavíc. Riedenie sa má vykonať v aseptických podmienkach školeným personálom v určenom priestore. Treba urobiť opatrenia na zabránenie kontaktu s pokožkou a membránami slizníc.

Ak by roztok alebo infúzny roztok trihydrát irinotekánium­chloridu prišli do kontaktu s kožou, musí sa hneď dôkladne umyť vodou a mydlom. Ak by roztok Irinotecan Kabi alebo infúzny roztok prišli do kontaktu so sliznicou, musí sa hneď umyť vodou.

Rovnako ako všetky iné lieky podávané injekčne, ROZTOK IRINOTECANU KABI SA MUSÍ PRIPRAVIŤ ASEPTICKY (pozri časť 6.3).

Pokyny na riedenie

Irinotecan Kabi infúzny koncentrát je určený na intravenóznu infúziu len po zriedení pred podaním v odporúčaných riedidlách, ktorými je buď 0,9 % infúzny roztok chloridu sodného alebo 5 % infúzny roztok glukózy. Asepticky vytiahnite z injekčnej liekovky požadované množstvo Irinotecanu Kabi infúzneho koncentrátu kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstrieknite do infúzneho 250 ml vaku alebo fľaše. Infúzia sa má dôkladne premiešať manuálnou rotáciou.

Výsledný roztok je číry, bezfarebný až svetložltý roztok bez akýchkoľvek častíc.

Ak sa v injekčných liekovkách alebo po rekonštitúcii objaví akýkoľvek precipitát, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Irinotecanu Kabi.

• 1. Treba použiť ochrannú komoru a ochranné rukavice ako aj ochranný odev. Ak nie je ochranná komora k dispozícii, treba používať pokrývku úst a ochranné okuliare.

• 2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, striekačky, katétre, hadice a zvyšky cytostatík sa majú považovať za nebezpečný odpad a podliehajú likvidácii podľa miestnych smerníc pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

• 3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:

• – treba nosiť ochranný odev,

• – rozbité sklo treba pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD,

• – kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom studenej vody,

• – opláchnuté povrchy potom treba poriadne vytrieť a materiály použité na vytieranie by mali byť zlikvidované ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

• 4. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s pokožkou sa má postihnutá oblasť opláchnuť tečúcou vodou a potom umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami umyte postihnutú oblasť poriadne vodou. Ak máte akékoľvek nepríjemné pocity, obráťte sa na svojho lekára.

• 5. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s očami ich treba poriadne vypláchnuť dostatočným množstvom vody. Okamžite sa obráťte na očného lekára.

Všetky materiály používané na prípravu, podávanie alebo iným spôsobom prichádzajúce do kontaktu s irinotekánom sa majú zlikvidovať v súlade s nemocničnými smernicami upravujúcimi manipuláciu cytotoxických lá­tok.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Lion Court, Farnham Road

Bordon, Hampshire

GU35 0NF, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0472/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.12.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: