LADYBON - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

LADYBON

2,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg tibolónu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6. 1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele až takmer biele ploché okrúhle tablety s vyrazeným “e ”na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba symptómov nedostatku estrogénov u žien, ktoré sú aspoň 1 rok po poslednej menštruácii.
• Prevencia osteoporózy u žien po menopauze s vysokým rizikom vzniku zlomenín a s intoleranciou alebo kontraindikáciou iných liekov schválených na prevenciu osteoporózy (pozri tiež časť 4.4).

U všetkých žien je nutné dôkladne zhodnotiť všeobecné riziká individuálne, zvlášť u žien vo veku nad 60 rokov, aje potrebné uvažovať o vzniku rizika náhlej cievnej mozgovej príhody (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Užíva sa jedna tableta denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávkovania.

Tablety sa prehĺtajú s malým množstvom vody alebo iného nápoja, najlepšie každý deň v rovnakom čase.

K liečbe LADYBONOM sa nepridáva samostatný gestagén.

Na začatie a pokračovanie liečby príznakov menopauzy sa musí použiť najnižšia účinná dávka na čo najkratší možný čas (pozri tiež časť 4.4).

Začiatok liečby LADYBONOM

V prípade prirodzenej menopauzy majú ženy začať liečbu LADYBONOM 12 mesiacov po poslednom prirodzenom krvácaní. V prípade chirurgicky vyvolanej menopauzy sa môže liečba LADYBONOM začať okamžite.

Každé nepravidelné alebo neočakávané vaginálne krvácanie, či už počas HST alebo bez nej, treba vyšetriť ešte pred začiatkom liečby tibolónom so zreteľom na vylúčenie malignity (pozri časť 4.3).

Prechod zo sekvenčného alebo kontinuálne kombinovaného lieku hormonálnej substitučnej terapie (HST)

Pri prechode zo sekvenčného HST lieku treba začať liečbu LADYBONOM hneď na druhý deň po ukončení predchádzajúceho liečebného cyklu. Pri prechode z kontinuálneho kombinovaného lieku HST sa liečba LADYBONOM môže začať kedykoľvek.

Pred začiatkom podávania tibolónu je potrebné vyšetriť ženu s akýmkoľvek nepravidelným alebo neočakávaným vaginálnym krvácaním, buď s HST alebo bez nej, pre ktoré neexistuje jasné vysvetlenie (pozri časť 4.3).

Vynechanie tablety

Vynechanú tabletu musí pacientka užiť hneď, ako si spomenie, pokiaľ neuplynulo viac ako 12 hodín od jej plánovaného užitia. V opačnom prípade má vynechanú tabletu vynechať a nasledujúcu dávku užiť vo zvyčajnom čase. Vynechanie tablety môže zvýšiť pravdepodobnosť prienikového krvácania a špinenia.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
• tehotenstvo;
• dojčenie;
• známy, v anamnéze alebo suspektný karcinóm prsníka – tibolón zvyšoval riziko opätovného výskytu karcinómu prsníka v placebom kontrolovaných skúškach;
• známy alebo suspektný estrogén-dependentný malígny nádor (napr. karcinóm endometria);
• nediagnostikované krvácanie z genitálií;
• neliečená hyperplázia endometria;
• predchádzajúca idiopatická alebo aktuálna venózna tromboembólia (hlboká flebotrombóza alebo pľúcna embólia);
• známe trombofilné poruchy ( napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4);
• aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak);
• akútne ochorenie pečene alebo anamnéza ochorenia pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátia k normálu;
• porfýria.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• Na liečbu postmenopauzálnych symptómov HST sa používa len vtedy, ak tieto symptómy negatívne ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch je potrebné starostlivé posúdenie rizík a prínosov aspoň raz do roka, pričom v liečbe sa môže pokračovať len vtedy, ak jej prínos prevažuje nad rizikom.
• Dôkazy vzhľadom na riziká spojené s HST v liečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Avšak vzhľadom k nízkej úrovni absolútneho rizika u mladších žien pomer prínosov a rizík pre tieto ženy môže byť výhodnejší ako u starších žien.
• Riziko cievnej mozgovej príhody, karcinómu prsníka a u žien s intaktnou maternicou karcinómu endometria (pozri nižšie a časť 4.8) je potrebné starostlivo zvážiť u každej ženy na základe jej individuálnych rizikových faktorov a vziať na vedomie frekvenciu a charakteristiku oboch nádorových ochorení a mozgovej porážky z hľadiska ich odpovede na liečbu, morbidity a mortality.

Lekárske vyšetrenie/sle­dovanie

• Pred začatím a opätovným začatím HST je potrebné zistiť úplnú osobnú a rodinnú anamnézu. Pri lekárskej prehliadke (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) je nutné zamerať sa na tieto údaje, na kontraindikácie a špeciálne upozornenia.
• Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvenciu a povahu treba prispôsobiť konkrétnej žene. Ženy je potrebné poučiť o tom, ktoré zmeny v prsníkoch musia oznámiť svojmu lekárovi, resp. zdravotnej sestre (pozri nižšie – Karcinóm prsníka). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografia, je potrebné vykonávať v súlade s aktuálnymi skríningovými postupmi a upraviť podľa klinických potrieb konkrétnej pacientky.

Stavy vyžadujúce sledovanie

Ak sa vyskytuje ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov alebo sa vyskytli už skôr a/alebo sa zhoršili počas tehotenstva alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, je potrebné pacientku starostlivo sledovať. Treba zobrať do úvahy, že sa tieto stavy môžu znovu objaviť alebo zhoršiť počas liečby tibolónom, najmä:

• – leiomyóm (maternicové myómy) alebo endometrióza;

• – rizikové faktory pre tromboembolické poruchy (pozri nižšie);

• – rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. dedičný karcinóm prsníka u prvostupňového príbuzného;

• – hypertenzia;

• – pečeňové poruchy (napr. adenóm pečene);

• – diabetes mellitus s angiopatiou alebo bez nej;

• – cholelitiáza;

• – migréna alebo (silné) bolesti hlavy;

• – systémový lupus erythematosus;

• – hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie);

• – epilepsia;

• – astma;

• – otoskleróza.

Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečba sa má prerušiť v prípade, že sa zistili kontraindikácie a v nasledujúcich situáciách:

• žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene;
• významné zvýšenie krvného tlaku;
• novovzniknuté migrenózne bolesti hlavy;
• gravidita.

Karcinóm endometria

• Údaje získané z dvoch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní sú rozporuplné, no pozorovacie štúdie konzistentne ukazujú, že ženy, ktorým sa predpisuje tibolón v bežnej klinickej praxi, majú zvýšené riziko diagnostikovania karcinómu endometria (pozri časť 4.8). V týchto štúdiách sa riziko zvyšovalo s dĺžkou liečby. Tibolón zvyšuje hrúbku endometria, čo potvrdzujú merania transvaginálnym ultrazvukom.
• Počas prvých mesiacov liečby sa môže vyskytnúť prienikové krvácanie alebo špinenie (pozri časť 5.1). Pacientky je potrebné poučiť o tom, aby svojmu lekárovi oznámili akékoľvek prienikové krvácanie alebo špinenie, ktoré trvá po 6 mesiacoch liečby, ktoré sa objaví po tomto čase alebo ktoré pretrváva aj po ukončení liečby. Ženy sa musia podrobiť gynekologickému vyšetreniu, vrátane biopsie z endometria, na vylúčenie karcinómu endometria.

Karcinóm prsníka

• Dôkazy ohľadne karcinómu prsníka v súvislosti s užívaním tibolónu nie sú preukazné. V štúdii Million Women Study (MWS) sa zistilo významne zvýšené riziko karcinómu prsníka spojené s užívaním dávky 2,5 mg. Toto riziko bolo evidentné v priebehu pár rokov užívania, zvyšuje sa s dĺžkou liečby a vracia sa na východiskové hodnoty v priebehu niekoľkých (najviac piatich) rokov po ukončení liečby (pozri časť 4.8). Tieto výsledky neboli potvrdené v štúdii využívajúcej výskumnú databázu všeobecných lekárov (General Practitioners Research Database /GPRD/).

Karcinóm vaječníka

• V štúdii Million Women Study sa zistilo, že relatívne riziko karcinómu vaječníka spojené s užívaním tibolónu je podobné ako riziko spojené s užívaním iných typov HST.
• Karcinóm vaječníka je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobé (najmenej 5–10 rokov) užívanie HST obsahujúcej len estrogény bolo spojené s mierne zvýšeným rizikom karcinómu vaječníka (pozri časť 4.8). Niektoré štúdie vrátane štúdie WHI naznačujú, že dlhodobé užívanie kombinovaných HST môže mať podobné alebo mierne nižšie riziko (pozri časť 4.8).

Venózna tromboembólia

• V epidemiologickej štúdii využívajúcej databázu Veľkej Británie bolo riziko VTE (venózny tromboembolizmus) spojené s užívaním tibolónu nižšie ako riziko spojené s užívaním konvečnej HST, ale len malá časť žien boli aktuálne užívateľky tibolónu a nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika v porovnaní so ženami, ktoré neužívali tibolón.
• HST je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom vzniku VTE, t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto príhody je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HST ako neskôr (pozri časť 4.8).
• Pacientky so zistenými trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HST môže toto riziko ešte zvýšiť. HST je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
• Všeobecne uznávané rizikové faktory pre VTE zahŕňajú použite estrogénov, vyšší vek, závažnejší chirurgický zákrok, dlhšiu imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m2), graviditu/popôrodné obdobie, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje žiadny jednotný názor na možnú úlohu kŕčových žíl pri VTE. Rovnako ako u všetkých pacientok po operácii, je potrebné zvažovať profylaktické opatrenia, aby sa zabránilo vzniku VTE po operácii. Ak sa po plánovanom chirurgickom zákroku predpokladá dlhšie trvajúca imobilizácia, odporúča sa dočasné prerušenie HST 4 až 6 týždňov pred operáciou. Liečba by sa nemala obnoviť skôr, ako je žena úplne mobilná.
• U žien, ktoré nemajú osobnú anamnézu VTE ale majú anamnézu trombózy u prvostupňového príbuzného v mladom veku, sa môže navrhnúť vyšetrenie po dôkladnom poradenstve ohľadom jeho obmedzení (pomocou vyšetrenia sa identifikuje len časť trombofilných porúch). Ak sa identifikuje trombofilná porucha, ktorá je odlišná od trombózy u rodinných príslušníkov alebo, ak je porucha „ťažká“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C alebo kombinácia defektov) je HST kontraindikovaná.
• U žien chronicky liečených antikoagulanciami je potrebné starostlivo zvážiť pomer prínosov a rizík používania HST.
• Ak sa VTE vyvinie po začatí liečby, liek sa musí prestať podávať. Pacientky treba informovať, aby ihneď kontaktovali ošetrujúceho lekára, ak majú podozrenie na možné príznaky tromboembólie (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudníku, dýchavičnosť).

Ischemická choroba srdca (ICHS)

• Neexistuje dôkaz z randomizovaných kontrolovaných skúšaní ochrany pred infarktom myokardu u žien s existujúcou ICHS alebo bez nej, ktoré užívali kombinovanú estrogén-gestagénovú alebo len estrogénovú HST. V epidemiologickej štúdii využívajúcej GPRD nebol nájdený žiadny dôkaz ochrany pred infarktom myokardu u žien po menopauze, ktoré užívali tibolón.

Ischemická cievna mozgová príhoda

• Tibolón zvyšuje riziko cievnej mozgovej príhody od prvého roku liečby (pozri časť 4.8). Základné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody je väčšmi závislé od veku a účinok tibolónu sa zvyšuje s vekom.

Iné stavy

• Tibolón nie je určený na použitie ako antikoncepcia.
• Liečba tibolónom vedie k dávkovo závislému poklesu HDL-cholesterolu (od 16,7 % s dávkou od 1,25 mg do 21,8 % s dávkou 2,5 mg počas dvoch rokov). Zároveň klesá hladina celkových triglyceridov a lipoproteínov. Pokles hladiny celkového cholesterolu a VLDL nezávisel od veľkosti dávky. Hladina LDL ostala nezmenená. Klinické dôsledky týchto zistení nie sú známe.
• Estrogény môžu mať za následok retenciu tekutín, preto treba pacientky s poruchou funkcie obličiek alebo so srdcovým ochorením starostlivo sledovať.
• Ženy s už existujúcou hypertriglyce­ridémiou treba starostlivo sledovať pri estrogénovej alebo hormonálnej substitučnej terapii, pretože boli hlásené zriedkavé prípady výrazného zvýšenia hladiny triglyceridov v plazme a následný vývoj pankreatitídy pri liečbe týchto žien estrogénmi.
• Liečba tibolónom má za následok veľmi mierne zníženie hladiny globulínu, ktorý viaže hormóny štítnej žľazy (thyroid binding globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového T3 zostávajú nezmenené. Tibolón znižuje hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (sex-hormone-binding globulin, SHBG), zatiaľ čo hladina globulínu viažuceho kortikoidy (corticoid-binding globulin, CBG) a voľného kortizolu je nezmenená.
• Použitím HST nedôjde k zlepšeniu kognitívnych funkcií. Existujú určité dôkazy o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálnu kombinovanú HST alebo len estrogénu HST po dosiahnutí 65 rokov. Nie je známe, či sa tieto závery dajú aplikovať aj na mladšie ženy po menopauze alebo na iné typy HST.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými poruchami, ako je intolerancia galaktózy, deficienciou laktázy alebo poruchou absorpcie glukózy a galaktózy, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Tibolón môže zvyšovať fibrinolytickú aktivitu, a teda môže zosilniť účinky antikoagulancií. Tento účinok sa zaznamenal pri podávaní warfarínu. Opatrnosť je nutná pri súčasnom podávaní antikoagulancií, najmä keď sa začína alebo ukončuje súbežná liečba tibolónom.

Štúdie in vivo preukázali, že súčasná liečba s tibolónom mierne ovplyvňuje farmakokinetiku midazolamu – substrát cytochrómu P450 3A4. Vzhľadom na tento údaj je možné očakávať interakcie s ďalšími liekmi, ktoré sú substrátom CYP3A4. Klinický význam je však závislý od farmakologických a farmakokinetických vlastností konkrétneho substrátu.

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4, ako sú barbituráty, karbamazepín, hydantoíny a rifampicín, môžu zvýšiť metabolizmus tibolónu, a tým ovplyvniť jeho terapeutický účinok.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a gestagénov prostredníctvom CYP3A4. Z klinického hľadiska môže zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov viesť k zníženému účinku a k zmenám v profile krvácania z maternice.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Podávanie tibolónu je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak počas liečby tibolónom pacientka otehotnie, liečbu je nutné okamžite ukončiť. Klinické údaje o expozícii tibolónu počas gravidity nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Podávanie tibolónu je kontraindikované počas dojčenia (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tibolón nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sa opisujú nežiaduce účinky zaznamenané v 21 placebom kontrolovaných štúdiách (vrátane štúdie LIFT), v ktorých 4 079 žien užívalo terapeutické dávky (1,25 mg, resp. 2,5 mg) tibolónu a 3 476 žien užívalo placebo. Trvanie liečby v týchto štúdiách sa pohybovalo v rozmedzí 2 mesiacov až 4,5 roka. V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce účinky, ktorých výskyt bol štatisticky významne vyšší pri užívaní tibolónu ako pri užívaní placeba.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky tibolónu

* Zvyčajne benígne zmeny. Výskyt cervikálnej patológie (karcinóm cervixu) nebol v skupine liečenej tibolónom zvýšený v porovnaní s placebovou skupinou.

Po uvedení lieku na trh sa pozorovali vyššie opísané a ďalšie nežiaduce účinky, ako sú závraty, vyrážka, svrbenie, seboroická dermatitída, bolesti hlavy, migréna, poruchy videnia (vrátane rozmazaného videnia), podráždenie žalúdka a čriev, depresia, opuchy, účinky na kostrovú a svalovú sústavu, ako napr. bolesti kĺbov a svalov a zmeny parametrov funkcie pečene.

Riziko karcinómu prsníka

• Až 2-násobné vyššie riziko diagnózy karcinómu prsníka je hlásené u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov.
• Akékoľvek zvýšené riziko u pacientok používajúcich len estrogénovú liečbu je značne nižšie než u pacientok používajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú liečbu.
• Miera rizika je závislá na dĺžke užívania (pozri časť 4.4).
• Výsledky najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú nasledovné.

Tabuľka 2 Na základe štúdie MWS sa predpokladá ďalšie riziko karcinómu prsníka po 5– ročnom užívaní

Karcinóm endometria

V randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého boli zaradené ženy, ktoré neabsolvovali skríning abnormalít endometria (čo je odrazom klinickej praxe), sa zistilo vyššie riziko karcinómu endometria (štúdia LIFT, priemerný vek 68 rokov). V tejto štúdii nebol diagnostikovaný ani jeden prípad karcinómu endometria v placebovej skupine (n = 1 773) po 2,9 rokoch v porovnaní so 4 prípadmi karcinómu endometria v skupine s tibolónom (n = 1 746). To zodpovedá diagnostikovaniu 0,8 nového prípadu karcinómu endometria u 1 000 žien, ktoré užívali tibolón v tejto štúdii počas jedného roka (pozri časť 4.4).

Karcinóm vaječníka

Dlhodobé užívanie len estrogénovej alebo kombinovanej estrogén-gestagénovej HST bolo spojené s mierne zvýšením rizikom karcinómu vaječníka. V 5-ročnej štúdii MWS používania HST sa vyskytol len 1 extra prípad na 2 500 užívateliek. Táto štúdia ukázala, že relatívne riziko karciómu vaječníka pri liečbe s tibolónom bolo podobné ako riziko pri liečbe s inými typmi HST.

Riziko venóznej tromboembólie (VTE)

HST je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vzniku VTE, t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto príhody je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnych liekov (pozri časť 4.4). Výsledky štúdie WHI sú nasledovné:

Tabuľka 3 WHI štúdie – ďalšie riziko VTE po viac než 5-ročnom užívaní

Štúdie žien bez maternice.

Riziko ischemickej choroby srdca

Riziko ischemickej choroby srdca sa mierne zvyšuje u užívateliek kombinovanej estrogén-gestagénovej HST vo veku nad 60 rokov (pozri časť 4.4). Nie je isté, či tieto zistenia môžu súvisieť s tibolónom.

Cievna mozgová príhoda

Randomizovaná kontrolovaná štúdia trvajúca 2,9 roka uvádza odhad 2,2-násobne zvýšeného rizika cievnej mozgovej príhody u žien (priemerný vek 68 rokov), ktoré užívali 1,25 mg tibolónu (28/2 249) v porovnaní s placebom (13/2 257). Väčšina (80 %) cievnych mozgových príhod bola ischemického pôvodu. Základné riziko vzniku cievnej mozgovej príhody je vysoko závislé od veku. Incidencia cievnej mozgovej príhody počas 5-ročného obdobia sa odhaduje na 3 u 1 000 žien vo veku 50 – 59 rokov a 11 u 1 000 žien vo veku 60 – 69 rokov. U žien užívajúcich tibolón počas 5-ročného obdobia by sa mohol počet ďalších prípadov očakávať 4 u 1 000 žien vo veku 50 – 59 rokov a 13 u 1 000 žien vo veku 60 – 69 rokov.

V súvislosti s estrogén-gestagénovou liečbou boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky:

• – Ochorenie žlčníka.

• – Ochorenia kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulárna purpura.

• – Pravdepodobná demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Akútna toxicita tibolónu u zvierat je veľmi nízka. Preto sa nepredpokladá výskyt toxických príznakov ani po užití niekoľkých tabliet naraz. V prípade akútneho predávkovania sa môže vyskytnúť nevoľnosť a vracanie a taktiež vaginálne krvácanie. Nie je známe žiadne špecifické antidotum.

V prípade potreby sa poskytne symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:iné estrogény, ATC kód: G03CX01

Po perorálnom podaní sa tibolón rýchlo metabolizuje na tri zlúčeniny, ktoré sa podieľajú na farmakologickom účinku tibolónu. Dva z týchto metabolitov (3a-OH-tibolón a 3B-OH tibolón) majú estrogénne účinky, kým tretí metabolit (A4-izomér tibolónu) má gestagénne a androgénne účinky. Tibolón nahrádza zníženú tvorbu estrogénov u žien po menopauze a zmierňuje symptómy menopauzy. Tibolón predchádza úbytku kostného tkaniva po spontánnej menopauze alebo po ovarektómii.

Údaje z klinických štúdií s tibolónom

• Zmiernenie symptómov z nedostatku estrogénov

– Ku zmierneniu symptómov menopauzy zvyčajne dochádza počas niekoľkých prvých týždňov liečby.

• Účinky na endometrium a charakter krvácania

• – Bol nahlásený výskyt hyperplázie endometria a karcinómu endometria u pacientok liečených tibolónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

• – Amenorea bola hlásená u 88 % žien užívajúcich tibolón v dávke 2,5 mg počas 12-mesačného obdobia. Prudký nárast vaginálneho krvácania a/alebo špinenia bol nahlásený u 32,6 % žien počas prvých 3 mesiacov liečby a u 11,6 % žien po 11 – 12 mesiacoch liečby.

• Prevencia osteoporózy

• – Deficit estrogénov počas menopauzy je spojený so zvýšeným obratom kostnej hmoty a úbytkom kostnej hmoty. Zdá sa, že ochranný účinok HST trvá počas celého obdobia jej užívania. Po ukončení HST dochádza k úbytku kostnej hmoty podobnou rýchlosťou ako u neliečených žien. – V štúdii LIFT sa ukázalo, že užívanie tibolónu znižuje počet žien (priemerný vek 68 rokov) s novými vertebrálnymi fraktúrami v porovnaní s užívaním placeba počas 3 rokov liečby (ITT /s úmyslom liečiť/: tibolón voči placebu pomer šance 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]).

• – Po 2 rokoch liečby s tibolónom (2,5 mg) došlo k zvýšeniu kostnej minerálnej denzity (bone mineral density, BMD) lumbálnej chrbtice o 2,6 ± 3,8 %. Percento žien, u ktorých sa hodnota BMD v lumbálnej oblasti nezmenila alebo zvýšila, bolo 76 %. Druhá štúdia tieto výsledky potvrdila.

• – Tibolón (2,5 mg) ovplyvnil aj hodnotu BMD bedrového kĺbu. Jedna štúdia vykazovala po 2 rokoch zvýšenie BMD krčka stehnovej kosti o 0,7 ± 3,9 % a v celom bedrovom kĺbe o 1,7 ± 3,0 %. Podiel žien s nezmenenou alebo vyššou hodnotou BMD bedrového kĺbu bol 72,5 %. Druhá štúdia vykazovala po 2 rokoch liečby zvýšenie BMD v krčku stehnovej kosti o 1,3 ± 5,1 % a v celom bedrovom kĺbe o 2,9 ± 3,4 %. U 84,7 % žien sa počas liečby pozorovala rovnaká alebo vyššia hodnota BMD bedrového kĺbu.

• Účinok na prsníky

V klinických skúšaniach sa mamografická hustota u žien liečených tibolónom v porovnaní s placebom nezvýšila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tibolón sa rýchlo a výrazne vstrebáva po perorálnom podaní. Z dôvodu rýchleho metabolizmu je plazmatická hladina tibolónu veľmi nízka. Plazmatická hladina A4-izoméru tibolónu je tiež veľmi nízka. Preto nebolo možné stanoviť niektoré farmakokinetické parametre. Maximálna plazmatická hladina 3a-OH a 3B-OH metabolitov je vyššie, ale nedochádza k ich kumulácii.

Tabuľka 4 Farmakokinetické parametre tibolónu (2,5 mg)

SD (single dose) = jednorazové podanie MD (multiple dose) = opakované podanie

Tibolón sa vylučuje najmä vo forme konjugovaných (väčšinou sulfátovaných) metabolitov. Časť z podanej dávky je vylúčená močom, ale väčšina je eliminovaná stolicou.

Príjem potravy významne neovplyvňuje stupeň absorpcie.

Farmakokinetické parametre tibolónu a jeho metabolitov nezávisia od funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách tibolón potláčal fertilitu a mal embryotoxické účinky v dôsledku svojich hormonálnych vlastností. Pri myšiach a laboratórnych potkanoch nebol tibolón teratogénny.

Pri králikoch vykazoval teratogénny potenciál v dávkach blízkych dávkam vyvolávajúcim potrat (pozri časť 4.6). V podmienkach in vivo tibolón nie je genotoxický. Karcinogénny efekt sa pozoroval v určitých kmeňoch laboratórnych potkanov (nádory pečene) a myší (nádory močového mechúra), avšak význam týchto poznatkov pre človeka nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

zemiakový škrob askorbylpalmitát (E 304) magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blister

Veľkosť balenia: 1× 28 tabliet alebo 3 × 28 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

102 37 Praha 10

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 54/0457/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. októbra 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. februára 2010