Ledufan 2,5 mg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ledufan 2,5 mg/ml

prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg bendamustínium­chloridu (vo forme monohydrátu bendamustínium­chloridu).

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg bendamustínium­chloridu (vo forme monohydrátu bendamustínium­chloridu).

Mnohopočetný myelóm

Bendamustínium­chlorid v dávke 120 – 150 mg/itf povrchu tela v 1. a 2. deň; prednizón v dávke 60 mg/m2 povrchu tela i.v. alebo p.o. v 1. až 4. dni; každé 4 týždne najmenej 3-krát.

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl) sa odporúča 30 % zníženie dávky.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hladiny sérového bilirubínu > 3,0 mg/dl) (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min. Skúsenosti s pacientmi so závažným narušením renálnych funkcií sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť bendamustínium­chloridu u detí neboli zatiaľ stanovené. V súčasnosti dostupné údaje neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Starší pacienti

Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu po dobu 30 – 60 minút (pozri časť 6.6).

Infúziu je nutné podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťami s použitím chemoterapeutík.

Nízka úroveň funkčnosti kostnej drene je spojená so zvýšenou hematologickou toxicitou indukovanou chemoterapiou. Liečbu nie je vhodné začať, ak počet leukocytov a/alebo doštičiek poklesne pod < 3 000/^l resp. < 75 000/^l (pozri časť 4.3).

Liečbu je potrebné ukončiť alebo odložiť, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek poklesne pod < 3 000/^1 resp. < 75 000/^1. V liečbe je možné pokračovať po zvýšení hladiny leukocytov na > 4 000/^l a doštičiek na > 100 000/^l.

Najnižší počet leukocytov a krvných doštičiek sa dosahuje po 14 – 20 dňoch s regeneráciou po 3 – 5 týždňoch. V priebehu intervalov bez liečby sa odporúča starostlivo sledovať krvný obraz (pozri časť 4.4).

Ak sa objavia prejavy nehematologickej toxicity, zníženie dávky musí vychádzať z najhorších stupňov CTC v predchádzajúcom cykle. V prípade toxicity 3. stupňa CTC sa odporúča 50 % zníženie dávky. V prípade toxicity 4. stupňa CTC sa odporúča liečbu prerušiť.

Ak je u pacienta potrebné dávku upraviť, individuálne vypočítanú zníženú dávku je nutné podať v 1. a 2. deň príslušného liečebného cyklu.

Opatrenia, ktoré sa musia urobiť pred použitím alebo podaním lieku

Pokyny na rekonštitúciu a riedene lieku pred aplikáciou, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Počas dojčenia
• Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín > 3,0 mg/dl)
• Žltačka
• Závažná supresia kostnej drene a závažné zmeny v krvnom obraze (počty leukocytov a/alebo doštičiek pod < 3 000/^l alebo < 75 000/^l. v uvedenom poradí)
• Veľký chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred začatím liečby
• Infekcie, hlavne spojené s leukocytopéniou
• Očkovanie proti žltej zimnici

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

U pacientov liečených bendamustínium­chloridom môže dôjsť k myelosupresii. Ak sa pri liečbe objaví myelosupresia, je nutné najmenej jedenkrát týždenne kontrolovať počet leukocytov, krvných doštičiek, hladinu hemoglobínu a počet neutrofilov. Pred začatím ďalšieho cyklu liečby sa odporúčajú nasledujúce parametre: počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4 000/^i alebo > 100 000/^i. v uvedenom poradí.

Infekcie

Pri liečbe bendamustíniom­chloridom sa vyskytli závažné a fatálne infekcie. vrátane bakteriálnych (sepsa. pneumónia) a oportúnnych infekcií akými sú pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (PJP). vírusom varicella zoster (VZV) a cytomegalovírusom CMV). Liečba bendamustínium­chloridom môže spôsobiť dlhodobú lymfocytopéniu (< 600/p.l) a nízky počet CD4-pozitívnych T-buniek (T-pomocných buniek) (< 200/p.l) po dobu aspoň 7 – 9 mesiacov po ukončení liečby. Lymfocytopénia a znížený počet CD4-pozitívnych T-buniek sú výraznejšie v prípade použitia bendamustínu v kombinácii s rituximabom. Pacienti s lymfopéniou a zníženým počtom CD4-pozitívnych T-buniek po liečbe bendamustínium­chloridom sú náchylnejší na (oportúnne) infekcie. V prípade nízkeho počtu CD4-pozitívnych T-buniek (< 200/p.l) sa musí zvážiť profylaxia Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP). Všetci pacienti musia byť počas liečby monitorovaní pre prípadné prejavy a príznaky dýchacích ťažkostí. Pacientom je potrebné odporučiť. aby okamžite oznámili nové príznaky infekcie. vrátane horúčky a respiračných príznakov. Ak sa vyskytnú známky (oportúnnych) infekcií. je potrebné zvážiť ukončenie liečby bendamustínium­chloridom.

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov. ktorí sú chronickými nositeľmi vírusu hepatitídy B sa po podaní bendamustínium­chloridu reaktivovala hepatitída B. V niektorých prípadoch to viedlo k akútnemu hepatálnemu zlyhaniu s fatálnym koncom. Pred začiatkom liečby bendamustínium­chloridom je potrebné pacientov testovať na HBV infekciu. Pred začiatkom liečby je u pacientov s pozitívnymi testami na hepatitídu B (vrátane tých. u ktorých je ochorenie aktívne) a u pacientov s pozitívnymi testami na HBV infekciu počas liečby potrebná konzultácia so špecialistami na ochorenia pečene. Nositelia HBV. u ktorých je potrebná liečba bendamustínium­chloridom musia byť prísne monitorovaní na prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie počas liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie

Bolo nahlásených viacero kožných reakcií. Tieto udalosti zahŕňali vyrážku. závažné kožné reakcie a bulózny exantém. Počas používania bendamustínium­chloridu boli zaznamenané prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS). toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS). niektoré fatálne.

Pacienti majú byť upozornení na znaky a príznaky týchto reakcií zo strany predpisujúcich lekárov a malo by sa im povedať. aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc. ak sa u nich prejavia tieto príznaky. Niektoré udalosti sa objavili pri podaní bendamustínium­chloridu v kombinácii s inými liečivami proti malignitám. takže presný vzťah nie je jasný. Keď sa objavia kožné reakcie. môžu mať progresívny charakter a s ďalšou liečbou sa môžu zhoršovať. Ak sú kožné reakcie progresívne. liečbu Ledufanom je nutné pozastaviť alebo ukončiť. Pri závažných kožných reakciách so suspektným vzťahom k bendamustíni­umchloridu je nutné liečbu ukončiť.

Poruchy srdcovej činnosti

Počas liečby bendamustínium­chloridom je nutné starostlivo sledovať koncentráciu draslíka v krvi pacientov s poruchami srdcovej činnosti a ak poklesne pod K⁺ < 3.5 mEq/l. je nutné začať so substitúciou draslíka a urobiť EKG vyšetrenie.

Počas liečby bendamustínium­chloridom boli nahlásené prípady infarktu myokardu a zlyhania srdca s následkom smrti. Pacienti s poruchami srdcovej činnosti alebo so srdcovým ochorením v anamnéze by mali byť pozorne sledovaní.

Nauzea, vracanie

Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania je možné podať antiemetiká.

Syndróm lýzy tumoru

• V klinických skúšaniach bol u pacientov zaznamenaný výskyt syndrómu lýzy tumoru (TLS)

v súvislosti s liečbou bendamustínium­chloridom. Jeho nástup sa dosahuje do 48 hodín od prvej dávky bendamustínium­chloridu a bez zásahu môže viesť k akútnemu renálnemu zlyhaniu a úmrtiu. Preventívne opatrenia ako je adekvátna hydratácia, starostlivé sledovanie krvných biochemických parametrov, hlavne draslíka a kyseliny močovej, potrebné je zvážiť podávanie hypouremických liečiv (alopurinol a rasburikáza) pred liečbou. Pri súbežnom podávaní bendamustínium­chloridu a alopurinolu však bolo zaznamenaných niekoľko prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Anafylaxia

• V klinických skúšaniach sa často vyskytovali reakcie na infúziu bendamustínium­chloridu. Príznaky sú vo všeobecnosti mierne a zahŕňajú horúčku, zimnicu, svrbenie a vyrážku. V zriedkavých prípadoch došlo k závažným anafylaktickým a anafylaktoidným reakciám. Po prvom cykle liečby je nutné sa pacientov spýtať na príznaky charakteristické pre reakcie na infúziu. U pacientov s reakciami

na infúziu v predchádzajúcich cykloch je nutné v ďalšom priebehu zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií vrátane antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov.

Pacienti, u ktorých sa objavili alergické reakcie 3. stupňa alebo závažnejšie, väčšinou neboli ďalej týmto liekom liečení.

Antikoncepcia

Bendamustínium­chlorid je teratogénny a mutagénny.

Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pacienti mužského pohlavia nesmú počať dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Pred liečbou bendamustínium­chloridom sa majú poradiť o konzervácii spermií s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia

Extravazálnu aplikáciu je nutné ihneď zastaviť. Ihlu je potrebné vytiahnuť po krátkej aspirácii. Následne je potrebné postihnuté tkanivo ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Ďalšie liečebné kroky ako použitie kortikosteroidov nemajú jednoznačný prínos.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné in vivo štúdie.

Pri kombinácii bendamustínium­chloridu s myelosupresívnymi látkami môže dôjsť k potenciácii účinku bendamustínium­chloridu a/alebo konkomitantne podávaných liečiv na kostnú dreň. Akákoľvek liečba znižujúca výkonnostný stav pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu bendamustínium­chloridu.

Kombinácia bendamustínium­chloridu s cyklosporínom alebo takrolimom môže viesť k nadmernej imunosupresii s rizikom rozvoja lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znížiť tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvýšiť riziko rozvoja infekcie, ktorá môže dokonca viesť k úmrtiu. Toto riziko je zvýšené u pacientov, ktorí sú už imunokompromitovaní základným ochorením.

Metabolizmus bendamustínium­chloridu je spojený s izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP) 1A2 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu hrozí potenciálna interakcia s inhibítormi CYP1A2 ako fluvoxamín, ciprofloxacín, acyclovir alebo cimetidín.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití bendamustínium­chloridu u gravidných žien.

V predklinických štúdiách bol bendamustínium­chlorid embryo-/fetoletálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Počas gravidity sa bendamustínium­chlorid nesmie používať, ak to nie je jednoznačne nevyhnutné. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba bendamustínium­chloridom v priebehu gravidity absolútne nevyhnutná alebo ak dôjde počas liečby ku gravidite, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a má byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Fertilita

Ženy v reprodukčnom veku musia pred a v priebehu liečby bendamustínium­chloridom používať účinné metódy antikoncepcie.

Muži liečení bendamustínium­chloridom nesmú splodiť dieťa počas liečby a v priebehu 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba bendamustínium­chloridom môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred začatím liečby poradiť sa o možnosti konzervácie spermií.

Dojčenie

Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je bendamustínium­chlorid počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Počas liečby bendamustínium­chloridom je nutné dojčenie ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ledufan má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby bendamustínium­chloridom boli hlásené ataxia, periférna neuropatia a somnolencia (pozri časť 4.8). Pacientov treba poučiť, aby sa vyhýbali potenciálne nebezpečným činnostiam ako vedeniu vozidiel a obsluhe strojov, ak by sa tieto príznaky objavili.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustínium­chlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombocytopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), konštitucionálne príznaky (horúčka) a gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných s bendamustíni­umchloridom.

NOS = Bližšie nešpecifikovaný (-á)

(* = kombinácia s rituximabom)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Môže dôjsť k zníženiu pomeru CD4/CD8. Bolo pozorované zníženie počtu bielych krviniek.

U imunosuprimo­vaných pacientov môže byť zvýšené riziko infekcie (napr. herpes zoster, CMV, PJP).

Boli zaznamenané izolované prípady nekrózy po náhodnom extravazálnom podaní a syndrómu lýzy tumoru a anafylaxie.

U pacientov liečených alkylujúcimi liečivami (vrátane bendamustínu) je zvýšené riziko myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloidnej leukémie. Sekundárne malignity môžu vzniknúť aj niekoľko rokov po ukončení chemoterapie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Po aplikácii 30-minútovej infúzie bendamustínium­chloridu jedenkrát za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Objavili sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC spojené s ischemickými zmenami na EKG, ktoré boli považované za obmedzujúce dávku.

V nasledujúcom skúšaní s 30-minútovou infúziou bendamustínium­chloridu v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola stanovená MTD 180 mg/m². Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. stupňa. Srdcová toxicita neobmedzovala v tomto režime dávku.

Protiopatrenia

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Je možné indikovať transplantáciu kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo podať hematologické rastové faktory ako efektívne protiopatrenia zamerané na liečbu hematologických vedľajších účinkov.

Bendamustínium­chlorid a jeho metabolity sú v malej miere dialyzovateľné. preukázaný v niekoľkých skúšaniach in vitro u rôznych línií ľudských nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm vaječníka a rôzne leukémie) a in vivo na rôznych experimentálnych modeloch tumoru s tumormi myšieho, potkanieho a ľudského pôvodu (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).

Bendamustínium­chlorid preukázal profil účinku v líniách ľudských nádorových buniek, ktorý sa líši od iných alkylačných látok. Aktívna látka nemá žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských rakovinových buniek s rôznymi mechanizmami rezistencie, minimálne čiastočne spôsobenej porovnateľne perzistentnou interakciou DNA. Okrem toho bolo v klinických skúšaniach preukázané, že bendamustínium­chlorid nemá žiadnu kompletnú krížovú rezistenciu s antracyklínmi, alkylačnými činidlami ani rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však nízky.

Chronická lymfocytická leukémia

Indikácie použitia u chronickej lymfocytickej leukémie sú podporované jedným otvoreným skúšaním porovnávajúcim bendamustínium­chlorid s chlorambucilom. 319 pacientov bez predchádzajúcej liečby s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu bolo zaradených do prospektívneho multicentrického randomizovaného skúšania. Liečba prvej línie bendamustínium­chloridom 100 mg/m2 i.v. v 1. a 2 . deň (BEN) bola porovnávaná s chlorambucilom 0,8 mg/kg v 1. a 15. dni (CLB) – podávané v 6 cykloch v oboch ramenách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu lýzy tumoru.

Pacienti s BEN majú významne dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov proti 8,3 mesiacom, p < 0,0001 pri poslednej kontrole). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie bol 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p < 0,0001). Vyhodnotenie bezpečnosti v oboch liečebných ramenách neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky, čo do charakteru i frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bol ukončená u 3,9 % pacientov kvôli alergickým reakciám.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy

Indikácia u indolentných nehodgkinských lymfómov vychádzala z 2 nekontrolo­vaných skúšaní fázy

II.

V pilotnom prospektívnom multicentrickom otvorenom skúšaní bolo 100 pacientov s indolentnými B-lymfocytárnymi nehodgkinskými lymfómami refraktérnymi na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom liečených BEN v monoterapii. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Pacienti na liečbu rituximabom neodpovedali alebo u nich došlo k progresii do 6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávka BEN bola 120 mg/m2 i.v. v dni 1 a 2 plánovaná na minimálne 6 cyklov. Dĺžka liečby závisela od odpovede (plánovaných bolo 6 cyklov). Celková miera odpovede bola 75 % – u 17 % kompletná (CR a CRu) a u 58 % parciálna odpoveď podľa hodnotenia nezávislej komisie. Medián trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný pri aplikácii v tomto dávkovaní a podľa časového rozvrhu.

Indikácia je ďalej podporovaná iným prospektívnym multicentrickým otvoreným skúšaním zahŕňajúcim 77 pacientov. Populácia pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala nasledujúce skupiny: indolentné alebo transformované B-lymfocytové nehodgkinské lymfómy refraktérne na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nevykazovali žiadnu odpoveď alebo došlo k progresii do 6 mesiacov alebo mali neobvyklú reakciu na predchádzajúcu liečbu rituximabom. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Celková miera odpovede bola 76 % s mediánom trvania odpovede 5 mesiacov (29 [95 % IS 22,1; 43,1] týždňov).

Mnohopočetný myelóm

Do prospektívneho multicentrického randomizovaného otvoreného skúšania bolo zaradených 131 pacientov s pokročilým mnohopočetným myelómom (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III). Terapia prvej línie s bendamustíni­umchloridom v kombinácii s prednizónom (BP) bola porovnávaná s terapiou melfalanom a prednizónom (MP). Tolerabilita v oboch ramenách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liečiv s výrazne vyššou mierou znižovania dávky v ramene BP. Dávkovanie bendamustínium­chloridu bolo 150 mg/m2 i.v. v 1. a 2. deň alebo melfalanu 15 mg/m2 i.v. v 1. deň – obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a bola v priemere 6,8 cyklov u BP a 8,7 cyklov v skupine MP.

Pacienti s liečbou BP majú dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s MP (15 [95 % IS 12 –21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % IS 10 – 14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby bol 14 mesiacov u BP a 9 mesiacov s liečbou MP. Dĺžka remisie je 18 mesiacov u BP a 12 mesiacov s liečbou MP. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný (35 mesiacov u BP v porovnaní s 33 mesiacmi u MP). Tolerabilita v oboch ramenách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liečiv s výrazne vyššou mierou znižovania dávky v ramene BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Eliminačný polčas ti/2B po 30 min i.v. infúzii v dávke 120 mg/m2 u 12 subjektov bol 28,2 minúty. Po 30-minútovej i.v. infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Za stabilných podmienok po i.v. boluse bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.

Viac ako 95 % látky sa viaže na plazmatické proteíny (hlavne na albumín).

Biotransformácia

Hlavnou cestou degradácie bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybenda­mustín. Na tvorbe N-desmetylbenda­mustínu a gama-hydroxybendamustínu v rámci metabolizmu v pečeni sa podieľa izoenzým cytochrómu P450 (CYP) 1A2. Ďalšia hlavná cesta metabolizmu bendamustínu zahŕňa konjugáciu s glutatiónom.

Bendamustín in vitro neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 a CYP 3A4.

Eliminácia

Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m² plochy povrchu tela u 12 subjektov bol 639,4 ml/minútu. Asi 20 % podanej dávky sa objavilo v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči boli v nasledujúcom poradí: monohydroxyben­damustín > bendamustín > dihydroxybenda­mustín > oxidovaný metabolit > N-desmetylbenda­mustín. Žlčou sa eliminujú primárne polárne metabolity.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s 30 – 70 % tumoróznou infestáciou pečene a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) nedošlo k zmene farmakokinetiky. V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek nebola zistená žiadna významná zmena z hľadiska Cmax, tmax, AUC, t1/2B, distribučného objemu ani klírensu. Medzi AUC a celkovým klírensom bendamustínu je obrátená korelácia so sérovým bilirubínom.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min vrátane pacientov odkázaných na dialýzu nedošlo k žiadnej významnej zmene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek z hľadiska Cmax, tmax, AUC, t1/2B, distribučného objemu ani klírensu.

Staršie osoby

Do farmakokinetických skúšaní boli zaradení jedinci vo veku do 84 rokov. Vyšší vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli nasledovné: Histologické vyšetrenia u psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointes­tinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali výrazné zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníkov spolu s atrofickými, nekrotickými zmenami epitelu prostaty.

Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.

Bendamustín spôsobuje chromozomálne aberácie a je mutagénny in vivo aj in vitro. Dlhodobé skúšania u myších samíc preukázali karcinogenitu bendamustínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Infúzny roztok

Po rekonštitúcii a nariedení bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná po dobu 3,5 hodiny pri teplote 25 °C/60 % relatívnej vlhkosti a 2 dni pri teplote 2–8 °C v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa roztok má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za dobu uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemá byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, ak rekonštitúcia/ri­edenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jantárové sklenené injekčné liekovky typu I s objemom 25 ml s brómobutylovou gumovou zátkou a odklopným hliníkovým viečkom.

25 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustiníum­chloridu a sú v papierových škatuľkách s 1, 5, 10 a 20 injekčnými liekovkami.

50 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustiníum­chloridu a sú v papierových škatuľkách s 1 a 5 injekčnými liekovkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Pri manipulácii s bendamustíni­umchloridom sa treba vyhnúť vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicou (používajte rukavice a ochranný odev!). Kontaminované časti tela treba starostlivo opláchnuť vodou a mydlom, oko treba vypláchnuť fyziologickým roztokom. Odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s jednorazovou absorpčnou fóliou nepriepustnou pre tekutiny, ak je to možné. Tehotné pracovníčky nesmú s cytostatikami pracovať.

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou na injekcie, nariediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne podať intravenóznou infúziou. Musia byť dodržané aseptické podmienky.

• 1. Rekonštitúcia

• 2. Riedenie

• 3. Podávanie

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0373/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. septembra 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2018

12

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI