LEKOKLAR 250 mg/5 ml granulát na perorálnu suspenziu - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

LEKOKLAR 250 mg/5 ml granulát na perorálnu suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Po rekonštitúcii 1 ml perorálnej suspenzie obsahuje 50 mg klaritromycínu, 5 ml perorálnej suspenzie obsahuje 250 mg klaritromycínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Liek obsahuje 2,4 g sacharózy v 5 ml pripravenej suspenzie.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát na perorálnu suspenziu

Biely až béžový granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lekoklar 250 mg/5 ml granulát na perorálnu suspenziu je indikovaný u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov na liečbu nasledujúcich akútnych a chronických infekcií spôsobených mikroorganizmami, ktoré sú citlivé na klaritromycín.

• – infekcie horných dýchacích ciest ako je tonzilitída/fa­ryngitída ako alternatívna možnosť, ak použitie beta-laktámových antibiotík nie je vhodné

• – akútna otitis media u detí

• – infekcie dolného respiračného traktu ako je pneumónia získaná v komunite

• – sinusitída a akútna exacerbácia chronickej bronchitídy u dospelých a dospievajúcich starších ako 12 rokov

• – infekcie kože a mäkkých tkanív s miernym až stredne závažným priebehom

V kombinácii s vhodným režimom antibakteriálnej liečby a vhodným liečivom na liečbu vredov na eradikáciu Helicobacter pylori u dospelých pacientov s vredmi spojenými s H. pylori. Pozri časť 4.2.

Do úvahy sa musia vziať oficiálne usmernenia o vhodnom používaní antibakteriálnych liekov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie Lekoklaru 250 mg/5 ml závisí od klinického stavu pacienta a musí ho vždy stanoviť lekár.

Dospelí a dospievajúci

Bežné dávkovanie: Zvyčajná dávka je 250 mg dvakrát denne.

Liečba vysokými dávkami (závažné infekcie): Zvyčajná dávka sa pri závažných infekciách môže zvýšiť na 500 mg dvakrát denne.

Eliminácia Helicobacter pylori u dospelých

U pacientov s gastroduode­nálnymi vredmi vyvolaných infekciou H. pylori sa klaritromycín ako súčasť trojitej terapie prvej línie podáva v dávke 500 mg dvakrát denne. Majú sa vziať do úvahy národné odporúčania na eradikáciu Helicobacter pylori.

Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek

Maximálne odporúčané dávky sa majú znížiť úmerne k poškodeniu obličiek.

Ak je klírens kreatinínu menší ako 30 ml/min, dávka sa má znížiť o polovicu na 250 mg denne alebo

250 mg dvakrát denne v prípade veľmi závažných infekcií. U týchto pacientov nemá liečba presiahnuť 14 dní.

Deti vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov

Odporúčaná dávka je 7,5 mg/kg dvakrát denne.

Deťom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 8 kg sa má podávať liečba v závislosti od ich telesnej hmotnosti.

Klinické štúdie boli vykonané s použitím pediatrickej suspenzie u detí vo veku od 6 mesiacov do 12 rokov. Preto deti mladšie ako 12 rokov majú užívať pediatrickú suspenziu klaritromycínu (granulát na perorálnu susupenziu).

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s liečbou detí mladších ako 6 mesiacov.

Pre indikáciu pneumónia získaná v komunite účinok u detí mladších ako 3 roky nie je zdokumentovaný.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menším ako 30 ml/min sa musí dávkovanie klaritromycínu znížiť na polovicu, t.j. 7,5 mg/kg raz denne a dĺžka liečby nemá presiahnuť 14 dní.

Dĺžka liečby

Dĺžka liečby Lekoklarom 250 mg/5 ml závisí od klinického stavu pacienta. Dĺžku liečby musí vždy určiť lekár.

• – Zvyčajná dĺžka liečby u detí do 12 rokov je 5 až 10 dní.

• – Zvyčajná dĺžka liečby u dospelých a dospievajúcich je 6 až 14 dní.

• – V liečbe sa musí pokračovať najmenej 2 dni po vymiznutí príznakov.

• – Pri infekciách spôsobených Streptococcus pyogenes (betahemolytický streptokok) má dĺžka liečby trvať najmenej 10 dní.

• – Kombinovaná liečba pri eradikácii infekcie H. pylori, napr. klaritromycín 500 mg dvakrát denne v kombinácii s amoxicilínom 1000 mg dvakrát denne a s omeprazolom 20 mg dvakrát denne má pokračovať počas 7 dní.

Spôsob podávania

Pred podaním sa granulát musí rekonštituovať s vodou, pozri časť 6.6. Na podanie po rekonštitúcii sa používa PE/PP perorálna odmerná striekačka alebo PP odmerná lyžica.

Granulát na perorálnu suspenziu môže spôsobiť horkú chuť, ak ostane v ústach. Tomuto sa dá zabrániť požitím jedla alebo vypitím nejakého nápoja ihneď po užití suspenzie.

Klaritromycín sa môže podávať nezávisle od príjmu potravy. Potrava nemá vplyv na mieru bologickej dostupnosti. Potrava len mierne predĺži začiatok absorpcie klaritromycínu.

4.3 Kontraindikácie

Lekoklar 250 mg/5 ml je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo, ostatné makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie klaritromycínu a akéhokoľvek z nasledujúcich liečiv je kontraindikované: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadín, pretože to môže spôsobiť predĺženie QT intervalu a srdcové arytmie, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s tikagrelorom alebo ranolazínom je kontraindikované.

Súbežné podávanie klaritromycínu a ergotamínu alebo dihydroergotamínu je kontraindikované, pretože môže viesť k ergotovej toxicite.

Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s anamnézou predĺženého QT intervalu (vrodeným alebo preukázaným získaným predĺžením QT intervalu) alebo ventrikulárnej srdcovej arytmie, vrátane torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

Klaritromycín sa nesmie užívať súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statíny), ktoré sa v značnej miere metabolizujú CYP3A4 (lovastatín alebo simvastatín), z dôvodu zvýšeného rizika myopatie, vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).

Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s hypokaliémiou (riziko predĺženia QT intervalu).

Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom, ktorí trpia závažným zlyhávaním pečene v kombinácii s poruchou funkcie obličiek.

Tak ako pri iných silných inhibítoroch CYP3A4, klaritromycín sa nesmie podávať pacientom, ktorí užívajú kolchicín.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekári nesmú predpísať klaritromycín gravidným ženám bez toho, aby starostlivo zvážili prínosy oproti riziku, a to najmä počas prvých troch mesiacov gravidity (pozri časť 4.6).

U pacientov so závažnou insuficienciou obličiek je nutná opatrnosť (pozri časť 4.2).

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Preto je pri podávaní antibiotika pacientom s poruchou funkcie pečene nutná opatrnosť. Opatrnosť sa vyžaduje aj pri podávaní klaritromycínu pacientom so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek.

Zaznamenali sa prípady zlyhania pečene s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické lieky. Pacientom je potrebné odporučiť, aby ukončili liečbu a kontaktovali svojho lekára, ak sa objavia znaky a príznaky ochorenia pečene ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo bolestivé brucho.

Pseudomembranózna kolitída sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane makrolidov, s rôznym stupňom závažnosti od miernej až po život ohrozujúcu. Hnačka spojená s Clostridium difficile (CDAD) sa hlásila pri užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane klaritromycínu, s rôznym stupňom závažnosti od miernej hnačky až po smrteľnú kolitídu. Liečba antibakteriálnymi liekmi mení fyziologickú mikroflóru v hrubom čreve, čo môže viesť k nadmernému rastu baktérie C. difficile. Hnačka spojená s C. difficile sa musí zvážiť u všetkých pacientov, u ktorých sa po užívaní antibiotík vyskytne hnačka. Dôkladná anamnéza je nevyhnutná, nakoľko výskyt hnačky spojenej s C. difficile sa hlásil v priebehu dvoch mesiacov po podávaní antibakteriálnych liekov. Vysadenie liečby klaritromycínom sa má preto zvážiť bez ohľadu na indikáciu. Majú sa vykonať mikrobiologické testy a začať primeraná liečba. Je potrebné sa vyhnúť podávaniu liekov, ktoré inhibujú peristaltiku.

Pri súbežnom použití klaritromycínu a kolchicínu sa po uvedení lieku na trh hlásila toxicita kolchicínu a to najmä u starších pacientov. Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s insuficienciou obličiek. U týchto pacientov sa niekoľko prípadov skončilo smrťou (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie kolchicínu a klaritromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolbenzodi­azepínov ako je triazolam a midazolam, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi, sa odporúča opatrnosť. Počas liečby a po liečbe sa má monitorovať funkcia sluchu a vestibulárneho aparátu.

Predĺženie QT intervalu

Pri liečbe makrolidmi, vrátane klaritromycínu, sa pozorovalo predĺženie repolarizácie srdca a QT intervalu, ktoré prispievajú k riziku vzniku srdcovej arytmie a torsades de pointes, (pozri časť 4.8). Pretože nasledujúce situácie môžu viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií (vrátane torsades de pointes), klaritromycín sa má používať s opatrnosťou u nasledujúcich pacientov:

• – pacienti s ischemickou chorobou srdca, závažnou insuficienciou srdca, poruchami vedenia vzruchov alebo klinicky významnou bradykardiou.

• – pacienti s poruchami elektrolytov ako je hypomagneziémia. Klaritromycín sa nesmie podávať pacientom s hypokaliémiou (pozri časť 4.3).

• – pacienti, ktorí súbežne užívajú iné lieky spojené s predĺžením QT intervalu (pozri časť 4.5).

• – súbežné užívanie klaritromycínu s astemizolom, cisapridom, pimozidom a terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

• – klaritromycín nesmú užívať pacienti s vrodeným alebo preukázaným získaným predĺžením QT intervalu alebo anamnézou ventrikulárnej arytmie (pozri časť 4.3).

Pneumónia: Vzhľadom na vyskytujúcu sa rezistenciu baktérie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je pri predpisovaní klaritromycínu pacientom s pneumóniou získanou v komunite dôležité, aby sa vykonalo testovanie citlivosti. U pacientov s pneumóniou získanou v nemocničnom prostredí sa má klaritromycín používať v kombinácii s ďalšími vhodnými antibiotikami.

Mierne až stredne závažné infekcie kože a mäkkých tkanív: Tieto infekcie sú najčastejšie spôsobené baktériami Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, ktoré môžu byť rezistentné na makrolidy. Preto je potrebné vykonať testovanie citlivosti. V prípade, že sa nemôžu použiť betalaktámové antibiotiká (napr. alergia), liekom prvej voľby môžu byť iné antibiotiká, ako je klindamycín. V súčasnej dobe sa uvažuje, že makrolidy zohrávajú úlohu len pri niektorých infekciách kože a mäkkých tkanív, ako sú tie, ktoré sú spôsobené baktériou Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a eryzipel a v prípadoch, kedy sa nedá použiť liečba penicilínom.

V prípade závažných akútnych hypersenzitívnych reakcií ako je anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sa má liečba klaritromycínom ihneď vysadiť a bezodkladne začať vhodná liečba.

Pacienti, ktorým sa súbežne podáva liečba induktorom enzýmu CYP3A4, majú klaritromycín užívať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri predpisovaní klaritromycínu s inými statínmi je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich klaritromycín a statíny bola hlásená rabdomyolýza. Pacienti majú byť sledovaní kvôli znakom a príznakom myopatie. V situáciách, kedy sa súbežnému užívaniu klaritromycínu so statínmi nedá vyhnúť, odporúča sa predpísať najnižšiu registrovanú dávku statínu. Môže sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín) (pozri časť 4.5).

Perorálne hypoglykemiká/in­zulín

Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych hypoglykemík (ako sulfonylmočovina) a/alebo inzulínu môže spôsobiť výraznú hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy (pozri časť 4.5).

Perorálne antikoagulanciá

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko závažnej hemorágie a výrazného zvýšenia INR (International Normalized Ratio) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Pokiaľ pacienti súbežne užívajú klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, INR a protrombínový čas sa má často sledovať.

Užívanie akýchkoľvek antibiotík, ako je klaritromycín, na liečbu infekcie spôsobenej H. pylori môže viesť k vzniku mikroorganizmov rezistentných na liečivo.

Dlhodobé užívanie môže podobne ako pri iných antibiotikách viesť k premnoženiu necitlivých baktérií a plesní. Ak sa objaví superinfekcia, má sa začať vhodná liečba.

Pozornosť treba venovať možnej skríženej rezistencii medzi klaritromycínom a inými makrolidmi, ako aj linkomycínom a klindamycínom.

Klaritromycín je inhibítor CYP3A4 a súbežné užívanie s inými liekmi, ktoré sa v značnom rozsahu metabolizujú týmto enzýmom sa má obmedziť len na situácie, kedy je to nevyhnutne indikované(pozri časť 4.5).

Môže dôjsť k zhoršeniu myasténie gravis.

Tento liek obsahuje 2,4 g sacharózy v 5 ml pripravenej suspenzie. Toto sa musí vziať do úvahy u pacientov s diabetom mellitom.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín

U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s cisapridom sa zaznamenali zvýšené hladiny cisapridu. Môže to viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky boli pozorované u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s pimozidom (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, čo vedie k zvýšeniu hladín terfenadínu. Ojedinele sa to spájalo s výskytom srdcových arytmií, ako je predĺženie QT intervalu, ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu s terfenadínom k dvoj až trojnásobnému nárastu sérových hladín kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu, čo nemalo za následok žiadny klinicky zistiteľný účinok. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu s inými makrolidmi.

Ergotamín/dihy­droergotamín

Hlásenia po uvedení lieku na trh naznačujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom sa spájalo s akútnou ergotamínovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4), pretože tieto statíny sa v značnej miere metabolizujú CYP3A4 a súbežná liečba s klaritromycínom zvyšuje ich plazmatickú koncentráciu, čo zvyšuje riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy. Boli prijaté hlásenia o prípadoch rabdomyolýzy u pacientov užívajúcich klaritromycín súbežne s týmito statínmi. Ak sa liečbe klaritromycínom nedá vyhnúť, počas liečby sa musí prerušiť liečba lovastatínom alebo simvastatínom.

Pri predpisovaní klaritromycínu so statínmi je potrebná opatrnosť. V situáciách, kedy sa súbežnému užívaniu klaritromycínu so statínmi nedá vyhnúť, odporúča sa predpísať najnižšiu registrovanú dávku statínu. Môže sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu sprostredkovaného CYP3A (napr. fluvastatín). Pacienti majú byť sledovaní kvôli znakom a príznakom myopatie.

Účinky iných liečiv na klaritromycín

Liečivá, ktoré indukujú CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný), môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. Môže to viesť k sub-terapeutickým hladinám klaritromycínu spôsobujúcim zníženie jeho účinnosti. Okrem toho môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, ktoré môžu byť zvýšené vďaka inhibícii enzýmu CYP3A klaritromycínom (pozri tiež súhrny charakteristických vlastností podávaných induktorov CYP3A4). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu spôsobilo zvýšenie sérovej hladiny rifabutínu a zníženie sérovej hladiny klaritromycínu spolu so zvýšeným rizikom uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe alebo existuje podozrenie, že ovplyvňujú koncentrácie cirkulujúceho klaritromycínu; môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín

Silné induktory metabolického systému cytochrómu P450, ako je efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín, môžu zvýšiť metabolizmus klaritromycínu a tak znížiť plazmatické hladiny klaritromycínu, zatiaľ čo plazmatické hladiny 14-OH-klaritromycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky aktívny, sa zvýšia. Keďže mikrobiologický účinok klaritromycínu a 14-OH-klaritromycínu je rozdielny pre rôzne druhy baktérií, počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmu môže byť zamýšľaný terapeutický účinok oslabený.

Etravirín

Etravirín znižoval expozíciu klaritromycínom; avšak koncentrácie aktívneho metabolitu 14-OH -klaritromycínu sa zvýšili. Keďže 14-OH -klaritromycín má znížený účinok voči Mycobacterium avium complex (MAC), celkový účinok voči tomuto patogénovi môže byť ovplyvnený; preto sa na liečbu MAC majú zvážiť iné alternatívy klaritromycínu.

Flukonazol

Súbežné podávanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemerných minimálnych koncentrácií klaritromycínu v rovnovážnom stave (Cmin) o 33 % a plochy pod krivkou (AUC) o 18 %. Súbežné podávanie flukonazolu výrazne neovplyvnilo rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14-OH-klaritromycínu. Nie je potrebná úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir

Farmakokinetická štúdia preukázala, že súbežné podávanie ritonaviru v dávke 200 mg každých osem hodín a klaritromycínu v dávke 500 mg každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Pri súbežnom podávaní ritonaviru sa Cmax klaritromycínu zvýšilo o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %. Zaznamenala sa v podstate úplná inhibícia tvorby 14-OH-klaritromycínu. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu by zníženie dávky nemalo byť u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné. Avšak u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť nasledujúca úprava dávkovania: u pacientov s klírensom kreatinínu od 0,5 až 1 ml/s sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov, ktorí majú klírens kreatinínu < 0,5 ml/s sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobná úprava dávkovania sa má zvážiť u pacientov so zníženou funkciou obličiek, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky s inými inhibítormi HIV proteázy vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť uvedenú nižšie, „Obojsmerné liekové interakcie“).

Účinok klaritromycínu na iné liečivá

Interakcie založené na CYP3A

Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A, s liečivami metabolizovanými prevažne prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšením koncentrácií liečiv, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické účinky, ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má u pacientov liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, používať opatrne, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo, ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný.

Môže byť potrebné zvážiť úpravu dávkovania a ak je to možné, treba u pacientov súbežne liečených klaritromycínom pozorne sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom enzýmu CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo existuje podozrenie, že sú metabolizované rovnakým izoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, ergotamínové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín), atypické antipsychotiká (napr. kvetiapín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín, ale tento zoznam nie je úplný. Podobný mechanizmus interakcií, na ktorom sa zúčastňujú iné izoenzýmy systému cytochrómu P450, sa uplatňuje u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Antiarytmiká

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a chinidínu alebo dyzopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady torsades de pointes. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má sledovať EKG kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať sérové hladiny chinidínu a dyzopyramidu.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a dyzopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady hypoglykémie. Preto sa počas súbežného užívania klaritromycínu a dyzopyramidu majú monitorovať hladiny glukózy v krvi.

Cyklosporín, takrolimus a sirolimus

Súbežné podávanie perorálneho klaritromycínu a cyklosporínu alebo takrolimu viedlo k viac ako 2-násobnému zvýšeniu Cmin hladín cyklosporínu a takrolimu. Podobné účinky sa očakávajú aj pre sirolimus. Na začiatku liečby klaritromycínom u pacientov, ktorí už užívajú niektorý z týchto imunosupresívnych liečiv, plazmatické hladiny cyklosporíu, takrolimu alebo sirolimu sa musia podrobne sledovať a ich dávky sa v prípade potreby musia znížiť. Ak sa u týchto pacientov podávanie klaritromycínu ukončí, podrobné sledovanie plazmatických hladín cyklosporínu, takrolimu alebo sirolimu je opäť potrebné na úpravu dávky.

Warfarín

Užívanie klaritromycínu u pacientov užívajúcich warfarín môže viesť k zosilneniu účinkov warfarínu. U týchto pacientov sa má častejšie sledovať protrombínový čas (pozri časť 4.4 a 4.8).

Perorálne hypoglykemiká/in­zulín

Pri užívaní niektorých hypoglykemík ako nateglinid a repaglinid môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A klaritromycínom, čo môže pri ich súbežnom užívaní spôsobiť hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Omeprazol

Zdravým dospelým jedincom bol podávaný klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súbežnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (Cmax o 30 %, AUC0–24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Priemerné hodnoty pH v žalúdku počas 24 hodín boli pri podávaní samotného omeprazolu 5,2 a pri súbežnom podávaní omeprazolu s klaritromycí­nom 5,7.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy je metabolizovaný, aspoň čiastočne, prostredníctvom CYP3A a CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne spôsobuje zvýšenie expozície inhibítora fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní s klaritromycínom treba zvážiť zníženie dávok sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Teofylín, karbamazepín

Výsledky klinických štúdií preukázali mierne, ale štatisticky významné (p< 0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa niektoré z týchto liečiv podávalo súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín

Primárna cesta metabolizmu tolterodínu je sprostredkovaná izoformou 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). Avšak u podskupiny populácie, ktorej chýba CYP2D6, bol zistený metabolizmus cestou CYP3A. U tejto podskupiny populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším sérovým koncentráciám tolterodínu. Zníženie dávkovania tolterodínu môže byť potrebné v prítomnosti inhibítorov CYP3A, ako je klaritromycín v populácii slabých CYP2D6 metabolizérov.

Triazolbenzodi­azepíny (napr, alprazolam, midazolam, triazolam)

Pri súbežnom podávaní midazolamu a klaritromycínu vo forme tabliet (500 mg dvakrát denne) sa hodnota AUC midazolamu zvýšila 2,7-násobne po intravenóznom podaní midazolamu a 7-násobne po jeho perorálnom podaní. Súbežnému podávaniu midazolamu a klaritromycínu vo forme tabliet je nutné sa vyhnúť. Pri intravenóznom podávaní midazolamu a klaritromycínu musí byť pacient starostlivo sledovaný, aby bolo možné upraviť dávkovanie. Rovnaké opatrenia majú platiť aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS.

Aminoglykozidy

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxový transportér P-glykoproteín (Pgp). Klaritromycín a iné makrolidy sú známe inhibítory CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Digoxín

Predpokladá sa, že digoxín je substrátom pre efluxový transportér, P-glykoproteín (Pgp). Je známe, že klaritromycín inhibuje Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínom.

V sledovaniach po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené zvýšené sérové koncentrácie digoxínu u pacientov, ktorí užívali klaritromycín súbežne s digoxínom. U niektorých pacientov sa prejavili klinické znaky zodpovedajúce toxicite digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. Pri súbežnej liečbe pacienta digoxínom a klaritromycínom je potrebné pozorne sledovať sérové koncentrácie digoxínu.

Zidovudín

Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s HIV infekciou môže spôsobiť zníženie koncentrácií zidovudínu v rovnovážnom stave. Nakoľko sa zdá, že klaritromycín interferuje s absorpciou súbežne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť rozložením dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby sa medzi jednotlivými podaniami dodržal 4-hodinový interval. Táto interakcia sa zrejme nevyskytuje u pediatrických pacientov s HIV infekciou, ktorí užívajú suspenziu klaritromycínu spolu so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná, keď sa klaritromycín podáva intravenóznou infúziou.

Fenytoín a valproát

Vyskytli sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií CYP3A inhibítorov, vrátane klaritromycínu, s liečivami, u ktorých sa nepredpokladá metabolizmus prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa stanovenie sérových hladín. Zaznamenali sa zvýšené sérové hladiny.

Obojsmerné liekové interakcie

Atazanavir

Klaritromycín aj atazanavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70 % zníženiu expozície 14-OH-klaritromycínu s 28 % zvýšením hodnoty AUC atazanaviru. Kvôli širokému terapeutickému oknu klaritromycínu nie je u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) sa majú dávky klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 % s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1000 mg denne sa nemajú podávať s inhibítormi proteázy.

Blokátory kalciového kanála

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu s blokátormi kalciového kanála, ktoré sa metabolizujú CYP3A4 (napr. verapamil, amlodipín, diltiazem) sa z dôvodu rizika hypotenzie odporúča opatrnosť.

Plazmatické koncentrácie klaritromycínu, ako aj blokátorov kalciového kanála sa v dôsledku interakcie môžu zvýšiť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmie a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klaritromycín aj itrakonazol sú substrátmi a inhibítormi CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli znakom alebo príznakom zosilneného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klaritromycín aj sachinavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom boli hodnoty AUC sachinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a hodnoty Cmax sachinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako tie, ktoré sa pozorovali pri podávaní samotného klaritromycínu. Ak sa oba lieky podávajú súbežne obmedzenú dobu a v sledovaných dávkach/liekových formách, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií s mäkkými želatínovými kapsulami nemusia zodpovedať účinkom, ktoré sa pozorujú pri užívaní sachinaviru vo forme tvrdých želatínových kapsúl. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri liečbe sachinavirom/ri­tonavirom. Pri súbežnom podávaní sachinaviru s ritonavirom je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o použití klaritromycínu počas prvého trimestra u viac ako 200 gravidných žien neukázali jasné teratogénne účinky alebo nežiaduce účinky na zdravie novorodenca. Údaje z obmedzeného počtu gravidných žien, ktoré boli vystavené klaritromycínu počas prvého trimestra naznačujú možné zvýšené riziko potratov. Doposiaľ nie sú dostupné iné relevantné epidemiologic­ké údaje.

Údaje zo štúdií u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Riziko pre ľudí nie je známe. Klaritromycín sa u gravidných žien môže podávať len po starostlivom zhodnotení prínosu/ rizika.

Dojčenie

Klaritromycín a jeho aktívny metabolit sa vylučujú do materského mlieka. Preto sa môže u dojčených detí objaviť hnačka a hubové infekcie slizničných membrán. Môže byť potrebné dojčenie prerušiť. Je potrebné mať na mysli možný vznik senzibilizácie. Prínos liečby pre matku sa má zvážiť oproti možnému riziku pre dojča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Predtým, ako pacienti budú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, sa musí vziať do úvahy možný výskyt závratov, vertiga, zmätenosti a dezorientácie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri užívaní lieku.

4.8 Nežiaduce účinky

• a. Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie sa bežne vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých aj pediatrických pacientov sú abdominálna bolesť, hnačka, nauzea, vracanie a zmeny vnímania chuti. Tieto nežiaduce účinky sú zvyčajne mierne a zodpovedajú známemu profilu bezpečnosti makrolidových antibiotík (pozri odstavec b. v časti 4.8).

Počas klinických štúdií nebol medzi pacientami s existujúcou mykobakteriálnou infekciou alebo bez nej žiadny signifikantný rozdiel vo výskyte týchto gastrointesti­nálnych nežiaducich reakcií.

• b. Súhrn nežiaducich účinkov v tabulárnej forme

V nasledujúcom zozname sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené počas klinických štúdií a po uvedení klaritromycínu vo forme granulátu na perorálnu suspenziu na trh.

Reakcie považované za minimálne pravdepodobne súvisiace s klaritromycínom sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1000 až < 1/100) a neznáme (nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh; častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Menej časté: Kandidóza, infekcia, vaginálna infekcia

Neznáme: Pseudomembranózna kolitída, eryzipel

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: Leukopénia, trombocytémia

Neznáme: Agranulocytóza, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému*

Menej časté: Precitlivenosť

Neznáme: Anafylaktická reakcia, angioedém

Poruchy metabolizmu a výživy

Menej časté: Anorexia, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté: Insomnia

Menej časté: Úzkosť, nervozita

Neznáme: Psychotická porucha, stav zmätenosti, odosobnenie, depresia, strata orientácie, halucinácie, zlé sny

Poruchy nervového systému

Časté: Dysgeúzia, bolesť hlavy, porucha chuti

Menej časté: Závrat, somnolencia*, triaška

Neznáme: Kŕče, strata chuti, porucha čuchu, strata čuchu, parestézia

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: Vertigo, porucha sluchu, tinnitus

Neznáme: Hluchota

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: Predĺženie QT intervalu na elektrokardio­grame*, palpitácie

Neznáme: Torsades de pointes, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia

Poruchy ciev

Neznáme: Hemorágia^#

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: Hnačka*, vracanie, dyspepsia, nevoľnosť, bolesť brucha

Menej časté: Gastritída, stomatitída, glositída, zápcha, sucho v ústach, grganie, nadúvanie

Neznáme: Akútna pankreatitída, zafarbenie jazyka, zafarbenie zubov

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Nezvyčajné výsledky testov funkcie pečene

Menej časté: Zvýšené hodnoty alanínaminotran­sferázy, zvýšené hodnoty aspartátamino­transferázy Neznáme: Zlyhanie pečene*, hepatocelulárna žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Vyrážka, nadmerné potenie

Menej časté: Svrbenie, žihľavka, makulo-papulárna vyrážka

Neznáme: Stevensov-Johnsonov syndróm* a toxická epidermálna nekrolýza*, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), akné

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: Svalové kŕče

Neznáme: Myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest

Neznáme: Zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: Horúčka, telesná slabosť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Neznáme: Zvýšenie INR (International normalised ratio)#, predĺženie protrombínového času#, nezvyčajné zafarbenie moču

*pozri odstavec a.

^#pozri odstavec c.

• c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

V niektorých prípadoch rabdomyolýzy bol klaritromycín podávaný súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zosilneným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov: Nežiaduce účinky u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri odstavec e.).

• d. Pediatrická populácia

Klinické štúdie sa uskutočnili u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, ktorým sa podával klaritromycín vo forme pediatrickej suspenzie. Preto deti mladšie ako 12 rokov majú užívať klaritromycín vo forme pediatrickej suspenzie.

Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí bude podobná ako u dospelých pacientov.

• e. Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

U pacientov s AIDS alebo iných pacientov s oslabeným imunitným systémom dlhodobo liečených vyššími dávkami klaritromycínu z dôvodu mykobakteriálnej infekcie bolo často náročné rozlíšiť nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od príznakov základného ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1000 mg a 2000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, zmeny vnímania chute, abdominálna bolesť, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, poruchy sluchu, zvýšenia hladín AST (SGOT) a ALT (SGPT). Ďalšie udalosti objavujúce sa s nízkou frekvenciou zahŕňali dyspnoe, insomniu a sucho v ústach. Výskyt bol porovnateľný ako u pacientov liečených dávkami 1000 mg a 2000 mg, avšak bol zvyčajne 3– až 4-násobne častejší u tých pacientov, ktorí dostávali celkové denné dávky klaritromycínu 4000 mg.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom boli robené hodnotenia laboratórnych výsledkov analyzovaním týchto hodnôt mimo závažne abnormálnej hladiny (t.j. najvyššia a najnižšia hraničná hodnota) pre stanovený test. Na základe týchto kritérií asi 2 % až 3 % týchto pacientov, ktorí dostávali 1000 mg alebo 2000 mg klaritromycínu denne, mali závažne abnormálne zvýšené hladiny AST (SGOT) a ALT (SGPT), abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nízke percento pacientov v týchto dvoch skupinách dávkovania malo tiež zvýšené hladiny dusíka močoviny v krvi. Mierne zvýšený výskyt abnormálnych hladín všetkých parametrov, s výnimkou bielych krviniek, sa pozoroval u pacientov, ktorí užívali 4000 mg denne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky intoxikácie:

Na základe hlásení sa dá očakávať, že užitie nadmerného množstva klaritromycínu môže spôsobiť gastrointestinálne príznaky. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze, ktorý užil osem gramov klaritromycínu, sa objavila zmena duševného stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Liečba intoxikácie:

Špecifické antidotum pri predávkovaní nie je k dispozícii. Tak ako pri iných makrolidoch, nepredpokladá sa, že sérové hladiny klaritromycínu budú výrazne ovplyvnené hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Nežiaduce účinky sprevádzajúce predávkovanie sa majú liečiť včasnou elimináciou neabsorbovaného liečiva a podpornými opatreniami. Veľmi zriedkavo možno pozorovať závažné akútne alergické reakcie, napr. anafylaktický šok. Pri prvých príznakoch hypersenzitívnych reakcií sa musí liečba klaritromycínom prerušiť a okamžite sa musia prijať vhodné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: makrolidy, linkozamidy a streptogramíny, klaritromycín, ATC kód: J01FA09

Mechanizmus účinku

Klaritromycín je semisyntetický derivát erytromycínu a jeho antibakteriálny účinok spočíva vo väzbe na 50S ribozomálnu podjednotku citlivých baktérií a potlačení syntézy proteínov. Je vysoko účinný proti širokému spektru aeróbnych a anaeróbnych grampozitívnych a gramnegatívnych organizmov. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) klaritromycínu sú zvyčajne dvojnásobne nižšie ako MIC erytromycínu.

14-Hydroxy metabolit klaritromycínu má tiež antimikrobiálnu aktivitu. MIC tohto metabolitu je rovnaká alebo dvakrát vyššia ako MIC materskej zlúčeniny, s výnimkou Haemophilus influenzae, kde 14-hydroxy metabolit je dvojnásobne aktívnejší ako materská zlúčenina.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

Klaritromycín je v značnej miere distribuovaný do tkanív a telesných tekutín. Z dôvodu vysokého prieniku do tkanív sú intracelulárne koncentrácie vyššie ako sérové koncentrácie. Najdôležitejšie farmakodynamické parametre na určenie aktivity makrolidov nie sú jednoznačne stanovené. Čas, po ktorý sérová koncentrácia zotrváva nad MIC (T/MIC) môže korelovať s najlepšou účinnosťou klaritromycínu, avšak i keď koncentrácie klaritromycínu dosiahnuté v tkanivách respiračného traktu a tekutinách epitelovej výstelky prekračujú koncentrácie v plazme, použitie parametrov založených na plazmatických koncentráciách môže viesť k nesprávnemu určeniu presnej odpovede na infekcie respiračného traktu.

Mechanizmus rezistencie

Medzi mechanizmy spôsobujúce vznik rezistencie voči makrolidovým antibiotikám patrí zmena cieľového miesta antibiotika alebo modifikácia a/alebo aktívny eflux antibiotika.

Vznik rezistencie môže byť sprostredkovaný chromozómami alebo plazmidmi, rezistencia môže byť indukovaná alebo konštitutívna. Baktérie rezistentné na makrolidy vytvárajú enzýmy, ktoré spôsobujú metyláciu adenínového zvyšku ribozomálnej RNA, čo následne vedie k inhibícii väzby antibiotika na ribozóm.

Mikroorganizmy rezistentné na makrolidy sú spravidla skrížene rezistentné na linkozamidy a streptogramín B v dôsledku metylácie väzbového miesta na ribozóme. Klaritromycín tiež patrí medzi silné induktory tohto enzýmu. Okrem toho majú makrolidy v dôsledku inhibície peptidyltransferázy ribozómov bakteriostatický účinok.

Medzi klaritromycínom, erytromycínom a azitromycínom existuje úplná skrížená rezistencia. Stafylokoky rezistentné na meticilín a oxacilín (MRSA) a Streptococcus pneumoniae rezistentný na penicilín sú rezistentné na všetky v súčasnosti dostupné betalaktámové antibiotiká a makrolidy, ako je klaritromycín.

Hraničné hodnoty citlivosti

Podľa EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) boli dňa 20.12.2010 sta­novené nasledovné hraničné hodnoty citlivosti pre klaritromycín, oddeľujúce citlivé miroorganizmy od rezistentných (v.1.2):

• A. Hraničné hodnoty citlivosti, ktoré nesúvisia s druhom sú stanovené prevažne na základe údajov podľa vzťahu medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou a sú nezávislé od distribúcie MIC špecifických druhov. Používajú sa len pri druhoch, ktoré nie sú uvedené v tabuľke alebo

• B. Erytromycín sa môže použiť na stanovenie citlivosti uvedených baktérií na iné makrolidy ako je azitromycín, klaritromycín a roxitromycín.

• C. Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori (MIC <0,25 mg/l pre izoláty divokého typu).

• D. Korelácia medzi MIC makrolidov pre H. influenzae a klinickým výsledkom je slabá. Preto sú hraničné hodnoty citlivosti pre makrolidy a príbuzné antibiotiká nastavené na divoké typy H. influenzae.

„Nedostatatočne preukázané“ znamená, že nie je dostatočne preukázané, že daný druh je dobrým cieľom pre liečbu liekom.

Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori; minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) <0,25 ^g/ml bola stanovená ako hraničná hodnota citlivosti Inštitútom pre klinické a laboratórne štandardy (CLSI).

Citlivosť

Výskyt získanej rezistencie u vybraných druhov môže byť rozdielny v závislosti od geografickej polohy a času a najmä pri liečbe závažných infekcií je vhodné sledovať lokálne informácie o rezistencii. Ak je lokálny výskyt rezistencie taký, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Patogény, pre ktoré môže byť problémom získaná rezistencia: výskyt rezistencie je rovný alebo väčší ako 10% aspoň v jednej krajine Európskej únie.

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy Corynebacterium diphteriae Streptococcus skupiny F

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy Bordetella pertussis

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Anaeróbne mikroorganizmy

Clostridum spp. iné ako C. difficile

Iné mikroorganizmy

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Clamydophila psitacci

Mycobacterium spp.

Mycoplasma pneumoniae

Druhy, pri ktorých môže byť problémom získaná rezistencia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus spp.+

Staphylococcus aureus (meticilín-citlivé a meticilín-rezistentné+)

Staphylococcus epidermidis+

Streptococcus skupiny A , B, C, G

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae+

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Haemophilus infuenzae§

Helicobacter pylori

Anaeróbne mikroorganizmy

Bacteroides spp.

Peptococcus /Peptostrepto­coccus spp.

Prirodzene rezistentné mikroorganizmy

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Pseudomonas aeruginosa

Anaeróbne mikroorganizmy

Fusobacterium spp.

Iné mikroorganizmy

Mycobacterium tuberculosis

Absorpcia

Klaritromycín sa rýchlo a dobre absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu – primárne v jejune – ale po perorálnom podaní podlieha rozsiahlemu „first pass“ metabolizmu. Absolútna biologická dostupnosť po podaní 250 mg tablety klaritromycínu je približne 50%. Biologická dostupnosť suspenzie je rovnaká alebo mierne vyššia ako biologická dostupnosť tabliet. Farmakokinetický profil suspenzie u detí zodpovedá farmakokinetickému profilu suspenzie u dospelých. Potrava môže mierne spomaliť absorpciu, ale neovplyvňuje mieru biologickej dostupnosti. Preto sa klaritromycín môže podávať bez ohľadu na príjem potravy. Kvôli jeho chemickej štruktúre (6-O-metylerytromycín) je klaritromycín úplne rezistentný k degradácii v žalúdočnej kyseline. Maximálne plazmatické hladiny 1–2 ^g/ml klaritromycínu sa pozorovali u dospelých po perorálnom podaní 250 mg dvakrát denne. Po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne bola maximálna plazmatická hladina 2,8 ^g/ml. U detí sa pozorovali po deviatej dávke dávkovacej schémy 7,5 mg/kg dvakrát denne nasledovné parametre klaritromycínu v rovnovážnom stave: Cmax 4,60 ^g/ml, AUC 15,7 ^g.hod/ml a Tmax 2,8 hodín. Zodpovedajúce priemerné hodnoty pre 14-OH metabolit boli Cmax 1,64 ^g/ml, AUC 6,69 ^g.hod/ml a Tmax 2,7 hodín.

Po podaní klaritromycínu 250 mg dvakrát denne mikrobiologicky účinný 14-hydroxymetabolit dosahoval maximálne plazmatické koncentrácie 0,6 ^g/ml. Rovnovážny stav sa dosiahne do 2 dní po podávaní.

Distribúcia

Klaritromycín dobre vstupuje do mnohých orgánov, pričom dosahuje distribučný objem 200–400 l. Klaritromycín dosahuje v niektorých tkanivách koncentrácie, ktoré sú niekoľkonásobne vyššie ako hladiny liečiva v obehu. Zvýšené hladiny možno pozorovať v tonzilárnom a pľúcnom tkanive. Klaritromycín tiež preniká do žalúdočnej sliznice.

Klaritromycín sa pri terapeutických dávkach približne zo 70 % viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia a eliminácia

Klaritromycín sa rýchlo a extenzívne metabolizuje v pečeni. Metabolizmus v pečeni zahŕňa systém cytochrómu P450. Sú popísane tri metabolity: N-demetylklaritro­mycín, dekladinozylkla­ritromycín a 14-hydroxyklaritro­mycín.

Farmakokinetika klaritromycínu je nelineárna z dôvodu saturácie pečeňového metabolizmu pri vysokých dávkach. Eliminačný polčas sa zvyšuje z 2–4 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne na 5 hodín po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne. Pri dávke 250 mg podávaných každých 12 hodín polčas aktívneho 14-hydroxymetabolitu je v rozmedzí 5–6 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne.

Približne 20–40 % klaritromycínu sa vylúči v nezmenej forme močom. Tento podiel narastá so zvyšovaním dávky. Okrem toho, 10 –15 % sa vylúči močom vo forme 14-hydroxymetabolitu. Zvyšok sa vylúči stolicou. Pri insuficiencii obličiek sú plazmatické hladiny klaritromycínu zvýšené, ak sa dávka nezníži.

Celkový plazmatický klírens sa stanovil približne na 700 ml/min (11,7 ml/s) s renálnym klírensom približne 170 ml/min (2,8 ml/s).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek: znížená funkcia obličiek pri renálnej insuficiencii spôsobuje zvýšené plazmatické hladiny klaritromycínu a aktívneho metabolitu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V 4-týždňových štúdiách na zvieratách sa zistilo, že toxicita klaritromycínu závisí od dávky a dĺžky liečby. U všetkých druhov sa prvé znaky toxicity pozorovali v pečeni, kde sa po 14 dňoch u psov a opíc pozorovali lézie. Systémové hladiny liečiva, ktoré viedli k tejto toxicite nie sú detailne známe, ale toxické dávky (300 mg/kg/deň) boli zreteľne vyššie ako sú odporúčané terapeutické dávky pre ľudí. Ďalšie postihnuté tkanivá sa týkajú žalúdka, stítnej žľazy a iných lymfoidných tkanív, ako aj obličiek. Pri podobných terapeutických dávkach sa začervenanie spojiviek a slzenie objavili len u psov. Pri dávke 400 mg/kg/deň sa u niektorých psov a opíc vyskytol zákal rohovky a/alebo edém. In vitro a in vivo štúdie nepreukázali genotoxický potenciál klaritromycínu.

Štúdie reprodukčnej toxicity ukázali, že podávanie klaritromycínu v 2-násobných klinických dávkach králikom (i.v.) a 10-násobných klinických dávkach opiciam (p.o.) spôsobilo zvýšený výskyt spontánnych potratov. Tieto dávky súviseli s toxicitou pre matku. Žiadne embryotoxické ani teratogénne účinky sa vo všeobecnosti nezistili v štúdiách u potkanov. Kardiovaskulárne malformácie sa však pozorovali v dvoch štúdiách u potkanov liečených dávkami 150 mg/kg/deň. U myší pri 70-násobných klinických dávkach sa vyskytol rázštep podnebia s rôznou incidenciou (3–30 %).

Klaritromycín bol dokázaný v mlieku dojčiacich zvierat.

U 3-dňových myší a potkanov hodnoty LD50 dosiahli približne polovicu hodnôt u dospelých zvierat. U mláďat sa prejavil podobný profil toxicity ako u dospelých zvierat, hoci v niektorých štúdiách bola hlásená zvýšená nefrotoxicita u novorodencov potkanov. U mláďat sa tiež zistilo mierne zníženie počtu erytrocytov, krvných doštičiek a leukocytov.

Klaritromycín nebol testovaný na karcinogenicitu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

poloxamér 188 povidón K 30 (E 1201) hypromelóza (E 464) makrogol 6000 oxid titaničitý (E 171) kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu 1:1 trietylcitrát (E 1505) glycerolmonostearát polysorbát 80 (E 433) sacharóza

maltodextrín

káliumsorbát (E 202) koloidný bezvodý oxid kremičitý (E 551) xantán guma (E 415)

ovocná punčová aróma (prírodné a umelé aromatické látky vrátane maltodextrínu, modifikovaného škrobu a maltolu).

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii 14 dní.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Po rekonštitúcii: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

60 ml, 120 ml a 240 ml HDPE fľaše s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom bezpečným pred deťmi a PE/PP odmernou striekačkou (5 ml) s označením 2,5 ml, 3,75 ml a 5 ml a/alebo PE/PP odmernou lyžičkou s označením 1,25 ml, 2,5 ml a 5 ml.

Veľkosti balenia:

1 fľaša obsahuje 34,1g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 50 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 28,5 ml) alebo

41,0 g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 60 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 34,2 ml) alebo

• 54.6 g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 80 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 45,6 ml) alebo

68,3 g granulátu na perorálnu suspenziu na prípravu 100 ml suspenzie na použitie (požadované množstvo vody: 57,0 ml).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Fľaša sa má naplniť do dvoch tretín celkového požadovaného množstva vody, dôkladne pretrepať a doplniť vodou po značku a opäť pretrepať. Fľaša sa má dôkladne pretrepať pred každým použitím.

Výsledkom rekonštitúcie lieku s vodou je biela až béžová suspenzia.

Ak sa má dávka podať s použitím perorálnej dávkovacej striekačky, do hrdla fľaše sa má vložiť adaptér na striekačku.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0733/11-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.11.2011

10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2017

19

• # > ako 10% rezistencia aspoň v jednej krajine Európskej únie