Lectazib 100 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Lectazib 100 mg

Lectazib 200 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá 100 mg tvrdá kapsula obsahuje 100 mg celekoxibu.

Každá 200 mg tvrdá kapsula obsahuje 200 mg celekoxibu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá 100 mg kapsula obsahuje 24,2 mg laktózy, monohydrátu.

Každá 200 mg kapsula obsahuje 48,4 mg laktózy, monohydrátu

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Lectazib 100 mg tvrdé kapsuly sú tvrdé želatínové kapsuly pozostávajúce s bielej nepriehľadnej čiapočky s modrým pruhom a bieleho tela, obrátenou potlačou „100“ na modrom pruhu, obsahujúce biely granulovaný prášok.

Lectazib 200 mg tvrdé kapsuly sú tvrdé želatínové kapsuly pozostávajúce s bielej nepriehľadnej čiapočky so žltým pruhom a bieleho tela, obrátenou potlačou „200“ na žltom pruhu, obsahujúce biely granulovaný prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

Lectazib je indikovaný u dospelých na symptomatickú úľavu pri liečbe osteoartrózy, reumatoidnej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy.

Rozhodnutie predpísať selektívny inhibítor cyklooxygenázy (COX-2) má vychádzať z hodnotenia celkového rizika pre individuálneho pacienta (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Keďže kardiovaskulárne riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby, dĺžka liečby má byť čo možno najkratšia a má sa použiť najnižšia účinná denná dávka. Pacientova potreba úľavy od príznakov a jeho odpoveď na liečbu sa majú pravidelne prehodnocovať, najmä u pacientov s osteoartrózou (pozri časti 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartróza

Zvyčajná odporúčaná denná dávka je 200 mg užívaná raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov s nedostatočnou úľavou od príznakov, môže zvýšená dávka 200 mg dvakrát denne zvýšiť účinnosť. V prípade, že sa po dvoch týždňoch nezvýši terapeutický prínos liečby, majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.

Reumatoidná artritída

Odporúčaná začiatočná dávka je 200 mg užívaná v dvoch rozdelených dávkach. V prípade potreby sa môže neskôr zvýšiť dávka na 200 mg dvakrát denne. V prípade, že sa po dvoch týždňoch nezvýši terapeutický prínos liečby, majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.

Ankylozujúca spondylitída

Odporúčaná denná dávka je 200 mg užívaná raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov s nedostatočnou úľavou od príznakov môže zvýšenie dávky na 400 mg raz denne alebo v dvoch rozdelených dávkach zvýšiť účinnosť. V prípade, že sa po dvoch týždňoch nezvýši terapeutický prínos liečby, majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.

Maximálna odporúčaná denná dávka je 400 mg pre všetky indikácie.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti (> 65 rokov)

Tak ako u mladších dospelých, má sa použiť úvodná dávka 200 mg denne. Dávka sa môže neskôr podľa potreby zvýšiť na 200 mg dvakrát denne. Obzvlášť opatrne sa má postupovať u starších osôb s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s preukázaným stredne ťažkým poškodením pečene s hodnotou sérového albumínu 25 –35 g/l sa má liečba začať polovicou odporúčanej dávky. Skúsenosti u týchto pacientov sú obmedzené na cirhotických pacientov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Skúsenosti s celekoxibom u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením obličiek sú obmedzené, preto musia byť títo pacienti liečení s opatrnosťou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s nízkou aktivitou CYP2C9 (slabí metabolizéri)

U pacientov, u ktorých je známe alebo sa očakáva, že majú slabú aktivitu CYP2C9 založenú na genotypizácii alebo predchádzajúcej anamnéze s inými substrátmi CYP2C9, sa má celekoxib podávať s opatrnosťou z dôvodu zvýšeného rizika nežiaducich účinkov závislých od dávky. Má sa zvážiť redukcia dávky na polovicu najnižšej odporúčanej dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Celekoxib nie je určený na použitie u detí.

Bezpečnosť a účinnosť Lectazibu u detí neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

Lectazib sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Precitlivenosť na sulfonamidy.

• – Aktívny peptický vred alebo gastrointestinálne (GI) krvácanie.

• – Pacienti, u ktorých sa vyskytla astma, akútna rinitída, nosové polypy, angioneurotický edém, urtikária alebo iné reakcie podobné alergii po podaní kyseliny acetylsalicylovej alebo iných nesteroidových antiflogistík (NSAID) vrátane inhibítorov COX-2.

• – V gravidite a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinnú antikoncepčnú metódu (pozri časť 4.6). Preukázalo sa, že celekoxib spôsobil malformácie u dvoch skúmaných druhov zvierat (pozri časti 4.6a 5.3). Nie je známe potenciálne riziko v gravidite u ľudí, ale nemožno ho vylúčiť.

• – Dojčenie (pozri časti 4.6 a 5.3).

• – Závažná porucha funkcie pečene (sérový albumín < 25 g/l alebo Childovo-Pughovo skóre > 10).

• – Pacienti s odhadovaným klírensom kreatinínu < 30 ml/min.

• – Zápalové ochorenie čriev.

• – Kongestívne srdcové zlyhávanie (NYHA II-IV).

• - Potvrdená ischemická choroba srdca, ochorenie periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárne ochorenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Gastrointestinálne (GI) účinky

U pacientov liečených celekoxibom sa vyskytli komplikácie v hornej a dolnej časti gastrointesti­nálneho traktu [perforácie, vredy alebo krvácanie (PUBs)], niektoré z nich s fatálnym následkom. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov s vysokým rizikom vývoja gastrointesti­nálnych komplikácií pri NSAID; u starších ľudí, pacientov užívajúcich súčasne akékoľvek iné NSAID alebo kyselinu acetylsalicylovú, glukokortikoidy, u pacientov konzumujúcich alkohol alebo u pacientov s predošlým gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, ako je vred či GI krvácanie.

K ďalšiemu zvýšeniu rizika gastrointesti­nálnych nežiaducich účinkov celekoxibu (gastrointestinálne ulcerácie alebo iné gastrointestinálne komplikácie) dochádza, keď sa celekoxib podáva súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (aj v nízkych dávkach). Významný rozdiel v GI bezpečnosti medzi liečbou selektívnymi COX-2 inhibítormi + kyselinou acetylsalicylovou v porovnaní s NSAID + kyselinou acetylsalicylovou nebol v dlhodobých klinických štúdiách preukázaný (pozri časť 5.1).

Súbežné použitie s NSAID

Súbežnému používaniu celekoxibu a iných NSAID, ako kyselina acetylsalicylová, sa treba vyhnúť.

Účinky na srdcovocievny systém

Zvýšený počet závažných kardiovaskulárnych príhod, najmä infarktu myokardu, sa vyskytol v dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u osôb so sporadickými adenomatóznymi polypmi, ktorí boli liečení celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1).

Keďže kardiovaskulárne riziko celekoxibu sa môže zvyšovať s dávkou a trvaním liečby, dĺžka liečby má byť čo možno najkratšia a má sa použiť najnižšia účinná denná dávka. Pacientova potreba úľavy od príznakov a jeho odpoveď na liečbu sa musia pravidelne prehodnocovať, najmä u pacientov s osteoartrózou (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.1).

Pacienti s významnými rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) majú byť liečení celekoxibom až po starostlivom zvážení (pozri časť 5.1). COX-2 selektívne inhibítory nie sú náhradou kyseliny acetylsalicylovej v profylaxii tromboembolickej kardiovaskulárnej choroby, pretože nemajú vplyv na krvné doštičky. Preto sa antitrombocytárna liečba nemá ukončiť (pozri časť 5.1).

Retencia tekutín a opuchy

Ako pri iných liekoch, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu prostaglandínov, sa aj u pacientov užívajúcich celekoxib pozorovala retencia tekutín a edémy. Preto sa celekoxib má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou srdcového zlyhávania, s poruchou funkcie ľavej komory srdca alebo s hypertenziou a u pacientov s už prítomnými edémami z inej príčiny, pretože inhibícia syntézy prostaglandínov môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a k retencii tekutín. Opatrnosť sa tiež vyžaduje u pacientov užívajúcich diuretiká alebo s iným rizikom hypovolémie.

Hypertenzia

Ako všetky NSAID, aj celekoxib môže spôsobiť nástup hypertenzie alebo zhoršenie pre-existujúcej hypertenzie, čo môže spôsobiť zvýšenie výskytu kardiovaskulárnych príhod. Preto sa má tlak krvi starostlivo monitorovať na začiatku a počas celej liečby.

Hepatálne a renálne účinky

Zhoršená funkcia obličiek alebo pečene a najmä srdcová dysfunkcia sú oveľa pravdepodobnejšie u starších ľudí, a preto musia byť títo pacienti pod zodpovedajúcim lekárskym dohľadom.

NSAID, vrátane celekoxibu, môžu zapríčiniť renálnu toxicitu. V klinickom skúšaní celekoxib preukazoval podobné účinky na obličky ako nesteroidové antiflogistiká použité ako komparátor. Pacienti, ktorí majú vysoké riziko renálnej toxicity, sú takí, ktorí majú poruchu funkcie obličiek, srdcové zlyhávanie, pečeňovú dysfunkciu, ktorí užívajú diuretiká, ACE inhibítory alebo antagonisty receptorov angiotenzínu II alebo sú starší ľudia (pozri časť 4.5). Týchto pacientov treba počas liečby celekoxibom starostlivo monitorovať.

Počas liečby celekoxibom sa vyskytlo niekoľko prípadov ťažkých hepatálnych reakcií vrátane fulminantnej hepatitídy (niektoré s fatálnym dôsledkom), hepatálnej nekrózy a hepatálneho zlyhania (niektoré s fatálnym dôsledkom alebo vyžadujúcim transplantáciu pečene). Medzi týmito prípadmi hlásenými na začiatku liečby sa väčšina ťažkých nežiaducich hepatálnych príhod vyvinula počas jedného mesiaca po začatí liečby celekoxibom (pozri časť 4.8).

Ak počas liečby dôjde u pacienta k zhoršeniu ktorejkoľvek z vyššie uvedených funkcií orgánových systémov, majú sa vykonať potrebné opatrenia a má sa zvážiť ukončenie liečby celekoxibom.

Inhibícia CYP2D6

Celekoxib inhibuje enzým CYP2D6. Hoci nie je silným inhibítor tohto enzýmu, u individuálne dávkovo titrovaných liekov, ktoré sú metabolizované enzýmom CYP2D6, môže byť nevyhnutná redukcia dávky (pozri časť 4.5).

Slabí metabolizéri CYP2C9

Pacienti, ktorí majú nízku aktivitu CYP2C9, sa majú liečiť s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Kožné a systémové hypersenzitívne reakcie

Závažné kožné reakcie, niektoré z nich fatálne, vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy boli hlásené veľmi zriedkavo v spojitosti s používaním celekoxibu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že najvyššie riziko týchto reakcií je u pacientov na začiatku liečby, vo väčšine prípadov nastupuje reakcia počas prvého mesiaca liečby. Závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaxie, angioedému a liekovej vyrážky s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS alebo hypersenzitívny syndróm) boli hlásené u pacientov užívajúcich celekoxib (pozri časť 4.8). Zvýšené riziko závažných kožných reakcií alebo riziko reakcií z precitlivenosti môžu mať pacienti s alergiou na sulfónamidy alebo alergiou na akýkoľvek liek v anamnéze (pozri časť 4.3). Celekoxib sa má vysadiť pri prvom príznaku precitlivenosti. Pri prvom objavení sa kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo akéhokoľvek iného príznaku precitlivenosti sa má liečba celekoxibom ukončiť.

Všeobecné účinky

Celekoxib môže maskovať horúčku a iné príznaky zápalu.

Použitie s perorálnymi antikoagulanciami

Závažné príhody krvácania boli hlásené u pacientov súbežne liečených warfarínom a niektoré z nich boli fatálne

Pri súbežnej liečbe sa hlásilo zvýšenie protrombínového času (INR). Preto sa majú pacienti užívajúci warfarín/anti­koagulanciá kumarínového typu starostlivo sledovať, najmä pri začatí liečby celekoxibom alebo pri zmene dávky celekoxibu (pozri časť 4.5).Súbežné užívanie antikoagulancií s NSAID môže zvýšiť riziko krvácania. Opatrne sa má postupovať pri kombinovaní celekoxibu s warfarínom alebo inými perorálnymi antikoagulanciami vrátane nových antikoagulancií (napr. apixaban, dabigatran a rivaroxaban).

Pomocné látky

Tvrdé kapsuly Lectazibu obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Antikoagulanciá

Antikoagulačná aktivita sa má monitorovať, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu, u pacientov užívajúcich warfarín alebo iné antikoagulanciá, pretože takíto pacienti majú zvýšené riziko krvácavých komplikácií. Preto sa musí pacientom užívajúcim perorálne antikoagulanciá starostlivo monitorovať ich protrombínový čas INR, obzvlášť počas prvých dní po začatí liečby celekoxibom alebo pri zmenách dávky celekoxibu (pozri časť 4.4).Boli hlásené príhody krvácania, niektoré z nich smrteľné, v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov, najmä u starších ľudí užívajúcich celekoxib súčasne s warfarínom.

Antihypertenzíva

NSAID môžu znižovať účinok antihypertenzívnych liekov vrátane ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II, diuretík a betablokátorov. Tak ako pri NSAID, riziko akútnej renálnej insuficiencie, ktorá je zvyčajne reverzibilná, môže byť zvýšené u niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydratovaní pacienti, pacienti užívajúci diuretiká alebo starší pacienti), keď sa ACE inhibítory, antagonisty receptorov pre angiotenzín II a /alebo diuretiká podávajú v kombinácii s NSAID vrátane celekoxibu (pozri časť 4.4). Preto sa má táto kombinácia podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších ľudí. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začatí sprievodnej liečby, ako aj ďalej v pravidelných intervaloch.

V 28-dňovej klinickej štúdii u pacientov s hypertenziou v štádiu I a II užívajúcich lizinopril neviedlo podanie celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) v porovnaní s liečbou placebom ku klinicky signifikantnému zvýšeniu stredného denného systolického alebo diastolického tlaku krvi, hodnoteného použitím 24-hodinového ambulantného monitorovania tlaku krvi. Medzi pacientami liečenými celekoxibom v dávke 200 mg BID, 48 % pacientov bolo považovaných za neodpovedajúcich na lizinopril v čase finálnej klinickej návštevy (definované ako diastolický tlak krvi > 90 mm Hg alebo zvýšenie diastolického tlaku krvi > 10 % v porovnaní so základnou hodnotou) v porovnaní s 27 % pacientov liečených placebom; tento rozdiel bol štatisticky signifikantný.

Cyklosporín a takrolimus

Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolimusu môže zvýšiť nefrotoxický účinok cyklosporínu alebo takrolimusu. Pri súbežnom podávaní celekoxibu a niektorého z týchto liekov sa musí monitorovať renálna funkcia.

Kyselina acetylsalicylová

Celekoxib sa môže používať s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej, ale nie je náhradou kyseliny acetylsalicylovej v kardiovaskulárnej profylaxii. V predložených štúdiách, tak ako pri iných NSAID, sa zvýšené riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo iných gastrointesti­nálnych komplikácií preukázalo pri súčasnom podávaní celekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach v porovnaní s používaním samotného celekoxibu (pozri časť 5.1).

Farmakokinetické interakcie

Účinky celekoxibu na iné lieky

Inhibícia CYP2D6

Celekoxibje inhibítor CYP2D6. Plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi pre tento enzým, sa môžu zvýšiť, ak sa súčasne používa celekoxib. Lieky metabolizované CYP2D6 sú napríklad antidepresíva (tricyklické aj SSRI), neuroleptiká, antiarytmiká, atď. Dávka individuálne dávkovo titrovaných substrátov CYP2D6 si môže vyžadovať zníženie po začatí liečby celekoxibom alebo zvýšenie po ukončení liečby celekoxibom.

Súbežné podávanie celekoxibu 200 mg dvakrát denne vedie k 2,6– násobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie dextrometorfánu a 1,5– násobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie metoprololu (CYP2D6 substráty). Tieto zvýšenia nastávajú v dôsledku inhibície substrátového metabolizmu CYP2D6 celekoxibom.

Inhibícia CYP2C19

In vitro štúdie preukázali určitý potenciál celekoxibu inhibovať metabolizmus katalyzovaný CYP2C19. Klinický význam tohto in vitro nálezu nie je známy. Lieky, ktoré sú metabolizované CYP2C19, sú napríklad diazepam, citalopram a imipramín.

Metotrexát

U pacientov s reumatoidnou artritídou nemal celekoxib štatisticky významný účinok na farmakokinetiku (plazmatický alebo renálny klírens) metotrexátu (v reumatologických dávkach). Avšak pri kombinovaní týchto dvoch liekov sa musí zvážiť adekvátne monitorovanie toxicity súvisiacej s metotrexátom.

Lítium

Súčasné podávanie celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne so 450 mg lítia dvakrát denne zdravým osobám viedlo k priemernému zvýšeniu Cmax lítia o 16 % a AUC lítia o 18 %. Preto po začatí alebo ukončení podávania celekoxibu je potrebné pacientov liečených lítiom starostlivo monitorovať.

Perorálna antikoncepcia

V interakčnej štúdii nemal celekoxib žiadny klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (1 mg noretisterónu/35 ^g etinylestradiolu).

Tolbutamid/gli­benklamid

Celekoxib neovplyvňuje farmakokinetiku tolbutamidu (substrát pre CYP2D6) alebo glibenklamidu v klinicky relevantnom rozsahu.

Účinky iných liekov na celekoxib

Slabí metabolizéri CYP2C9

U osôb, ktoré majú nízku aktivitu CYP2C9 a prejavuje zvýšená systémová expozícia na celekoxib, súbežná liečba inhibítormi CYP2C9 ako flukonazol, môže mať za následok ďalšie zvýšenia v expozícii celekoxibu. Týmto kombináciám sa treba vyhnúť u osôb so známou nízkou aktivitou CYP2C9 (pozri časti 4.2 a 5.2).

Inhibítory a induktory CYP2C9

Keďže celekoxib je prevažne metabolizovaný CYP2C9, u pacientov liečených flukonazolom sa má používať polovica odporúčanej dávky. Súčasné používanie celekoxibu v jednorazovej dávke200 mg a silného inhibítora CYP2C9 flukonazolu v dávke 200 mg raz denne viedlo k priemernému zvýšeniu Cmax celekoxibu o 60 % a zvýšeniu AUC o 130 %. Súčasné používanie induktorov CYP2C9, ako sú rifampicín, karbamazepín a barbituráty, môže plazmatické koncentrácie celekoxibu znižovať.

Ketokonazol a antacidá

U ketokonazolu alebo antacíd sa nepozorovalo ovplyvnenie farmakokinetiky celekoxibu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách (potkanoch a králikoch) preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časti 4.3 a 5.3). Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť tehotenstvo. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu po užití inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku tehotenstva. Možnosť rizika u ľudí v gravidite nie je známa, ale nemožno ho vylúčiť. Celekoxib, tak ako iné lieky inhibujúce syntézu prostaglandínov, môže spôsobiť inerciu maternice a predčasné uzavretie ductus arteriosus počas posledného trimestra. Celekoxibje kontraindikovaný počas gravidity a u žien, ktoré môžu otehotnieť (pozri časti 4.3 a 4.4). Ak žena otehotnie počas liečby, celekoxib sa musí vysadiť.

Dojčenie

Celekoxibsa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov v koncentráciách podobných plazmatickým. Podávanie celekoxibu limitovanému počtu dojčiacich žien preukázalo veľmi malé vylučovanie celekoxibu do materského mlieka. Ženy, ktoré užívajú celekoxib nesmú dojčiť.

Fertilita

Na základe mechanizmu účinku užívanie NSAID vrátane celekoxibu sa môže oneskoriť alebo zabrániť uvoľneniu ovariálnych folikúl, ktoré boli spájané s reverzibilnou neplodnosťou u niektorých žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti, ktorí pri užívaní celekoxibu pociťujú závraty, vertigo alebo ospanlivosť, sa majú vyvarovať vedeniu vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov a kategórie frekvencie výskytu

v tabuľke 1 odrážajú údaje z nasledujúcich zdrojov:

• – Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s osteoartrózou a reumatoidnou artritídou s výskytom vyšším než 0,01 % a vyšším ako bol hlásený pre placebo počas 12-placebom a/alebo aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach počas 12 týždňov s celekoxibom v dávke od 100 mg do 800 mg. V ďalších štúdiách používajúcich neselektívne NSAID komparátory bolo priemerne 7 400 pacientov s artritídou liečených celekoxibom dennými dávkami do 800 mg, vrátane asi 2300 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Nežiaduce reakcie pozorované s celekoxibom v týchto ďalších štúdiách boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali u pacientov s osteoartrózou a reumatoidnou artritídou uvedené v tabuľke 1.

• – Nežiaduce reakcie hlásené s výskytom väčším než placebo pre osoby liečené celekoxibom v dávke 400 mg denne v dlhodobých skúšaniach prevencie polypov trvajúcich 3 roky (Prevencia adenómu s celekoxibom (APC) a Prevencia kolorektálnych sporadických adenomatóznych polypov (PreSAP) skúšania, pozri časť 5.1 , Farmakodynamické vlastnosti: Kardiovaskulárna bezpečnosť -dlhodobé štúdie zahŕňajúce osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi).

• – Nežiaduce reakcie zo sledovaní po uvedení lieku na trh spontánne hlásené počas obdobia,

v ktorom > 70 miliónov pacientov bolo liečených celekoxibom (rôzne dávky, trvanie a indikácie). Aj keď tieto boli identifikované ako reakcie zo sledovaní po uvedení lieku na trh, údaje zo skúšaní boli nápomocné na odhadnutie frekvencie. . Frekvencia je určená na základe kumulatívnych metaanalýz súhrnu skúšaní predstavujúcich expozíciu u 38 102 pacientov.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach a prieskumoch s celekoxibom (MedDRA preferované termíny)1,2

Konečné údaje (posudzované) z APC a PreSAP skúšaní u pacientov liečených celekoxibom v dávke 400 mg denne počas 3 rokov (spoločné údaje z obidvoch skúšaní; pozri časť 5.1, ktorá sa týka výsledkov z jednotlivých skúšaní), percentuálny podiel pre placebo pri infarkte myokardu bol 7,6 prípadov na 1 000 pacientov (menej časté), pre placebo pri mŕtvici (druhy nie sú určené) sa nepozoroval.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním. Jednorazové dávky až do 1 200 mg a viacnásobné dávky do 1 200 mg dvakrát denne boli podávané zdravým dobrovoľníkom počas 9 dní bez klinicky významných nežiaducich účinkov. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť vhodná podporná liečebná starostlivosť, napr. vyprázdnenie obsahu žalúdka, lekársky dohľad a v prípade potreby zaviesť symptomatickú liečbu. Vzhľadom k pevnej väzbe na bielkoviny je nepravdepodobné, že liek možno účinne odstrániť z organizmu dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidové antiflogistiká a antireumatiká, koxiby; ATC kód: M01AH01.

Mechanizmus účinku

Celekoxib je v rozsahu klinickej dávky (200 – 400 mg denne) perorálny selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V tomto rozsahu dávok nebola u zdravých dobrovoľníkov pozorovaná štatisticky významná inhibícia COX-1 (posudzovaná ex vivo ako inhibícia tvorby tromboxánu B2 [TxB2]).

Farmakodynamické účinky

Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 sa zúčastňuje ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti a kognitívne funkcie). Môže mať aj istú úlohu pri hojení vredov. U človeka bola izoforma COX-2 identifikovaná v tkanivách v okolí gastrických vredov, ale jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený.

Rozdiel v antitrombocy­tárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAIDs a COX-2 selektívnymi inhibítormi môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. COX-2 selektívne inhibítory znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia tromboxanu krvných doštičiek.

Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný iným nearylamínovým sulfonamidom (napr. tiazidy, furosemid), ktorý sa však líši od arylamínových sulfonamidov (napr. sulfametoxazol a iné sulfonamidové antibiotiká).

Od dávky závislý účinok na tvorbu TxB2 sa pozoroval po vysokých dávkach celekoxibu. Avšak v sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami 600 mg celekoxibu dvakrát denne (trojnásobok najvyššej odporúčanej dávky) u zdravých osôb nemal celekoxib žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo čas krvácania v porovnaní s placebom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Uskutočnili sa viaceré štúdie potvrdzujúce účinnosť a bezpečnosť v liečbe osteoartrózy, reumatoidnej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy. Celekoxib bol hodnotený v liečbe zápalu a bolesti pri osteoartróze kolena a bedra približne u 4 200 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 12 týždňov. Hodnotil sa tiež v liečbe zápalu a bolesti pri reumatoidnej artritíde približne u 2 100 pacientov užívajúcich placebo alebo celekoxib počas 24 týždňov. Celekoxib podávaný v denných dávkach 200 mg – 400 mg poskytoval úľavu od bolesti počas 24 hodín od začiatku užívania. V klinických štúdiách s placebom a aktívnym komparátorom trvajúcich až 12 týždňov bol celekoxib hodnotený v symptomatickej liečbe ankylozujúcej spondylitídy u 896 pacientov. Celekoxib v týchto štúdiách v dávkach 100 mg dvakrát denne, 200 mg raz denne, 200 mg dvakrát denne a 400 mg raz denne potvrdil signifikantné zlepšenie bolestivosti, celkovej aktivity ochorenia a funkčného stavu u ankylozujúcej spondylitídy.

Bolo vykonaných päť randomizovaných dvojito-zaslepených kontrolovaných štúdií s plánovanou endoskopiou hornej časti gastrointesti­nálneho traktu približne u 4 500 pacientov bez počiatočnej ulcerácie (dávky celekoxibu 50 mg – 400 mg dvakrát denne). 12 týždňové endoskopické štúdie s celekoxibom (100 mg – 800 mg denne) boli spojené so signifikantne nižším rizikom gastroduodenálnych vredov v porovnaní s naproxénom (1 000 mg denne) a ibuprofénom (2 400 mg denne). Údaje boli v porovnaní s diklofenakom (150 mg denne) rozporné. V dvoch 12-týždňových štúdiách nebolo percento pacientov s endoskopickými gastroduodenálnymi ulceráciami významne odlišné medzi placebom a celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne.

V prospektívnej dlhodobej štúdii bezpečnosti (v trvaní 6 až 15 mesiacov, CLASS štúdia) dostávalo 5 800 pacientov s osteoartrózou a 2 200 pacientov s reumatoidnou artritídou 400 mg celekoxibu dvakrát denne (štvornásobok odporúčaných dávok pre osteoartrózu a dvojnásobok pre reumatoidnú artritídu), ibuprofén 800 mg trikrát denne alebo diklofenak 75 mg dvakrát denne (oba v terapeutických dávkach). 22 % zaradených pacientov užívalo súčasne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej (< 325 mg/deň) predovšetkým ako kardiovaskulárnu profylaxiu. V hlavnom konečnom cieli, ktorým boli komplikované vredy (definované ako gastrointestinálne krvácanie, perforácia alebo obštrukcia) nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a ibuprofénom alebo diklofenakom. Tiež v skupine s kombináciou NSAID nebol štatisticky významný rozdiel u komplikovaných vredov (relatívne riziko 0,77; 95 % IS 0,41 – 1,46; na základe celého trvania štúdie). Výskyt komplikovaných a symptomatických vredov, ktorý bol kombinovaným cieľom, bol signifikantne nižší v skupine s celekoxibom v porovnaní so skupinou s NSAID, relatívne riziko 0,66; 95 % IS 0,45 – 0,97, ale nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a diklofenakom. Pacienti užívajúci celekoxib a súčasne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej mali štvornásobne vyšší výskyt komplikovaných vredov v porovnaní s pacientami užívajúcimi samotný celekoxib. Výskyt klinicky signifikantných poklesov hemoglobínu (> 2 g/dl) potvrdených pri opakovanom testovaní bol signifikantne nižší u pacientov užívajúcich celekoxib v porovnaní so skupinou s NSAID, relatívne riziko 0,29; 95 % IS 0,17 – 0,48. Preukazne nižší výskyt týchto príhod s celekoxibom sa udržoval s použitím kyseliny acetylsalicylovej alebo bez nej.

• V prospektívnej randomizovanej 24 týždňovej štúdii bezpečnosti u pacientov, ktorí boli vo veku > 60 rokov alebo mali v anamnéze gastroduodenálne vredy (užívatelia ASA vylúčení) bolo percento pacientov so znížením hladiny hemoglobínu (> 20 g/l) a/alebo hematokritu (> 10 %), definovaného alebo predpokladaného GI pôvodu, nižšie u pacientov liečených celekoxibom 200 mg dvakrát denne (N=2 238) v porovnaní s pacientami liečenými diklofenakom SR 75 mg dvakrát denne plus omeprazol 20 mg jedenkrát denne (N2 246) (0,2 % vs. 1,1 % pre definovaný GI pôvod, p=0,004;

Boli vykonané dve štúdie, ktoré zahŕňali osoby so sporadickým adenomatóznymi polypmi, s celekoxibom. Boli to APC skúšanie (Prevencia adenómu s celekoxibom, APC) a PreSAP skúšanie (Prevencia spontánnych adenomatóznych polypov). V APC skúšaní sa zistilo dávkovo závislé zvýšenie v zloženom koncovom ukazovateli kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice (posudzovaná) s celekoxibom v porovnaní s placebom počas viac ako 3 rokov liečby. PreSAP skúšanie nepreukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie rizika pre ten istý zložený koncový ukazovateľ.

• V APC skúšaní boli relatívne riziká porovnávané s placebom pre zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvicu nasledovné 3,4 (95 % IS 1,4–8,5) s celekoxibom v dávke 400 mg dvakrát denne a 2,8 (95 % IS 1.1–7,2) s celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne. Kumulatívne pomery pre tento zložený koncový ukazovateľ po viac ako 3 rokoch boli 3,0 % (20/671 osôb) a 2,5 % (17/685 osôb) v porovnaní ku 0,9 % (6/679 osôb) pre placebo. Zvýšenia pre obidve skupiny s dávkami celekoxibu v porovnaní s placebom boli hlavne vzhľadom na zvýšený výskyt infarktu myokardu.

• V PreSAP skúšaní, relatívne riziko porovnávané s placebom pre ten istý zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) bolo 1,2 (95 % IS 0,6–2,4) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne porovnávané s placebom. Kumulatívne pomery pre tento zložený koncový ukazovateľ po viac ako

3 rokoch liečby boli 2,3 % (21/933 osôb) a 1,9 % (12/628 osôb). Výskyt infarktu myokardu (posudzovaný) bol 1,0 % (9/933 osôb) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne a 0,6 % (4/628) s placebom.

Údaje z tretej dlhodobej štúdie, ADAPT ( The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nepreukázali signifikantné zvýšenie kardiovaskulárneho rizika s celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom. Relatívne riziko porovnávané s placebom pre zložený koncový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu, mŕtvica) bolo 1,14 (95 % IS 0,612,12) s celekoxibom 200 mg dvakrát denne. Výskyt infarktu myokardu bol 1,1 % (8/717 osôb) s celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne a 1,2 % (13/1070 pacientov) s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Celekoxib sa dobre absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie približne po 2 – 3 hodinách. Podávanie s jedlom (s vysokým obsahom tukov) spomaľuje absorpciu asi o 1 hodinu s výsledným Tmax okolo 4 hodín a zvýšením biologickej dostupnosti o 20 %..

Distribúcia

Celekoxib má pri terapeutickej plazmatickej koncentrácii asi 97 %-nú väzbu na plazmatické bielkoviny a neviaže sa prednostne na erytrocyty.

Biotranformácia

Celekoxib sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom cytochrómu P450 2C9. Zistili sa tri metabolity, neaktívne ako COX-1 alebo COX-2 inhibítory v ľudskej plazme, a to primárny alkohol, zodpovedajúca kyselina karboxylová a jej glukuronidové konjugáty.

Aktivita cytochrómu P450 2C9 je redukovaná u jednotlivcov s genetickým polymorfizmom vedúcim k redukcii enzymatickej aktivity ako u jednotlivcov s homozygotným polymorfizmom pre CYP2C9*3.

Vo farmakokinetickej štúdii celekoxibu v dávke 200 mg podanej jedenkrát denne zdravým dobrovoľníkom s genotypom buď CAP2C91/1, CYP2C91/3 alebo CYP2C93/3 bol medián Cmax a AUC 0–24 celekoxibu na 7. deň priemerne 4-násobný a 7-násobný u osôb s genotypom CYP2C93/3 v porovnaní s inými genotypmi. V troch samostatných jednodávkových štúdiách zahŕňajúcich celkovo 5 osôb s genotypom CYP2C93/3 zvýšila jedna dávka AUC 0–24 priemerne 3-násobne v porovnaní ku normálnym metabolizérom. Očakáva sa, že frekvencia hemozygotného genotypu 3/3 je 0,3–1,0 % medzi rozdielnymi etnickými skupinami.

U pacientov, u ktorých je známe alebo sa očakáva, že majú slabú aktivitu CYP2C9 (slabí metabolizéri) založenú na predchádzajúcej anamnéze/skúsenosti s inými substrátmi CYP2C9, sa má celekoxib podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch celekoxibu medzi staršou americkou černošskou populáciou a belochmi.

Staršie ženy (> 65 rokov) majú plazmatickú koncentráciu celekoxibu zvýšenú približne o 100 %.

V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene majú pacienti s miernym poškodením pečene zvýšenie Cmax celekoxibu priemerne o 53 % a AUC priemerne o 26 %. Zodpovedajúce hodnoty u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene boli 41 % a 146 %. Metabolická kapacita u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením najlepšie korelovala s hodnotami ich albumínov. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (sérový albumín 25 – 35 g/l) sa má liečba začať polovicou odporúčanej dávky. Pacienti s ťažkým poškodením pečene (sérový albumín < 25 g/l) sa neskúmali, a preto je celekoxib v tejto skupine pacientov kontraindikovaný.

S celekoxibom u pacientov s poškodením obličiek je len málo skúseností. Farmakokinetika celekoxibu sa neskúmala u pacientov s poškodením obličiek, významné zmeny sú však u týchto pacientov nepravdepodobné. Preto sa pri liečbe pacientov s poškodením obličiek odporúča opatrnosť. Ťažké poškodenie obličiek je kontraindikáciou.

Eliminácia

Celekoxib sa z organizmu eliminuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Interindividuálna variabilita po expozícii celekoxibom je asi 10-násobná. V rozsahu terapeutického dávkovania vykazuje celekoxib dávkovo a časovo nezávislú farmakokinetiku. Eliminačný polčas je 8 – 12 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne do 5 dní liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické bezpečnostné údaje založené na konvenčných štúdiách toxicity po opakovanom podaní, mutagenity alebo karcinogenity nepreukázali pre ľudí žiadne osobitné riziko okrem tých, ktoré sú uvedené v častiach 4.4, 4.6 a 5.1. Súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Celekoxib podávaný v perorálnej dávke > 150 mg/kg/deň (približne dvojnásobok ľudskej expozície pri dávke 200 mg podávanej dvakrát denne, meranej na základe AUC0–24) spôsobil zvýšený výskyt defektov ventrikulárneho septa, zriedkavú udalosť a poruchy plodu ako zrasty rebier, zrasty hrudnej kosti a deformácie hrudnej kosti u králikov liečených počas obdobia organogenézy. Bolo pozorované od dávky závislé zvýšenie výskytu diafragmatických hernií u potkanov, ktorým boli podávané perorálne dávky > 30 mg/kg/deň (približne šesťnásobok ľudskej expozície pri dávke 200 mg podávanej dvakrát denne, meranej na základe AUC0–24) počas obdobia organogenézy. Tieto účinky sa predpokladajú následkom inhibície syntézy prostaglandínov. U potkanov viedla expozícia celekoxibu v štádiu skorého embryonálneho vývinu k preimplantačným a postimplantačným stratám a zníženiu schopnosti prežitia embrya/plodu.

Celekoxib sa vylučoval do materského mlieka potkanov. V peri- a postnatálnych štúdiách u potkanov sa pozorovala toxicita u mláďat.

V dvojročnej štúdii toxicity sa u samcov potkanov po vysokých dávkach pozoroval vzostup neadrenálnej trombózy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly laurylsíran sodný laktóza, monohydrát krospovidón povidón K 29–32 stearan horečnatý

Telo kapsuly:

želatína

oxid titaničitý (E171) laurylsíran sodný

Potlač 100 mg tvrdej kapsuly

modrý atrament TekPrint SB-6018 obsahujúci: šelak

indigokarmín ( E132)

Potlač 200 mg tvrdej kapsuly:

zlatý atrament TekPrint SB-3002 obsahujúci:

šelak

žltý oxid železitý (E172)

6.2  Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Lectazib 100 mg tvrdé kapsuly sú balené v priehľadných alebo bielych nepriehľadných PVC/hliníkových blistroch, balenie obsahuje 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 alebo 100 kapsúl. Lectazib 200 mg tvrdé kapsuly sú balené v priehľadných alebo bielych nepriehľadných

PVC/hliníkových blistroch, balenie obsahuje 10, 20, 25, 30, 50, 60 alebo 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Lectazib 100 mg: 29/0131/14-S

Lectazib 200 mg: 29/0132/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. apríla 2014