Kandoset 16 mg/5 mg tablety - súhrnné informácie

Kandoset 8 mg/5 mg tablety

Kandoset 16 mg/5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Kandoset 8 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan-cilexetilu a 5 mg amlodipínu (vo forme besilátu).

Kandoset 16 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan-cilexetilu a 5 mg amlodipínu (vo forme besilátu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Kandoset 8 mg/5 mg tablety sú okrúhle, dvojvypuklé, dvojvrstvové tablety. Jedna strana tablety je bledožltá s možnými svetlejšími fľakmi a s vyrazenou značkou 8–5, na druhej strane je tableta biela až takmer biela, s priemerom 8 mm a hrúbkou 3,7 mm-4,7 mm.

Kandoset 16 mg/5 mg tablety sú okrúhle, mierne dvojvypuklé, dvojvrstvové tablety. Jedna strana tablety je bledoružová s možnými bledšími a tmavšími bodkami a s vyrazenou značkou 16–5, na druhej strane je tableta biela až takmer biela, s priemerom 9 mm a hrúbkou 4,0 mm-5,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kandoset je indikovaný ako substitučná liečba u dospelých pacientov s esenciálnou hypertenziou, u ktorých je krvný tlak už dostatočne kontrolovaný kandesartanom a amlodipínom podávaným súbežne na rovnakej dávkovacej úrovni.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Kandosetu je jedna tableta denne.

Fixná kombinácia nie je vhodná na začiatočnú liečbu.

Pred zámenou za Kandoset musia byť pacienti kontrolovaní stabilnými dávkami monokomponentov užívaných v rovnakom čase. Dávka Kandosetu má byť nastavená podľa dávky jednotlivých komponentov kombinácie v čase zámeny.

Starší pacienti

Úprava dávky pre starších pacientov nie je potrebná, ale pri zvyšovaní dávky je potrebné postupovať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek

Existujú len obmedzené skúsenosti s kandesartanom u pacientov s veľmi ťažkým alebo konečným štádiom poruchy funkcie obličiek (Clkreatinín <15 ml / min) (pozri časť 4.4).

Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Amlodipín a kandesartan-cilexetil nie sú dialyzovateľné.

Porucha funkcie pečene

Kandoset je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a/alebo cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2).

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene neboli stanovené odporúčania pre dávkovanie, preto sa Kandoset musí podávať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kandosetu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Kandoset sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá, na deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1).

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

• – Závažná porucha funkcie pečene a/alebo cholestáza.

• – Deti mladšie ako 1 rok (pozri časť 5.3).

• – Ťažká hypotenzia.

• – Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

• – Obštrukcia výtokového traktu ľavej komory (napr. aortálna stenóza vysokého stupňa).

• – Hemodynamicky nestabilné zlyhávanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

Súbežné používanie Kandosetu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov

s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a

• 5.1)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kandesartan

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzm-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné užívanie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia systému RAAS kombinovaným užívaním inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1). Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne užívať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie obličiek

Rovnako ako pri iných látkach inhibujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém u citlivých pacientov liečených Kandosetom možno predpokladať zmeny funkcie obličiek.

Keď sa kandesartan používa u hypertenzných pacientov s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére. Skúsenosti u pacientov s ťažkou poruchou alebo v terminálnom štádiu poruchy funkcie obličiek (Clkreatinínu < 15 ml/min) sú len obmedzené. U týchto pacientov sa kandesartan-cilexetil má opatrne titrovať za dôkladného monitorovania krvného tlaku.

Hodnotenie pacientov so zlyhávaním srdca má zahŕňať pravidelné hodnotenie funkcie obličiek, a to najmä u starších pacientov nad 75 rokov a pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pri titrácii dávky kandesartan-cilexetilu sa odporúča monitorovanie hladín kreatinínu a draslíka v sére. Klinické štúdie pri srdcovom zlyhávaní nezahŕňali pacientov s hodnotou kreatinínu v sére > 265 |imol/l (> 3 mg/dl).

Súbežná liečba inhibítorom ACE pri srdcovom zlyhávaní

Riziko nežiaducich reakcií, najmä hypotenzie, hyperkaliémie a zníženej funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), sa môže zvýšiť pri použití kandesartan-cilexetilu v kombinácii s inhibítorom ACE (pozri časť 4.8). Trojkombinácia inhibítora ACE, antagonistu mineralokorti­koidových receptorov a kandesartanu sa tiež neodporúča. Tieto kombinácie sa majú používať pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Hemodialýza

Počas dialýzy môže byť krvný tlak zvlášť citlivý na blokádu receptora AT1 v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Titrácia kandesartan-cilexetilu preto musí u hemodialyzovaných pacientov prebiehať opatrne za dôkladného monitorovania krvného tlaku.

Stenóza renálnej artérie

Lieky, ktoré ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém vrátane antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA), môžu zvýšiť hladinu močoviny v krvi a sérový kreatinín u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie u solitárnej obličky.

Transplantácia obličky

Nie sú žiadne skúsenosti týkajúce sa podávania kandesartan-cilexetilu u pacientov po nedávnej transplantácii obličky.

Hypotenzia

Hypotenzia sa môže vyskytnúť počas liečby kandesartan-cilexetilom u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Môže sa vyskytnúť aj u hypertonikov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako sú pacienti užívajúci vysoké dávky diuretík. Na začiatku liečby a pri úprave hypovolémie je potrebné postupovať opatrne.

U detí s možnou depléciou intravaskulárneho objemu (napr. pacienti liečení diuretikami, najmä pacienti s porušenou funkciou obličiek) sa má liečba kandesartanom začať pod prísnym lekárskym dohľadom a má sa zvážiť nižšia počiatočná dávka (pozri časť 4.2).

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami angiotenzínu II môže počas anestézie a chirurgického zákroku dôjsť k hypotenzii v dôsledku blokády renín-angiotenzínového systému. Hypotenzia môže byť veľmi zriedkavo taká závažná, že si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Rovnako ako pri ostatných vazodilatanciách je u pacientov trpiacich stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou indikovaná osobitná starostlivosť.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenz-aldosterónového systému. Používanie kandesartan-cilexetilu sa preto v tejto populácii neodporúča.

Hyperkaliémia

Súbežné užívanie kandesartan-cilexetilu s draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami draslíka, soľnými náhradami obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (napríklad heparín), môže viesť u pacientov s hypertenziou k zvýšeniu draslíka v sére. Monitorovanie draslíka by sa malo vykonať podľa potreby.

U pacientov so srdcovým zlyhávaním liečených kandesartan-cilexetilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka. Kombinácia ACE inhibítora, draslík šetriacich diuretík (napríklad spironolaktónu) a kandesartan-cilexetilu sa neodporúča a mala by sa zvážiť len po dôkladnom zhodnotení potenciálnych prínosov a rizík.

Všeobecné

U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisia prevažne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhávaním srdca alebo s renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), sa liečba inými liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém, spája s akútnou hypotenziou, urémiou, oligúriou alebo zriedkavo akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobných účinkov nemožno vylúčiť s AIIRA. Tak ako pri iných antihypertenzných liečivách, nadmerný pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickou cerebrovaskulárnou chorobou môže mať za následok infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu. Antihypertenzívny účinok kandesartanu môže byť posilnený inými liekmi s vlastnosťami znižujúcimi krvný tlak, či už predpísané ako antihypertenzívne alebo predpísané pre iné indikácie.

Gravidita

Počas tehotenstva sa nemá začínať terapia antagonistami receptora angiotenzínu II. Ak sa nepretržitá liečba antagonistami receptora angiotenzínu II považuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Amlodipín

Účinnosť a bezpečnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Pacienti so srdcovým zlyhávaním

Pacienti so srdcovým zlyhávaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobom, placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála vrátane amlodipínu sa musia užívať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Liečba amlodipínom sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia aje potrebná opatrnosť pri začiatočnej liečbe aj pri zvyšovaní dávky. Pri pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebná pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie.

Starší pacienti

U starších pacientov sa má dávka zvyšovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Amlodipín sa môže použiť u takýchto pacientov v normálnych dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú korelované so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Kandoset obsahuje laktózu a sodík

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, čo je v podstate “bez sodíka”.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s kandesartanom

Zlúčeniny, ktoré sa skúmali v klinických farmakokinetických štúdiách, zahŕňajú hydrochlorotiazid, warfarín, digoxín, perorálnu antikoncepciu (t. j. etinylestradi­ol/levonorges­trel), glibenklamid, nifedipín a enalapril. Nezistili sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie s týmito liekmi.

Súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov (napr. heparín) môže zvyšovať hladinu draslíka. Hladiny draslíka sa majú monitorovať podľa potreby (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi ACE boli hlásené reverzibilné zvýšenia koncentrácie lítia v sére a toxicita. Podobný účinok môže nastať aj s AIIRA. Použitie kandesartanu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa dôsledne monitorovať hladiny lítia v sére.

Ak sa AIIRA podávajú súčasne s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) (t. j. selektívnymi inhibítormi COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/deň) a neselektívnymi NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku.

Podobne ako v prípade inhibítorov ACE môže súbežné užívanie AIIRA a NSAID viesť k vyššiemu riziku zhoršenia funkcie obličiek vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, a to najmä u pacientov s už existujúcim oslabením funkcie obličiek. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie funkcie obličiek po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky pôsobiacej na RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4:

Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazém) môže viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický prejav týchto zmien vo farmakokinetike môže byť výraznejší u starších pacientov. Z tohto dôvodu môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Klaritromycín:

Klaritromycín je inhibítor CYP3A4. U pacientov užívajúcich klaritromycín spolu s amlodipínom je zvýšené riziko vzniku hypotenzie. Pri súbežnom podávaní amlodipínu spolu s klaritromycínom sa odporúča dôkladné pozorovanie pacientov.

Induktory CYP3A4:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže viesť k nižšej koncentrácii amlodipínu v plazme. Pri podávaní amlodipínu s induktormi CYP3A4 je potrebná opatrnosť.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože biologická dostupnosť môže byť u niektorých pacientov zvýšená, čo má za následok zosilnený účinok na zníženie zvýšeného krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia):

U zvierat sa pozorovali letálna ventrikulárna fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa zamedzilo súbežnému podávaniu blokátorov vápnikových kanálov, ako je amlodipín, u pacientov náchylných na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzívny účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

Takrolimus:

Pri súbežnom podávaní s amlodipínom existuje riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanizmus tejto interakcie nie je úplne známy. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, podávanie amlodipínu u pacienta liečeného takrolimom vyžaduje sledovanie hladiny takrolimu v krvi a ak je to vhodné úprava dávky takrolimu.

Cyklosporín:

Neuskutočnili sa žiadne štúdie liekových interakcií s cyklosporínom a amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov alebo v iných populáciách s výnimkou pacientov po transplantácii obličky, u ktorých sa pozorovalo variabilné zvýšenie minimálnej (trough) koncentrácie (v priemere 0 % – 40 %) cyklosporínu. U pacientov po transplantácii obličky užívajúcich amlodipín je potrebné zvážiť monitorovanie hladín cyklosporínu a v prípade potreby je potrebné znížiť dávku cyklosporínu.

Simvastatín:

Súbežné podávanie opakovaných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu viedlo k zvýšeniu expozície simvastatínu o 77 % v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg denne.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu ani warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Kandoset sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje a bezpečnostný profil nebol stanovený pre amlodipín ani kandesartan a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Kandesartan

Užívanie AIIRA počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Užívanie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, nemožno však vylúčiť malé zvýšenie rizika. Hoci neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s AIIRA, podobné riziká môžu existovať aj pre túto skupinu liekov. Ak sa nepretržitá liečba s AIIRA považuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba s AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe s AIIRA počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).

Ak expozícia AIIRA prebiehala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom.

Deti, ktorých matky užívali AIIRA, majú byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Amlodipín

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa odporúča len vtedy, ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Dojčenie

Pretože nie sú k dispozícii žiadne informácie o používaní kandesartanu a amlodipínu počas dojčenia, používanie Kandosetu sa neodporúča a počas dojčenia sa uprednostňujú alternatívne druhy liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Fertilita

Amlodipín

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermie. Klinické údaje nie sú dostatočné, pokiaľ ide o potenciálny účinok amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli preukázané nežiaduce účinky na mužskú plodnosť (pozri časť 5.3).

Kandesartan

Kandesartan nemal nežiaduce účinky na plodnosť samcov alebo samíc potkanov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kandoset môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratom, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, môžu mať narušenú reakčnú schopnosť. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Fixná kombinácia

Neboli vykonané žiadne klinické štúdie. Nežiaduci účinok pozorovaný pri jednotlivých liečivách je opísaný nižšie.

Nežiaduce reakcie hlásené v minulosti pri jednotlivých zložkách (kandesartane alebo amlodipíne) môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami aj v prípade Kandosetu, a to aj vtedy, ak sa nepozorovali v klinických štúdiách alebo po uvedení lieku na trh.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Kandesartan

Nežiaduce reakcie boli v kontrolovaných klinických štúdiách mierne a prechodné. Celkový výskyt nežiaducich udalostí nepreukázal súvislosť s dávkou ani vekom. Prerušenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bolo podobné v prípade kandesartan-cilexetilu (3,1 %) a placeba (3,2 %).

V súhrnnej analýze údajov z klinických štúdií u hypertonikov boli nežiaduce reakcie s kandesartan-cilexetilom definované na základe výskytu nežiaducich udalostí s kandesartan-cilexetilom najmenej o 1 % vyššie, než je výskyt pozorovaný v prípade placeba. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli podľa tejto definície závrat/vertigo, bolesti hlavy a respiračná infekcia.

Amlodipín

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby sú ospalosť, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, návaly tepla, bolesť brucha, nauzea, opuch členku, edém a únava.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované počas liečby amlodipínom alebo kandesartanom podávaným samostatne a sú zoradené podľa klasifikácie MedDRA podľa triedy orgánových systémov a podľa nasledujúcej frekvencie:

• – Veľmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Menej časté (> 1/1 000až< 1/100)

• – Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• – Neznáma frekvencia (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

  Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
  		Amlodipín	Kandesartan
  Infekcie a nákazy	Respiračná infekcia	-	Časté
  Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukocytopénia, trombocytopénia	Veľmi zriedkavé	-
  	Leukopénia, neutropénia, agranulocytóza	-	Veľmi zriedkavé
  Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie	Veľmi zriedkavé	–
  Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperkaliémia, hyponatriémia	-	Veľmi zriedkavé
  	Hyperglykémia	Veľmi zriedkavé	–
  Psychické poruchy	Depresia, zmeny nálad (vrátane	Menej časté	–

  	úzkosti), nespavosť
  	Zmätenosť	Zriedkavé	–
  Poruchy nervového systému	Závrat	Časté	Časté
  	Vertigo	–	Časté
  	Somnolencia	Časté	–
  	Bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby)	Časté	Časté
  	Tremor, dysgeúzia, synkopa, hypestézia, parestézia	Menej časté	–
  	Hypertónia, periférna neuropatia	Veľmi zriedkavé	–
  	Extrapyramídová porucha	Neznáme
  Poruchy oka	Poruchy videnia (vrátane diplopie)	Časté	–
  Poruchy ucha a labyrintu	Tinnitus	Menej časté	–
  Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie	Časté	–
  	Arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia a atriálna fibrilácia)	Menej časté
  	Infarkt myokardu	Veľmi zriedkavé	–
  Poruchy ciev	Sčervenanie	Časté
  	Hypotenzia	Menej časté	Časté
  	Vaskulitída	Veľmi zriedkavé	–
  Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Časté	–
  	Rhinitída	Menej časté	–
  	Kašeľ	Menej časté	Veľmi zriedkavé
  Poruchy gastrointesti­nálneho traktu	Bolesť brucha, dyspepsia, zmenená činnosť čriev (vrátane hnačky a zápchy)	Časté	–
  	Nauzea	Časté	Veľmi zriedkavé
  	Vracanie, sucho v ústach	Menej časté	–
  	Pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien	Veľmi zriedkavé	–
  Poruchy pečene a žlčových ciest	Abnormálna funkcia pečene alebo hepatitída	–	Veľmi zriedkavé
  	Hepatitída, žltačka	Veľmi zriedkavé	–
  	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov	Veľmi zriedkavé *	Veľmi zriedkavé
  Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka, pruritus, urtikária	Menej časté	Veľmi zriedkavé
  	Alopécia, purpura, zmena zafarbenia kože, hyperhidróza, exantém	Menej časté	–
  	Multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, Stevens-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita	Veľmi zriedkavé	–
  	Angioedém	Veľmi zriedkavé	Veľmi

*väčšinou spojené s cholestázou

Kandesartan

Laboratórne nálezy

Vo všeobecnosti neexistovali klinicky významné vplyvy kandesartan-cilexetilu na bežné laboratórne premenné. Podobne ako pri iných inhibítoroch systému renín-angiotenzín-aldosterón boli pozorované malé poklesy hemoglobínu. Rutinné monitorovanie laboratórnych premenných obvykle nie je potrebné u pacientov užívajúcich kandesartan-cilexetil. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však odporúča pravidelné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Z farmakologických úvah vyplýva, že hlavným prejavom predávkovania kandesartanom je pravdepodobne symptomatická hypotenzia a závrat. V ojedinelých prípadoch predávkovania (až do 672 mg kandesartan-cilexetilu) u dospelých bolo zotavenie sa pacienta bez komplikácií.

U ľudí je skúsenosť s úmyselným predávkovaním obmedzená na amlodipín. Z dostupných údajov vyplýva, že veľké predávkovanie amlodipínom môže viesť k nadmernej výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia, ktorá je dôsledkom predávkovania Kandosetom, si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču. Vazokonstrikčné liečivo môže byť vhodné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie glukonátu vápenatého môže byť užitočné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.

• V niektorých prípadoch môže byť užitočná gastrická laváž. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Nie je pravdepodobné, že kandesartan a amlodipín budú odstránené hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála; kód ATC: C09DB07.

Kandesartan

Angiotenzín II je hlavný vazoaktívny hormón renín-angiotenzín-aldosterónového systému a má svoju úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhávania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Istú úlohu hrá aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia cieľových orgánov. Hlavné fyziologické účinky angiotenzínu II, ako napríklad vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia bunkového rastu, sú sprostredkované cez receptor typu 1 (AT1).

Kandesartan-cilexetil je prekurzorom lieku vhodným na perorálne použitie. Hydrolýzou esteru počas absorpcie z gastrointes­tinálneho traktu sa rýchlo konvertuje na liečivo – kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektívny pre receptory AT1, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Nevykazuje žiadny vplyv na ACE a potenciovanie bradykinínu ani substancie P. V kontrolovaných klinických skúšaniach s porovnávaním kandesartanu s inhibítormi ACE bol výskyt kašľa nižší u pacientov liečených kandesartan-cilexetilom. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny alebo iónové kanály, ktoré sú dôležité pri kardiovaskulárnej regulácii. Antagonizmus receptorov angiotenzínu II (AT1) má za následok na dávke závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, hladín angiotenzínu I a angiotenzínu II a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Hypertenzia

Pri hypertenzii kandesartan spôsobuje od dávky závislé dlhodobé zníženie arteriálneho krvného tlaku. Antihypertenzívny účinok je vyvolaný nižšou systémovou periférnou rezistenciou, a to bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Neexistuje žiadny náznak vážnej alebo nadmernej hypotenzie po prvej dávke alebo rebound efektu po ukončení liečby.

Po podaní jednorazovej dávky kandesartan-cilexetilu sa nástup antihypertenzívneho účinku dostaví zvyčajne do 2 hodín. V prípade kontinuálnej liečby sa väčšina poklesov krvného tlaku pri akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne do štyroch týždňov a pretrváva počas dlhodobej liečby. Z metaanalýzy vyplýva, že priemerný dodatočný účinok zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg raz denne bol malý. Vzhľadom na interindividuálnu variabilitu možno u niektorých pacientov očakávať vyšší ako priemerný účinok. Kandesartan-cilexetil užívaný raz denne zabezpečuje efektívne a plynulé zníženie krvného tlaku počas 24 hodín s malým rozdielom medzi maximálnymi hodnotami a hodnotami krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu nameranými v rámci intervalu dávkovania. Antihypertenzívny účinok a znášanlivosť kandesartanu a losartanu boli porovnávané v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách s celkovým počtom 1 268 pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou. Zníženie krvného tlaku na konci dávkovacieho intervalu (systolického/di­astolického) bolo 13,1/10,5 mmHg s kandesartan-cilexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne a 10,0/8,7 mmHg s draselnou soľou losartanu v dávke 100 mg jedenkrát denne (rozdiel v znížení krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p <0,0001/p <0,0001).

Ak sa kandesartan-cilexetil používa spoločne s hydrochloro­tiazidom, zníženie krvného tlaku je aditívne. Zvýšený antihypertenzívny účinok vidieť aj pri kombinácii kandesartan-cilexetilu s amlodipínom alebo felodipínom.

Lieky, ktoré blokujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, majú menej výrazný antihypertenzívny účinok u černochov (väčšinou ide o populáciu s malým množstvom renínu) ako u pacientov inej rasy. To platí aj pre kandesartan. V otvorenom klinickom skúšaní u 5 156 pacientov s diastolickou hypertenziou bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartanom významne menšie u černochov než u pacientov inej rasy (14,4/10,3 mmHg verzus 19,0/12,7 mmHg, p <0,0001/p <0,0001).

Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami a nemá žiadny vplyv na rýchlosť glomerulárnej filtrácie alebo ju zvyšuje, pričom rezistencia obličkových ciev a filtračná frakcia sú znížené. V 3-mesačnej klinickej štúdii u hypertenzných pacientov s diabetom mellitus 2. typu a mikroalbuminúriou sa antihypertenzívnou liečbou s kandesartan-cilexetilom znížilo vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín: priemerne 30 %, 95 % IS 15 – 42 %). V súčasnej dobe neexistujú údaje o účinku kandesartanu na progresiu diabetickej nefropatie.

Účinky kandesartan-cilexetilu v dávke 8 – 16 mg (priemerná dávka 12 mg) jedenkrát denne na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu boli hodnotené v randomizovanom klinickom skúšaní, ktoré zahŕňalo 4 937 starších pacientov (vo veku 70 – 89 rokov, 21 % vo veku nad 80 rokov) s miernou až stredne ťažkou hypertenziou sledovanou v priemere 3,7 roka (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti dostávali kandesartan-cilexetil alebo placebo s ďalšou antihypertenzívnou liečbou pridanou podľa potreby.

Krvný tlak sa znížil zo 166/90 na 145/80 mmHg v skupine s kandesartanom a zo 167/90 na 149/82 mmHg v kontrolnej skupine. Z hľadiska hlavného hodnoteného parametra, závažných kardiovaskulárnych udalostí (kardiovaskulárna mortalita, nefatálna apoplexia a nefatálny infarkt myokardu) nebol žiadny štatisticky významný rozdiel. V skupine s kandesartanom bolo 26,7 udalostí na 1000 pacientorokov v porovnaní s 30,0 príhodami na 1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % IS 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšania ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto súšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľčo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bola predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciového iónu) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev.

Mechanizmus antihypertenzívneho účinku amlodipínu je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje angínu, nie je úplne objasnený, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledujúcimi mechanizmami:

• 1 Amlodipín dilatuje periférne arterioly, a tým znižuje celkový periférny odpor (afterload), proti ktorému srdce pracuje. Keďže frekvencia srdca zostáva nezmenená, zmiernením záťaže srdca sa znižuje spotreba energie v myokarde a potreba kyslíka.

• 2 Mechanizmus účinku amlodipínu tiež pravdepodobne zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje zásobovanie myokardu kyslíkom u pacientov so spazmom koronárnej tepny (Prinzmetalova alebo variantná angína).

U pacientov s hypertenziou dochádza pri podaní jednej dennej dávky ku klinicky významnému zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe aj v stoji, ktoré pretrváva 24 hodín. Vzhľadom na pomalý nástup účinku sa podávanie amlodipínu nevyznačuje akútnou hypotenziou.

Amlodipín sa nedáva do súvislosti so žiadnymi nežiaducimi metabolickými účinkami ani zmenami v plazmatických lipidoch a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.

5 .2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Kandesartan

Kandesartan-cilexetil sa po perorálnom podaní konvertuje na liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po podaní perorálneho roztoku kandesartan-cilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálnym roztokom je približne 34 % s veľmi malými odchýlkami. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tablety je teda 14 %. Priemerné maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu o 3 –4 hodiny po užití tablety. Koncentrácie kandesartanu v sére sa zvyšujú priamo úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom dávkovacom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely súvisiace s pohlavím. Potrava nemá významný vplyv na veľkosť plochy pod časovou krivkou sérovej koncentrácie kandesartanu (AUC).

Kandesartan sa silno viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Amlodipín

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi koncentráciami v krvi 6 až 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách in vitro sa preukázalo, že približne 97,5% amlodipínu v obehu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom jedla.

Biotransformácia a eliminácia

Kandesartan

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme a iba v malej miere sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Z dostupných interakčných štúdií nevyplýva žiadny účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov získaných in vitro sa neočakáva žiadna interakcia in vivo s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov cytochrómu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4. Terminálny polčas kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartan-cilexetilu značeného 14C sa približne 26 % dávky vylúči močom ako kandesartan a 7 % ako inaktívny metabolit, kým približne 56 % dávky sa nachádza v stolici ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Amlodipín

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne 30 – 50 hodín a zodpovedá dávkovaniu jedenkrát denne. Amlodipín sa v značnej miere metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity a 10 % pôvodného liečiva a 60 % metabolitov sa vylúči močom.

Starší pacienti

Kandesartan

U starších pacientov (nad 65 rokov) boli hodnoty Cmax kandesartanu zvýšené približne o 50 % a AUC kandesartanu približne o 80 % v porovnaní s mladšími jedincami. Odpoveď krvného tlaku a výskyt nežiaducich účinkov po podaní dávky kandesartan-cilexetilu však boli u mladých aj u a starších pacientov podobné (pozri tiež časť 4.2).

Amlodipín

Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je u starších aj mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu sa u starších pacientov obvykle znižuje spolu s výsledným zvýšením AUC a predĺžením eliminačného polčasu. Podľa očakávaní došlo v študovanej vekovej skupine pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca k zvýšeniu AUC a predĺženiu eliminačného polčasu.

Porucha funkcie obličiek

Kandesartan

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, pri porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, sa pri opakovanom podávaní hodnota Cmax kandesartanu zvýšila približne o 50 % a hodnota AUC kandesartanu sa zvýšila približne o 70 %, ale ťÄ zostal bezo zmeny.

Zmeny uvedených parametrov u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek boli približne 50 % pre hodnotu Cmax a 110 % pre hodnou AUC.

Terminálny ť/2 kandesartanu bol u pacientov so závažnou poruchou obličiek približne zdvojnásobený. Hodnota AUC kandesartanu u pacientov liečených hemodialýzou bola podobná ako u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Amlodipín

Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nie sú korelované so stupňom porušenia funkcie obličiek, preto sa odporúča bežné dávkovanie. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Porucha funkcie pečene

Kandesartan

V dvoch štúdiách s pacientmi s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene došlo k nárastu priemernej hodnoty AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Amlodipín

Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie polčasu a zvýšenie AUC približne o 40 – 60 %.

5 .3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kandesartan

Pri klinicky relevantných dávkach sa nepreukázala abnormálna systémová toxicita ani toxicita pre cieľový orgán. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie hodnôt parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit).

Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly, zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) boli vyvolané kandesartanom, čo by mohlo byť sekundárnym efektom v dôsledku hypotenzie vedúcej k alterácii perfúzie obličiek. Okrem toho kandesartan vyvolal hyperpláziu/hy­pertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Uvažuje sa, že tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu. Zdá sa, že hyperplázia/hy­pertrofia juxtaglomerulárnych buniek nemá pri terapeutických dávkach u ľudí žiadny význam.

V pokročilých štádiách gravidity sa pozorovala fetotoxicita (pozri časť 4.6).

Údaje z testov mutagenity in vitro a in vivo naznačujú, že kandesartan nebude vykazovať mutagénnu ani klastogénnu aktivitu v podmienkach klinického užívania.

Karcinogenita nebola dokázaná.

Amlodipín

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a pokles v prežívaní mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí stanovené v mg/kg.

Pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg stanovenej na mg/m2) sa neprejavil žiadny účinok na fertilitu u potkanov (samce počas 64 dní a samičky 14 dní pred párením) užívajúcich amlodipín.

V inej štúdii na potkanoch, v ktorej samce potkanov užívali amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí stanovenou na mg/kg, sa zistilo zníženie hladiny folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, ako aj zníženie hustoty spermy a počtu zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v strave počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných na dosiahnutie denných dávok 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázala žiadna karcinogenicita. Najvyššia dávka (pre myši podobná a pre potkany dvojnásobne* vyššia, ako je maximálna odporúčaná klinická dávka 10 mg stanovená na mg/m2) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky liečiva na úrovni génov alebo chromozómov.

* Stanovené na hmotnosť pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTIKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza, typ 102

Kukuričný škrob, predželatinovaný

Sodná soľ karboxymetylškrobu, typ A

Stearan horečnatý

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Hydroxypropyl­celulóza, typ EF

Makrogol 8000

Vápenatá soľ karmelózy

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2016/06146-REG, 2016/06148-REG

Žltý oxid železitý (E172) – len pre 8 mg/5 mg tablety

Červený oxid železitý (E172) – len pre 16 mg/5 mg tablety

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Veľkosti balení (blister OPA/Alu/PVCAlu): 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 100 tabliet v papierovej škatuľke.

Veľkosti balení (perforovaný blister s jednotlivými dávkami OPA/Alu/PVCAlu): 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1 a 100 × 1 tabliet v papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Kandoset 8 mg/5 mg tablety: 58/0150/18-S

Kandoset 16 mg/5 mg tablety: 58/0151/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE