Lanvis - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Lanvis

40 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 40 mg tioguanínu.

Pomocná látka so známym účinkom: laktóza.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lanvis je určený predovšetkým na liečbu akútnych leukémií:

• – akútnej myeloblastovej leukémie,

• – akútnej lymfoblastovej leukémie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Presná dávka a dĺžka podávania Lanvisu závisí od druhu a dávkovania ostatných cytostatík podávaných v kombinovanej liečbe s tioguanínom.

Vstrebávanie Lanvisu je variabilné a po vracaní alebo pri užívaní spolu s jedlom môže dôjsť k zníženiu plazmatických hladín liečiva.

Lanvis sa môže používať v krátkodobých cykloch v ktoromkoľvek štádiu pred udržiavacou liečbou napr.

v štádiu indukcie, konsolidácie, intenzifikácie. Neodporúča sa však používať ho počas udržiavacej liečby ani počas podobnej dlhodobej kontinuálnej liečby kvôli vysokému riziku hepatotoxicity (pozri časť 4.4 a časť 4.8).

Použitie u dospelých:

Zvyčajná dávka Lanvisu pre dospelých je 60 až 200 mg/m² telesného povrchu denne.

Použitie u detí:

U detí sa používajú podobné dávky ako u dospelých so zohľadnením menšieho telesného povrchu.

Použitie u starších osôb:

Pre staršie osoby neexistujú žiadne zvláštne odporúčania týkajúce sa dávkovania (pozri nižšie „Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek alebo pečene“).

U starších osôb s akútnymi leukémiami sa Lanvis použil v rôznych kombinovaných režimoch chemoterapie v ekvivalentných dávkach ako u mladších pacientov.

Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek alebo pečene:

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene je potrebné zvážiť zníženie dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Vzhľadom na závažnosť indikácií neexistujú žiadne ďalšie absolútne kontraindikácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lanvis je účinný cytotoxický liek, ktorý sa môže používať len pod vedením lekára so skúsenosťami s podávaním cytostatík.

Imunizácia pomocou živej vakcíny môže u ľudí s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Lanvisu

Pri zaobchádzaní s tabletami Lanvisu sa odporúča postupovať podľa zásad platných pre zaobchádzanie s cytostatikami. Pri delení tabliet je potrebná opatrnosť, aby nedošlo ku kontaminácii rúk alebo k vdýchnutiu liečiva.

Účinky na pečeň

Lanvis sa neodporúča na udržiavaciu liečbu ani na podobnú dlhodobú kontinuálnu liečbu kvôli vysokému riziku hepatotoxicity spojenej s vaskulárnym a endotelovým poškodením (pozri časť 4.2 a 4.8). Táto hepatotoxicita sa pozorovala pri vysokom podiele detí užívajúcich tioguanín ako súčasť udržiavacej liečby akútnej lymfoblastovej leukémie a pri ďalších ochoreniach spojených s kontinuálnym užívaním tioguanínu. Táto hepatotoxicita sa vyskytuje hlavne u mužských jedincov. Hepatotoxicita sa zvyčajne prejavuje ako klinický syndróm venookluzívnej choroby pečene (hyperbilirubi­némia, hepatomegália citlivá na dotyk, zvýšenie telesnej hmotnosti kvôli zadržiavaniu tekutín a ascites) alebo príznaky portálnej hypertenzie (splenomegália, trombocytopénia a ezofagálne varixy). Histopatologické nálezy spojené s touto toxicitou zahŕňajú hepatoportálnu sklerózu, nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu, angiomatózu pečene a periportálnu fibrózu.

Liečba Lanvisom sa má prerušiť u pacientov, ktorí majú zjavné prejavy a príznaky hepatotoxicity, pretože po vysadení liečby bol hlásený ich ústup.

Sledovanie

Pacienti musia byť počas liečby pozorne sledovaní so zameraním sa na krvný obraz a na funkčné pečeňové testy vykonávané v týždňových intervaloch. Prvotnými indikátormi hepatotoxicity sú príznaky spojené s portálnou hypertenziou, ako sú trombocytopénia neúmerná stupňu neutropénie a splenomegália. V súvislosti s hepatotoxicitou boli hlásené aj vzostupy hladín pečeňových enzýmov, ku ktorým nie vždy dochádza.

Hematologické účinky

Liečba tioguanínom spôsobuje útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii a trombocytopénii (pozri vyššie „Účinky na pečeň“). Anémia bola hlásená menej často. Pri včasnom prerušení liečby tioguanínom je útlm kostnej drene reverzibilný.

Existujú pacienti s vrodeným deficitom enzýmu tiopurínmetyl­transferázy (TPMT), ktorí môžu byť nadmerne citliví voči myelosupresívnemu účinku tioguanínu a majú po začatí liečby Lanvisom sklon k rýchlemu vzniku útlmu kostnej drene. Tento problém môže byť exacerbovaný súbežným podávaním liekov, ktoré inhibujú TPMT, ako sú olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín. Niektoré laboratóriá ponúkajú testy na detekciu deficitu TPMP, hoci sa nedokázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov, ktorí sú vystavení riziku závažnej toxicity. Z tohto dôvodu je stále potrebné pozorné sledovanie krvného obrazu. Počas indukčnej fázy liečby akútnej myeloblastovej leukémie musí pacient často prekonať obdobie relatívnej aplázie kostnej drene, preto je dôležité, aby boli na preklenutie tohto obdobia k dispozícii potrebné podporné prostriedky.

Pacienti užívajúci myelosupresívnu chemoterapiu sú obzvlášť vnímaví voči mnohým infekciám.

Počas indukcie remisie, obzvlášť v prípadoch, keď dochádza k rýchlej lýze nádorových buniek, je potrebné vykonať opatrenia na prevenciu hyperurikémie a/alebo hyperurikozúrie s rizikom urátovej nefropatie.

Sledovanie

Počas indukcie remisie je potrebné často sledovať krvný obraz. Pokles počtu leukocytov a trombocytov pokračuje aj po prerušení liečby, preto je potrebné liečbu dočasne prerušiť už pri prvých známkach nadmerného poklesu ich počtu.

Leschov-Nyhanov syndróm

Keďže za konverziu tioguanínu na účinný metabolit je zodpovedný enzým hypoxantín-guanín-fosforibozyltran­sferáza, je možné, že pacienti s deficitom tohto enzýmu, ako napríklad pri Leschovom-Nyhanovom syndróme, môžu byť rezistentní na liečbu týmto liečivom. U dvoch detí s Leschovým-Nyhanovým syndrómom bola popísaná rezistencia na azatioprin, ktorý má jeden účinný metabolit zhodný s tioguanínom.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Očkovanie živými vakcínami sa neodporúča u jedincov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie alopurinolu, ktorý znižuje tvorbu kyseliny močovej, si nevyžaduje znížené dávkovanie Lanvisu. Zníženie dávkovania je naopak nutné pri podávaní merkaptopurínu a azatioprinu.

Vzhľadom na to, že existujú dôkazy in vitro, že deriváty aminosalicylátov (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT, pacientom, ktorí súbežne užívajú Lanvis, sa musia podávať opatrne (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Podobne ako ostatné cytostatiká, aj Lanvis má potenciálny teratogénny účinok. Boli popísané izolované prípady mužov, ktorí po kombinovanej cytostatickej liečbe zahŕňajúcej Lanvis splodili deti s vrodenými abnormalitami.

Gravidita

Vždy keď je to možné, je potrebné vyhnúť sa podávaniu Lanvisu počas gravidity, obzvlášť v prvom trimestri. V každom jednotlivom prípade je potrebné zvážiť možné ohrozenie plodu v porovnaní s prínosom pre matku. Tak ako pri liečbe všetkými cytostatikami, aj v prípade, že jeden z partnerov užíva Lanvis, je potrebné odporučiť príslušnú antikoncepciu.

Laktácia

O prítomnosti tioguanínu alebo jeho metabolitov v materskom mlieku nie sú žiadne údaje. Odporúča sa, aby matky užívajúce Lanvis nedojčili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve tioguanínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Z farmakológie lieku sa nepriaznivý účinok na tieto aktivity nedá predpokladať.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, na základe ktorej by sa dala určiť frekvencia nežiaducich účinkov. Keďže sa Lanvis zvyčajne podáva ako súčasť kombinovanej chemoterapie, nie je možné pozorované nežiaduce účinky jednoznačne pripísať tomuto liečivu.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: útlm kostnej drene (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: stomatitída, gastrointestinálna neznášanlivosť.

Zriedkavé: nekróza a perforácia čriev.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi časté: hepatotoxicita spojená s vaskulárnym a endotelovým poškodením pri použití

tioguanínu na udržiavaciu alebo podobnú dlhodobú kontinuálnu liečbu, pričom takéto použitie sa neodporúča (pozri časť 4.2 časť 4.4).

Hepatotoxicita sa zvyčajne prejavuje ako klinický syndróm venookluzívnej choroby pečene (hyperbilirubi­némia, hepatomegália citlivá na dotyk, zvýšenie telesnej hmotnosti kvôli zadržiavaniu tekutín a ascites) alebo znaky a príznaky portálnej hypertenzie (splenomegália, trombocytopénia a ezofagálne varixy). Môže sa objaviť vzostup pečeňových transamináz, alkalickej fosfatázy a gamaglutamyltran­sferázy a žltačka. Histopatologické nálezy spojené s touto toxicitou zahŕňajú hepatoportálnu sklerózu, nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu, angiomatózu pečene a periportálnu fibrózu.

Časté: hepatotoxicita počas krátkodobej cyklickej liečby prejavujúca sa ako venookluzívna

choroba pečene.

Po vysadení krátkodobej alebo dlhodobej kontinuálnej liečby bol hlásený ústup prejavov a príznakov tejto hepatotoxicity.

Zriedkavé: centrilobulárna hepatálna nekróza bola hlásená v niekoľkých prípadoch vrátane

pacientov, ktorí dostávali kombinovanú chemoterapiu, užívali perorálne kontraceptíva, vysoké dávky tioguanínu a konzumovali alkohol.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Hlavné toxické účinky spočívajúce v útlme kostnej drene a hematologickej toxicite sú pravdepodobnejšie a výraznejšie pri chronickom predávkovaní ako pri jednorazovom užití Lanvisu.

Liečba

Nie je známe žiadne antidotum. Je potrebné starostlivo sledovať krvný obraz a v prípade potreby vykonať príslušné podporné opatrenia vrátane transfúzie krvi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, ATC kód: L01BB03.

Mechanizmus účinku

Tioguanín je sulfhydrylový analóg guanínu a účinkuje ako antimetabolit purínov. Vo vnútri bunky sa aktivuje na svoj nukleotid, kyselinu tioguanylovú. Metabolity tioguanínu inhibujú syntézu purínov de novo a vzájomnú premenu purínových nukleotidov. Tioguanín sa tiež inkorporuje do nukleových kyselín a tvrdí sa, že jeho inkorporácia do DNA (kyseliny deoxyribonukleovej) prispieva k cytotoxickému účinku tohto liečiva. Medzi tioguanínom a merkaptopurínom zvyčajne existuje skrížená rezistencia. U pacientov rezistentných na jedno liečivo nie je možné očakávať priaznivú odpoveď ani po podaní druhého liečiva.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

V štúdiách s rádioaktívne značeným tioguanínom sa v krvi po perorálnom podaní dosiahli maximálne hladiny celkovej izotopom značenej látky za 8 – 10 hodín s následným pomalým poklesom. Neskoršie štúdie pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) ukázali, že hlavným tiopurínom prítomným v krvi počas najmenej prvých 8 hodín po intravenóznom podaní bol 6-tioguanín. Po intravenóznom podaní 6-tioguanínu v dávke 1 – 1,2 g/m² telesného povrchu možno dosiahnuť maximálne plazmatické koncentrácie 61 – 118 nmol/ml.

Pokles plazmatickej hladiny je dvojfázový s úvodným polčasom 3 hodiny a terminálnym polčasom 5 – 9 hodín. Po perorálnom podaní 100 mg/m² je maximálna hladina stanovená HPLC v rozmedzí 0,03 – 0,94 nmol/ml a dosiahne sa za 2 – 4 hodiny po podaní. Súbežný príjem potravy (alebo vracanie) vedie k zníženiu hladín.

Biotransformácia

Tioguanín sa in vivo metabolizuje vo veľkej miere. Dve hlavné cesty katabolizmu sú: metylácia na 2-amino-6-metyltiopurín a deaminácia na 2-hydroxy-6-merkaptopurín s následnou oxidáciou na kyselinu 6-tiomočovú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita a karcinogenita

Vzhľadom na mechanizmus účinku na úrovni DNA má tioguanín potenciálny mutagénny a karcinogénny účinok.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

laktóza

zemiakový škrob

arabská guma

kyselina steárová

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

60 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte na suchom mieste pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Chráňte pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá sklenená fľaša, vatová výplň.

Veľkosť balenia: 25 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri zaobchádzaní s tabletami Lanvis sa odporúča postupovať podľa zásad platných pre zaobchádzanie s cytostatikami. Pri delení tabliet je potrebná opatrnosť, aby nedošlo ku kontaminácii rúk alebo vdýchnutiu liečiva.

Likvidácia

Nespotrebované tablety Lanvis je potrebné zlikvidovať v súlade s platnými predpismi pre zaobchádzanie s nebezpečnými látkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0138/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4. mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. septembra 2007