Latanoprost / Timolol Indoco 0,05 mg/ml + 5mg/ml očná roztoková instilácia - súhrnné informácie

1.  NÁZOV LIEKU

Latanoprost / Timolol Warren 0,05 mg/ml + 5 mg/ml očná roztoková instilácia

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje približne 34 kvapiek Latanoprostu / Timololu Warren.

1 ml očnej roztokovej instilácie obsahuje 50 mikrogramov latanoprostu a 6,8 mg timololmaleátu (zodpovedá 5 mg timololu).

1 fľaštička Latanoprostu / Timololu Warren obsahuje 2,5 ml roztoku.

Pomocná látka so známym účinkom: benzalkóniumchlo­rid.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očná roztoková instilácia.

Tento roztok je číra bezfarebná kvapalina s pH medzi 6,0 ± 0,5 a s osmolalitou 260–320 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zníženie vnútroočného tlaku (VOT) u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou s nedostatočnou odpoveďou na liečbu lokálnymi betablokátormi alebo analógmi prostaglandínov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie do oka.

Odporúčané dávkovanie u dospelých (vrátane starších pacientov):

Odporúčaná dávka je jedna kvapka do postihnutého oka (očí) jedenkrát denne.

Ak pacient zabudne užiť dávku, nasledujúca dávka sa má podať v čase ďalšej plánovanej dávky. Dávkovanie nesmie prekročiť 1 kvapku denne do postihnutého oka (očí).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť lieku u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Spôsob podávania

Kontaktné šošovky sa majú pred podaním očnej roztokovej instilácie odložiť a môžu sa opätovne vložiť aspoň 15 minút po podaní (pozri časť 4.4).

Ak sa lokálne používa viac ako jeden očný liek, časový odstup medzi liekmi má byť aspoň

5 minút.

Keď je použitá nazolakrimálna oklúzia alebo privretie očných viečok počas 2 minút, systémová absorpcia je znížená. To môže spôsobiť zníženie systémových vedľajších účinkov a zvýšenie lokálnej aktivity.

4.3 Kontraindikácie

Latanoprost / Timolol Warren je kontraindikovaný u pacientov s nasledujúcimi stavmi:

• reaktívne ochorenia dýchacích ciest vrátane bronchiálnej astmy alebo bronchiálnej astmy
• sínusová bradykardia, syndróm chorého sínu, sinoatriálna blokáda, AV blokáda II. alebo III. stupňa nekontrolovaná kardiostimulátorom, zjavné srdcové zlyhávanie, kardiogénny šok
• precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Systémové účinky

Tak ako iné lokálne podávané liečivá, ktoré sa aplikujú do očí, aj Latanoprost / Timolol Warren sa absorbuje systémovo. Vzhľadom na betaadrenergnú zložku, timolol, sa môžu objaviť rovnaké typy kardiovaskulárnych, pulmonálnych alebo iných nežiaducich reakcií, ako sa pozorovali pri systémových betaadrenergných blokátoroch.

Výskyt systémových nežiaducich reakcií po lokálnom podaní do oka je nižší ako pri systémovom podaní. Zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

U pacientov s kardiovasku­lárnymi ochoreniami (napr. koronárna choroba srdca, Prinzmetalova angína a zlyhávanie srdca) a hypotenziou sa má liečba betablokátormi vážne posúdiť a má sa zvážiť liečba inými liečivami. U pacientov s kardiovasku­lárnymi ochoreniami sa majú sledovať znaky zhoršenia týchto ochorení a nežiaducich reakcií. Vzhľadom na negatívny účinok na prevodový čas sa majú betablokátory podávať len s opatrnosťou pacientom so srdcovou blokádou prvého stupňa.

V súvislosti s podávaním timololu boli hlásené účinky na srdce a srdcovú činnosť, zriedkavo smrť v dôsledku srdcového zlyhávania.

Poruchy ciev:

Pacienti s ťažkou poruchou/ocho­reniami periférnej cirkulácie (t.j. ťažké formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu) sa majú liečiť s opatrnosťou.

Poruchy dýchacej sústavy

U pacientov s astmou sa po podaní niektorých betablokátorov na očné použitie hlásili reakcie dýchacej sústavy vrátane úmrtia na bronchospazmus. Latanoprost / Timolol Warren sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou/stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) a len ak možný prínos prevažuje nad možným rizikom.

Hypoglykémia/di­abetes:

Betablokátory sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s pravdepodobnosťou vzniku spontánnej hypoglykémie alebo u pacientov s labilným diabetom, pretože betablokátory môžu maskovať prejavy a príznaky akútnej hypoglykémie. Betablokátory môžu tiež maskovať prejavy hypertyreózy.

Ochorenia rohovky

Betablokátory na očné použitie môžu vyvolať suchosť očí. Pacienti s ochoreniami rohovky sa majú liečiť s opatrnosťou.

Súbežné podávanie iných betablokátorov

Ak sa timolol podáva pacientom, ktorí už užívajú systémové betablokátory, môže sa zosilniť účinok na vnútroočný tlak alebo známe účinky systémových betablokátorov. Odpoveď týchto pacientov sa má pozorne sledovať. Neodporúča sa používanie dvoch lokálne podávaných betaadrenergných blokátorov alebo prostaglandínov (pozri časť 4.5).

Anafylaktické reakcie:

Pacienti s atopiou v anamnéze alebo závažnými anafylaktickými reakciami na rôzne alergény v anamnéze, môžu byť počas užívania betablokátorov reaktívnejší na opakované pôsobenie týchto alergénov a nemusia odpovedať na bežné dávky adrenalínu používané v liečbe anafylaktických reakcií.

Očné účinky:

Latanoprost môže postupne meniť farbu očí zvyšovaním množstva hnedého pigmentu v dúhovke. Podobne ako u očnej roztokovej instilácie latanoprostu sa zvýšená pigmentácia dúhovky pozorovala u 16 – 20 % pacientov liečených instiláciou latanoprost / timolol počas jedného roka (na základe fotografií). Tento účinok bol pozorovaný predovšetkým u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky, napr. zelená-hnedá, žltá-hnedá alebo modrá/šedá-hnedá v dôsledku zvýšeného obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky.

V postihnutých očiach sa typicky šíri hnedá pigmentácia okolo pupíl koncentricky smerom k periférii, a hnedou sa môže stať celá dúhovka alebo jej časť. V klinických štúdiách počas dvojročného sledovania liečby latanoprostom sa farebné zmeny u pacientov s rovnomerne modrými, šedými, zelenými alebo hnedými očami pozorovali len zriedka.

Zmeny vo farbe dúhovky sa objavujú pomaly, nemusia byť viditeľné niekoľko mesiacov alebo rokov a nie sú spojené so žiadnymi inými príznakmi alebo patologickými zmenami. Po prerušení liečby sa nepozoroval ďalší nárast hnedej pigmentácie dúhovky, ale výsledná farebná zmena môže byť trvalá.

Liečbou neboli ovplyvnené ani névy, ani pehy na dúhovke. Nepozorovalo sa hromadenie pigmentu v trabekulárnej sieťovine, ani nikde inde v prednej komore, ale pacientov je nutné pravidelne kontrolovať a v závislosti od klinickej situácie je možné pri zvýšení pigmentácie dúhovky liečbu prerušiť.

Pred začiatkom liečby je potrebné informovať pacientov o možnosti zmeny farby oka.

Unilaterálna liečba môže viesť k trvalej heterochrómii.

Nie je zdokumentovaná žiadna skúsenosť s liečbou latanoprostom pri zápalovom, neovaskulárnom chronickom glaukóme so zatvoreným uhlom alebo glaukóme s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a pri pigmentovom glaukóme. Hoci pri akútnych záchvatoch glaukómu so zatvoreným uhlom nie je zdokumentovaná žiadna skúsenosť s liečbou, latanoprost nemá žiadny alebo len malý účinok na zrenicu. Preto sa odporúča používať Latanoprost/Timolol Warren pri týchto stavoch s opatrnosťou, kým sa nezískajú ďalšie skúsenosti.

Latanoprost sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou herpetickej keratitídy, a je potrebné sa mu vyhnúť v prípadoch aktívnej keratitídy spôsobenej vírusom herpes simplex a u pacientov s anamnézou rekurentnej herpetickej keratitídy špecificky spájanej s analógmi prostaglandínu.

Počas liečby latanoprostom bol hlásený makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému. Tieto hlásenia sa väčšinou objavili u afakických pacientov, pseudofakických pacientov s roztrhnutím zadnej šošovkovej kapsuly alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik makulárneho edému. U týchto pacientov sa má Latanoprost/Timolol Warren používať s opatrnosťou.

Odlúčenie chorioidey

Odlúčenie chorioidey bolo hlásené v súvislosti s podávaním očných roztokových instilácií znižujúcich očný tlak (napr. timolol, acetazolamid) po filtračných procesoch.

Chirurgická anestézia

Betablokujúce očné prípravky môžu blokovať systémové betaagonistické účinky napr. adrenalínu. Anestéziológ musí byť informovaný, ak pacient používa timolol.

Súčasne prebiehajúca liečba

Timolol môže interagovať s inými liekmi (pozri časť 4.5).

Neodporúča sa používanie dvoch lokálne podávaných betaadrenergných blokátorov alebo dvoch lokálnych prostaglandínov.

Použitie kontaktných šošoviek

Latanoprost/Timolol Warren obsahuje benzalkóniumchlo­rid, ktorý sa bežne používa ako konzervačná látka v očných roztokových instiláciach. Pri použití benzalkóniumchlo­ridu sa hlásili prípady keratopathia punctata a/alebo toxickej ulceróznej keratopatie, a môže spôsobiť dráždenie oka a je o ňom známe, že vyvoláva farebné zmeny mäkkých kontaktných šošoviek. U pacientov so suchým okom, ktorý často alebo dlhodobo používajú Latanoprost/Timolol Warren alebo v prípadoch poškodenia rohovky, je potrebné dôsledné sledovanie. Kontaktné šošovky môžu absorbovať benzalkóniumchlo­rid, preto sa musia pred podaním Latanoprostu/Ti­mololu Warren odstrániť a môžu sa opätovne vložiť 15 minút po podaní (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s Latanoprostom / Timolololom Warren.

Pri súbežnom očnom podávaní dvoch analógov prostaglandínov sa hlásili prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa neodporúča používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov alebo prostaglandínových derivátov.

Ak sa očný betablokátor podáva pacientom, ktorí súčasne užívajú perorálne blokátory kalciových kanálov, guanetidín alebo betaadrenergné blokátory, antiarytmiká (vrátane amiodarónu), digitálisové glykozidy alebo parasympatomimetiká , môže dôjsť k aditívnemu účinku vedúcemu k hypotenzii a/alebo výraznej bradykardii.

Počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom bola hlásená zosilnená systémová betablokáda (napr. zníženie srdcového rytmu, depresia).

Účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové účinky betablokády môžu byť zvýšené, ak sa Latanoprost/Timolol Warren podáva pacientom, ktorí súčasne užívajú perorálne betaadrenergné blokátory, a používanie dvoch alebo viacerých lokálnych betaadrenergných blokátorov sa neodporúča.

Hypertenzná reakcia pri náhlom prerušení liečby klonidínom sa môže pri používaní betablokátorov zvýrazniť.

Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemický účinok antidiabetík. Betablokátory môžu maskovať príznaky a prejavy hypoglykémie (pozri časť 4.4).

Po súčasnom podávaní očných betablokátorov s adrenalínom (epinefrínom) sa príležitostne hlásila mydriáza.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že latanoprost a timolol nemá žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

Gravidita

Latanoprost:

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o používaní latanoprostu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Timolol:

O použití timololu u tehotných žien sú len obmedzené alebo nie sú žiadne údaje. Timolol sa počas tehotenstva nemá používať, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Pre zníženie systémovej absorpcie pozri časť 4.2.

Epidemiologické štúdie neodhalili malformačné účinky, avšak preukázali riziko spomalenia vnútromaternicového rastu pri podávaní betablokátorov perorálne. Navyše boli u novorodencov pozorované príznaky a prejavy betablokády (napr. bradykardia, hypotenzia, dýchacie ťažkosti a hypoglykémia), ak boli betablokátory podávané pred pôrodom. Ak sa Latanoprost/Timolol Warren podáva pred pôrodom, treba počas prvých dní života novorodenca pozorne sledovať.

Z uvedených dôvodov sa Latanoprost/Timolol Warren počas tehotenstva nemá používať (pozri časť 5.3).

Betablokátory sa vylučujú do ľudského materského mlieka. Pri terapeutických dávkach timololu v očných kvapkách však nie je pravdepodobné, že by sa v ľudskom materskom mlieku nachádzali množstvá, postačujúce na vyvolanie klinických príznakov betablokády u dojčaťa. Pre zníženie systémovej absorpcie pozri časť 4.2.

Latanoprost a jeho metabolity môžu prechádzať do ľudského materského mlieka, preto sa Latanoprost / Timolol Warren nemá počas dojčenia používať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Očné roztokové instilácie môžu prechodne viesť k rozmazanému videniu. Pacienti nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje, pokiaľ sa toto neupraví.

4.8 Nežiaduce účinky

Ako iné topicky podávané očné lieky sa timolol absorbuje do systémovej cirkulácie. To môže spôsobiť podobné nežiaduce účinky ako pri systémových betablokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich účinkov je po topickom očnom podávaní nižší ako po systémovom podávaní. Uvedené nežiaduce reakcie zahŕňajú reakcie, pozorované v rámci triedy očných betablokátorov

Pre latanoprost sa väčšina nežiaducich udalostí týka zrakového systému.

V údajoch z rozšírenej fázy pivotných skúšok s kombináciou latanoprost a timolol sa u 16 – 20 % pacientov objavila zvýšená pigmentácia dúhovky, ktorá môže byť trvalá. V otvorenej 5 ročnej štúdii zameranej na bezpečnosť latanoprostu sa pigmentácia dúhovky vyskytla u 33 % pacientov (pozri časť 4.4 ). Ostatné očné nežiaduce účinky sú vo všeobecnosti prechodné a vyskytujú sa pri podávaní dávky lieku.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky timololu sú systémového charakteru, vrátane bradykardie, arytmie, kongestívneho srdcového zlyhania, bronchospazmu a alergických reakcií.

Nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou pozorované v klinických štúdiách s latanoprostom a timololom sú uvedené nižšie.

Nežiaduce udalosti sú usporiadané podľa frekvencie nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000) veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy nervového systému:

menej časté: bolesť hlavy.

Poruchy oka:

veľmi časté: zvýšená pigmentácia dúhovky.

časté: podráždenie oka (vrátane pichania, pálenia a svrbenia), bolesti oka.

menej časté: hyperémia oka, konjunktivitída, rozmazané videnie, zvýšené slzenie, blefaritída, korneálne poruchy.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

menej časté: kožná vyrážka, svrbenie.

Hlásili sa ďalšie nežiaduce účinky špecificky súvisiace s používaním jednotlivých zložiek očnej instilácie latanoprost/ti­molol, či už v klinických štúdiách, spontánnych hláseniach alebo v dostupnej literatúre.

Pre latanoprost to sú:

Infekcie a nákazy: herpetická keratitída

Poruchy nervového systému: závraty

Poruchy oka: zmeny očných rias a obočia (predĺženie, zhrubnutie, pigmentácia a zmnoženie chĺpkov), bodkované erózie epitelu, periorbitálny edém, iritída/uveitída, makulárny edém (u afakických, pseudofakických pacientov s roztrhnutím zadnej šošovkovej kapsuly, alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre makulárny edém), suché oko, keratitída, korneálny edém a erózie, nesprávnym smerom rastúce očné riasy, čo niekedy môže vyvolávať podráždenie oka, cysta dúhovky, fotofóbia, zmeny na viečkach a v okolí oka, vedúce k prehĺbeniu viečkovej ryhy.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: zhoršenie angíny pektoris u pacientov s ochorením v anamnéze, palpitácie.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: astma, zhoršenie astmy, dyspnoe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: stmavnutie kože viečka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: bolesť kĺbov, bolesť svalov.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolesti na hrudníku

Pre timolol to sú:

Poruchy imunitného systému: systémové alergické reakcie vrátane angioedému, žihľavky, lokalizovaných a generalizovaných vyrážok, svrbenia, anafylaktickej reakcie.

Poruchy metabolizmu a výživy: hypoglykémia.

Psychické poruchy: depresia, strata pamäti, nespavosť, nočné mory.

Poruchy nervového systému: závraty, parestézia, mozgová ischémia, cerebrovaskulárna príhoda, nárast príznakov a prejavov myasténia gravis, synkopa a bolesť hlavy.

Poruchy oka: príznaky a prejavy podráždenia oka (napr. pálenie, pichanie, svrbenie, slzenie, sčervenanie), blefaritída, keratitída, rozmazané videnie a odlúčenie chorioidey po filtračnom chirurgickom zákroku (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), znížená citlivosť rohovky, suché oči, erózia rohovky, ptóza.

Poruchy ucha a labyrintu: tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: palpitácie, arytmia, bradykardia, bolesť hrudníka, zastavenie srdca, edém, kongestívne srdcové zlyhanie, atrioventrikulárny blok, zlyhávanie srdca.

Poruchy ciev: hypotenzia, Raynaudov fenomén, chladné ruky a nohy.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: bronchospazmus (hlavne u pacientov s predchádzajúcim bronchospastickým ochorením), dyspnoe, kašeľ.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu: dysgeúzia, nauzea, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, bolesť brucha, vracanie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, psoriatiformná vyrážka alebo exacerbácia psoriázy, kožná vyrážka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myalgia

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: sexuálna dysfunkcia, znížené libido

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: slabosť/únava.

Prípady kalcifikácie rohovky boli veľmi zriedkavo hlásené u niektorých pacientov s výrazne poškodenou rohovkou v súvislosti s užívaním očných kvapiek s obsahom fosfátu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne údaje súvisiace s predávkovaním liekom Latanoprost / Timolol Warren u ľudí.

Prejavy systémového predávkovania timololom sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a zastavenie srdca. Ak sa objavia tieto prejavy, liečba má byť symptomatická a podporná. Štúdie ukázali, že timolol nie je ľahko dializovateľný.

Pri predávkovaní latanoprostom nie sú známe žiadne iné očné alebo systémové vedľajšie účinky okrem očného podráždenia a hyperémie spojovky.

Pri náhodnom perorálnom požití latanoprostu môžu byť užitočné nasledujúce informácie:

Liečba: Výplach žalúdka, ak je potrebný.

Symptomatická liečba; latanoprost sa významne metabolizuje počas prvého prechodu pečeňou. Intravenózne podanie zdravým dobrovoľníkom v dávke 3 pg/kg nevyvolalo žiadne príznaky, ale dávka 5,5 – 10 pg/kg spôsobila napínanie na vracanie, bolesti brucha, závraty, únavu, návaly horúčavy a potenie. Tieto príznaky boli z hľadiska závažnosti mierne až stredne závažné a vymizli bez liečby do 4 hodín po ukončení infúzie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká – betablokátory- timolol, kombinácie,

ATC kód: S01ED51.

Mechanizmus účinku:

Latanoprost/Timolol Warren pozostáva z dvoch zložiek: latanoprostu a timololiumhydro­génmaleinátu. Tieto dve zložky znižujú zvýšený vnútroočný tlak (VOT) rozličnými mechanizmami účinku a kombinovaný účinok spôsobuje aditívne zníženie vnútroočného tlaku v porovnaní s podaním každej zložky oddelene.

Latanoprost, analóg prostaglandínu F2alpha, j e selektívny agonista prostaglandínového FP receptora, ktorý znižuje VOT zvýšením odtoku komorového moku. Hlavný mechanizmus účinku je zvýšenie uveosklerálneho odtoku. Súčasne bol u človeka hlásený aj zvýšený trabekulárny odtok (pokles rezistencie v oblasti trabekulárneho systému). Latanoprost nemá významnejší vplyv na produkciu komorového moku, na krvno-vodnú bariéru alebo vnútroočnú krvnú cirkuláciu. Chronická liečba latanoprostom u opíc, ktoré podstúpili extrakapsulárnu extrakciu šošovky neovplyvňovala retinálne krvné cievy, čo sa dokázalo fluoresceínovou angiografiou. Latanoprost nevyvoláva únik fluoresceínu do zadného segmentu pseudofakických očí u ľudí počas krátkodobej liečby.

Timolol je beta-1 a beta-2 (neselektívny) blokátor adrenergných receptorov, ktorý nemá významnejšiu vnútornú sympatomimetickú aktivitu, priamy kardiodepresívny alebo membrány stabilizujúci účinok. Timolol znižuje vnútroočný tlak znížením tvorby komorového moku v ciliárnom epiteli. Presný mechanizmus účinku nie je jasne stanovený, ale pravdepodobne ide o inhibíciu zvýšenej syntézy cyklickej AMP spôsobenej endogénnou betaadrenergnou stimuláciou. Timolol výraznejšie neovplyvňuje priepustnosť krvno-vodnej bariéry pre plazmatické proteíny. U králikov po dlhodobej liečbe timolol neúčinkoval na regionálny očný krvný prietok.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V štúdiách na stanovenie dávky spôsobila kombinácia latanoprost/timolol výrazne väčší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku v porovnaní s latanoprostom a timololom podávanými v monoterapii jedenkrát denne. Účinok kombinácie latanoprost/timolol na zníženie vnútroočného tlaku sa porovnával s podávaním latanoprostu a timololu v monoterapii v dvoch dobre kontrolovaných dvojito zaslepených 6-mesačných klinických štúdiách u pacientov s vnútroočným tlakom 25 mmHg a viac. Po 2 – 4 týždňovej “run-in“ perióde s timololom (s priemerným poklesom vnútroočného tlaku o 5 mmHg) bol ďalší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku po 6 mesiacoch o 3,1 mmHg v ramene s kombináciou latanoprost/ti­molol, o 2 mmHg v ramene s latanoprostom a o 0,6 mmHg v ramene s timololom (dvakrát denne). Rozšírenie týchto štúdií ako otvorených pokračovalo ďalších 6 mesiacov, počas ktorých sa účinok (zníženie vnútroočného tlaku) kombinácie latanoprost/timolol zachoval.

Existujúce údaje nasvedčujú tomu, že večerné dávkovanie môže byť na zníženie vnútroočného tlaku účinnejšie ako ranné dávkovanie. Pri zvažovaní odporúčania ranného alebo večerného dávkovania je však treba dostatočne zvážiť životný štýl pacienta a pravdepodobné dodržiavanie. Treba pamätať na to, že v prípade nedostatočnej účinnosti fixnej kombinácie výsledky štúdií naznačujú, že použitie voľného podania timololu a latanoprostu môže byť stále účinné.

Nástup účinku očnej roztokovej instilácie latanoprost/timolol je do jednej hodiny a maximálny účinok sa prejaví do šiestich až ôsmych hodín. Ukázalo sa, že dostačujúca redukcia VOT pretrváva až do 24 hodín po opakovanom podaní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost

Latanoprost je izopropylesterový prekurzor, ktorý je sám o sebe neúčinný, ale po hydrolýze esterázami v rohovke na kyselinu latanoprostu sa stáva biologicky aktívny. Prekurzor sa veľmi dobre vstrebáva cez rohovku a všetko liečivo, ktoré vstupuje do komorového moku sa hydrolyzuje počas prechodu rohovkou. Štúdie u ľudí ukázali, že maximálna koncentrácia v komorovom moku, približne 15 – 30 ng/ml, sa dosahuje asi o 2 hodiny po topickom podaní samotného latanoprostu. Po topickom podaní u opíc sa latanoprost distribuuje predovšetkým do predného segmentu, spojoviek a do očných viečok.

Kyselina latanoprostu má plazmatický klírens 0,40 l/h/kg a malý distribučný objem 0,16 l/kg, z čoho vyplýva krátky biologický polčas v plazme 17 minút. Po topickom očnom podaní je systémová biologická dostupnosť kyseliny latanoprostu 45 %. Kyselina latanoprostu sa viaže na plazmatické bielkoviny v 87 %.

Kyselina latanoprostu sa prakticky v očiach nemetabolizuje. Hlavné miesto metabolizmu je pečeň. Hlavné metabolity, 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranorový metabolit, nevykazujú žiadny alebo len slabý biologický účinok v štúdiách na zvieratách a vylučujú sa predovšetkým močom.

Timolol

Maximálna koncentrácia timololu v komorovom moku sa dosahuje približne 1 hodinu po topickom podaní očnej roztokovej instilácie. Časť dávky sa absorbuje systémovo a maximálna plazmatická koncentrácia 1 ng/ml sa dosahuje 10 –20 minút po topickom podaní jednej kvapky do každého oka jedenkrát denne (300 ^ig/deň). Biologický polčas timololu v plazme je približne 6 hodín. Timolol sa významne metabolizuje v pečeni. Metabolity sa vylučujú do moču spolu s nezmeneným timololom.

Latanoprost/ti­molol

Nezistili sa farmakokinetické interakcie medzi latanoprostom a timololom, hoci v porovnaní s monoterapiou dochádza k približne dvojnásobnému nárastu koncentrácie kyseliny latanoprostu v komorovom moku 1 – 4 hodiny po podaní kombinácie latanoprostu/ti­mololu očnej roztokovej instilácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Očný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých zložiek je dobre známy. Nezistili sa očné a systémové nežiaduce účinky u králikov topicky liečených fixnou kombináciou alebo súčasným podaním latanoprostu a timololu v očnej roztokovej instilácii. Bezpečnostné farmakologické štúdie, štúdie na genotoxicitu a karcinogenitu s každou zo zložiek nepreukázali žiadne zvláštne riziko pre ľudí. Latanoprost neovplyvňoval hojenie rán na rohovke oka králika, zatiaľ čo timolol inhiboval tento proces v králičom a opičom oku, ak sa podával viac než jedenkrát denne.

Pri latanoproste sa nezistil účinok na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u potkanov a králikov. Po intravenóznych dávkach až do 250 mikrogramov/kg/deň nebola u potkanov pozorovaná embryotoxicita. Avšak po intravenóznej dávke 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-násobok klinickej dávky) a viac, latanoprost spôsobil embryofetálnu toxicitu u králikov, ktorá bola charakterizovaná zvýšeným výskytom neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.

Timolol nepreukazoval účinky na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u myší, potkanov a králikov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Benzalkóniumchlorid

monohydrát dihydrogénfos­forečnanu sodného bezvodý hydrogénfosforečnan sodný chlorid sodný

hydroxid sodný, roztok (na úpravu pH)

kyselina chlorovodíková, roztok (na úpravu pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že pri zmiešavaní očných kvapiek s obsahom tiomerzalu s latanoprostom dochádza k zrážaniu. Ak sa takéto lieky používajú súčasne s Latanoprostom/Ti­mololom Warren, má byť pri podávaní očných kvapiek najmenej päťminútový interval.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Doba použiteľnosti po prvom otvorení fľaštičky: 28 dní. Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred otvorením: Uchovávajte v chladničke (2–8°C).

Otvorenú fľaštičku: Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Uchovávajte fľaštičku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania lieku po prvom otvorení fľaštičky: pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml ETO sterilizovaná fľaštička z prírodného LDPE s priesvitnou LDPE dýzou a s bielym HDPE uzáverom s poistným systémom, dokazujúcim neoprávnenú manipuláciu.

Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie Latanoprost / Timolol Warren.

Veľkosti balenia: 1 fľaštička x 2,5 ml

3 fľaštičky x 2,5 ml

6 fľaštičiek x 2,5 m

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

WARREN GENERICS s.r.o.

U Staré tvrze 285/21

196 00 Praha 9

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

64/0292/16-S

• 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE