Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 58,4 mg laktózy (vo forme monohydrátu laktózy) a do 0,21 mg (0,009 mmol) sodíka (vo forme sodnej soli karboxymetylškro­bu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „L900“ na jednej strane a „2.5“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Adjuvantná liečba invazívneho včasného štádia karcinómu prsníka u postmenopau­zálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.
• Dlhodobá adjuvantná liečba invazívneho štádia hormonálne závislého karcinómu prsníka u postmenopau­zálnych žien, ktoré v predchádzajúcich 5 rokoch dostávali štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
• Liečba prvej línie u postmenopau­zálnych žien s pokročilým hormonálne závislým karcinómom prsníka.
• Neoadjuvantná liečba karcinómu prsníka u postmenopau­zálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, negatívnymi na HER-2, kedy chemoterapia nie je vhodná a okamžitý chirurgický zákrok nie je indikovaný.

Účinnosť liečby nebola dokázaná pri liečbe karcinómu prsníka u pacientok s negatívnymi hormonálnymi receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Letrozolu Sandoz je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka má liečba Letrozolom Sandoz pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Pri adjuvantnej a dlhodobej adjuvantnej liečbe sa má Letrozol Sandoz podávať 5 rokov alebo do výskytu recidívy nádoru, podľa toho, čo nastane skôr.

Pri adjuvantnej liečbe je možné tiež zvážiť sekvenčnú liečebnú schému (letrozol 2 roky, nasledovaný tamoxifénom počas 3 rokov) (pozri časť 4.4 a 5.1).

Pri neoadjuvantnej liečbe možno Letrozol Sandoz podávať 4 až 8 mesiacov na stanovenie optimálnej redukcie nádoru. Ak odpoveď nie je dostatočná, má sa liečba Letrozolom Sandoz ukončiť a naplánovať chirurgický zákrok a/alebo prediskutovať s pacientkou ďalšie možnosti liečby.

Pediatrická populácia

Letrozol Sandoz sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich. Bezpečnosť a účinnosť letrozolu u detí a dospievajúcich vo veku do 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii sú obmedzené údaje, ktoré neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Porucha funkcie obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, s klírensom kreatinínu > 10 ml/min, nie je potrebná úprava dávkovania. V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako 10 ml/min nie sú k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientok s miernou až stredne ťažkou insuficienciou pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná úprava dávky. Pre pacientky s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Pacientky s ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) si vyžadujú starostlivý dohľad (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Letrozol Sandoz sa má užívať perorálne a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pacientka má užiť vynechanú dávku, hneď ako si na ňu spomenie. Ak sa však už blíži čas na ďalšiu dávku (v priebehu 2 až 3 hodín), vynechanú dávku je potrebné preskočiť a pacientka má pokračovať v pravidelnej dávkovacej schéme. Dávka sa nemá zdvojnásobiť, pretože pri dennom dávkovaní nad odporúčanú dávku 2,5 mg sa pozorovala systémová expozícia vyššia ako úmerná dávke (pozri časť 5.2).

4.3  Kontraindikácie

• Precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Predmenopauzálny endokrinný stav
• Gravidita (pozri časť 4.6)
• Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Menopauzálny stav

U pacientok s nejasným menopauzálnym stavom sa musia pred začiatkom liečby Letrozolom Sandoz stanoviť hladiny luteinizačného hormónu (LH), folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) a/alebo estradiolu. Letrozol Sandoz sa má podávať iba ženám v postmenopauzálnom endokrinnom stave.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu menej ako 10 ml/min. Pred podávaním Letrozolu Sandoz týmto pacientkam sa má dôsledne zvážiť potenciálne riziko/prínos.

Porucha funkcie pečene

U pacientok s ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) boli systémová expozícia a terminálny polčas približne dvojnásobné v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Preto je nutné mať tieto pacientky pod starostlivým dohľadom (pozri časť 5.2).

Účinky na kosť

Letrozol je účinná látka znižujúca hladinu estrogénov. U žien s osteoporózou a/alebo fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy sa má zmerať minerálna hustota kostí pred začiatkom adjuvantnej a dlhodobo adjuvantnej liečby a má sa monitorovať počas liečby a následne po liečbe s letrozolom. Ak je to potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia osteoporózy a liečba alebo profylaxia má byť dôsledne monitorovaná. Pri adjuvantnej liečbe možno v závislosti od bezpečnostného profilu pacientky tiež zvážiť sekvenčnú schému liečby (letrozol 2 roky, nasledovaný tamoxifénom počas 3 rokov) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).

Ďalšie upozornenia

Súbežnému podávaniu Letrozolu Sandoz s tamoxifénom, ďalšími antiestrogénmi alebo estrogény zahŕňajúcim liečbam sa treba vyhnúť, keďže tieto látky môžu znížiť farmaceutický účinok letrozolu (pozri časť 4.5).

Keďže tablety obsahujú laktózu, Letrozol Sandoz sa neodporúča u pacientok so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej 2,5 mg filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus letrozolu je čiastočne sprostredkovaný pomocou CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidín, ktorý je slabý, nešpecifický inhibítor enzýmov CYP450 nemal vplyv na plazmatické koncentrácie letrozolu. Vplyv silných inhibítorov CYP450 nie je známy.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s estrogénmi alebo s inými protinádorovými látkami, s výnimkou tamoxifénu. Tamoxifén, ďalšie antiestrogény alebo estrogény zahŕňajúce liečby môžu znížiť farmaceutický účinok letrozolu. Navyše sa preukázalo, že súbežné podávanie tamoxifénu a letrozolu podstatne znižuje plazmatické koncentrácie letrozolu. Súbežnému podávaniu letrozolu s tamoxifénom, s inými antiestrogénmi alebo s estrogénmi sa treba vyhnúť.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450, ale klinický význam nie je známy. Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní letrozolu s liekmi, ktorých eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index (napr. fenytoín, klopidogrel).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku

Letrozol Sandoz sa má používať iba u žien s jasne stanoveným postmenopauzálnym stavom (pozri časť 4.4). Keďže existujú správy o ženách, u ktorých sa počas liečby letrozolom obnovili ovariálne funkcie napriek jasnému postmenopauzálnemu stavu na začiatku liečby, má lekár v prípade potreby prebrať s pacientkou primeranú antikoncepciu.

Gravidita

Na základe skúseností u ľudí, u ktorých sa vyskytli ojedinelé prípady vrodených porúch (zrast pyskov, nejednoznačné genitálie), môže letrozol spôsobiť vrodené malformácie, ak sa podáva počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Letrozol Sandoz je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3 a 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa letrozol a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko pre novorodencov/doj­čatá nemožno vylúčiť.

Letrozol Sandoz je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Farmakologický účinok letrozolu znižuje tvorbu estrogénu inhibíciou aromatázy. U žien pred menopauzou vedie inhibícia syntézy estrogénov k zvýšeniu hladín gonadotropínov (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH zase stimulujú folikulárny rast a môžu vyvolať ovuláciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Letrozol má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže sa počas liečby letrozolom pozorovala únava a závraty a menej často bola hlásená somnolencia, odporúča sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Frekvencie nežiaducich reakcií letrozolu je založená hlavne na údajoch získaných z klinických skúšaní.

Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli metastázam a u približne 80 % pacientok pri adjuvantnej liečbe ako aj pri dlhodobej adjuvantnej liečbe. Väčšina nežiaducich reakcií sa objavila počas prvých týždňov liečby.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach boli návaly tepla, hypercholeste­rolémia, artralgia, únava, zvýšené potenie a nauzea.

Významnými ďalšími nežiaducimi reakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť pri letrozole sú: udalosti súvisiace so skeletom ako sú osteoporóza a/alebo fraktúry kostí a kardiovaskulárne príhody (vrátane cerebrovaskulárnych a tromboembolických príhod). Kategórie častosti pre tieto nežiaduce účinky sú opísané v Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií letrozolu je založená hlavne na údajoch získaných z klinických skúšaní.

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie, uvedené v Tabuľke 1, boli hlásené v klinických skúšaniach s letrozolom a postmarketingovom sledovaní.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Menej časté: Infekcia močových ciest

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Menej časté: Nádorová bolesť¹

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté: Leukopénia Poruchy imunitného systému

Poruchy metabolizmu a výživy

Poruchy nervového systému

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek a močových ciest

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: Vaginálny výtok, vulvovaginálna suchosť, bolesť prsníkov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Únava (vrátane slabosti, celkovej nevoľnosti)

Časté: Periférny edém, bolesť na hrudi

Menej časté: Generalizovaný edém, suchosť slizníc, smäd, pyrexia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: Zvýšenie telesnej hmotnosti

Menej časté: Zníženie telesnej hmotnosti

¹ Nežiaduce reakcie na liek hlásené len pri metastazujúcom ochorení

Niektoré nežiaduce reakcie boli pri adjuvantnej liečbe hlásené s výrazne rozdielnymi frekvenciami.

Nasledujúce tabuľky poskytujú informácie o významných rozdieloch medzi monoterapiou letrozolom a tamoxifénom a sekvenčnou liečbou letrozolom-tamoxifénom:

Tabuľka 2 Adjuvantná monoterapia letrozolom v porovnaní s monoterapiou tamoxifénom -nežiaduce udalosti s významnými rozdielmi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace so srdcom

Pri adjuvantnej liečbe sa hlásili popri údajoch uvedených v Tabuľke 2 nasledujúce nežiaduce udalosti pre letrozol resp. pre tamoxifén (pri mediáne trvania liečby 60 mesiacov plus 30 dní): angína vyžadujúca si chirurgický zákrok (1,0 % oproti 1,0 %), srdcové zlyhanie (1,1 % oproti 0,6 %), hypertenzia (5,6 % oproti 5,7 %), cerebrovaskulárne príhody/prechodný ischemický atak (2,1 % oproti

• 1.9 %).

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe sa hlásili pre letrozol (medián trvania liečby 5 rokov) resp. pre placebo (medián trvania liečby 3 roky): angína vyžadujúca si chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %), nová alebo zhoršená angína (1,4 % oproti 1,0 %), infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %), tromboembolická príhoda* (0,9 % oproti 0,3 %), mŕtvica/prechodný ischemický atak* (1,5 % oproti 0,8 %).

Udalosti označené * boli v oboch skupinách liečby štatisticky významne rozdielne.

Nežiaduce reakcie súvisiace so skeletom

Údaje o bezpečnosti súvisiace so skeletom pri adjuvantnom použití, pozri Tabuľku 2..

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe sa fraktúry kostí alebo osteoporóza vyskytli u významne väčšieho počtu pacientok liečených letrozolom (fraktúry kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) ako v skupine pacientok s placebom (5,8 % resp. 6,4 %). Medián trvania liečby bol 5 rokov pri letrozole v porovnaní s 3 rokmi pre placebo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v

4.9  Predávkovanie

Zaznamenané boli ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania, liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

1

2

Upravené podľa použitia chemoterapie (áno/nie)

626 (40 %) pacientok selektívne prešlo na letrozol po odslepení skupiny tamoxifénu v r. 2005

Klinické skúšanie D2407

Klinické skúšanie D2407 je otvorené, randomizované, multicentrické poregistračné skúšanie bezpečnosti navrhnuté za účelom porovnať účinky adjuvantnej liečby letrozolom a tamoxifénom na denzitu kostných minerálov (BMD) a lipidových profilov v sére. Celkovo 262 pacientkam sa pridelil buď letrozol počas 5 rokov alebo tamoxifén počas 2 rokov nasledovaný letrozolom počas 3 rokov.

Po 24 mesiacoch bol štatisticky významný rozdiel v primárnych cieľových ukazovateľoch; BMD lumbálnych stavcov (L2-L4) v skupine liečenej letrozolom vykazovala medián znížený o 4,1 % oproti mediánu v skupine liečenej tamoxifénom zvýšený o 0,3 %.

U žiadnej pacientky s normálnou vstupnou hodnotou BMD sa neobjavila počas 2 rokov liečby osteoporóza a iba u 1 pacientky s osteopéniou pri vstupe do skúšania (T skóre –1,9) sa objavila osteoporóza počas liečby (hodnotené centrálne).

Výsledky BMD v celej bedrovej oblasti boli podobné výsledkom BMD v oblasti lumbálnej chrbtice, ale menej výrazné.

Medzi liečbami nebol významný rozdiel vo výskyte zlomenín – 15 % v skupine s letrozolom, 17 % v skupine s tamoxifénom.

• V skupine s tamoxifénom klesol po 6 mesiacoch medián hladín celkového cholesterolu o 16 % oproti východiskovému stavu a toto zníženie sa udržalo pri následných návštevách počas až 24 mesiacov.

• V skupine liečenej letrozolom boli počas sledovania hladiny celkového cholesterolu relatívne ustálené a vykazovali vo všetkých časových bodoch štatisticky významný rozdiel v prospech tamoxifénu.

Dlhodobá adjuvantná liečba (MA-17)

• V multicentrickom, dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (MA-17), ktoré sa vykonalo u viac ako 5100 postmeno­pauzálnych žien s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi receptormi alebo neznámym stavom receptorov, ktoré dokončili adjuvantnú liečbu tamoxifénom (4,5– až 6-ročnú) boli randomizované buď do skupiny s letrozolom alebo placebom počas 5 rokov.

• V dôsledku toho bolo skúšanie po prvej predbežnej analýze odslepené a pokračovalo ako otvorené a pacientkam v placebo skupine sa povolil prechod do skupiny s letrozolom až na 5 rokov. Viac ako 60 % vhodných pacientok (bez ochorenia pri odslepení) sa rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom. Záverečná analýza zahŕňala 1551 žien, ktoré prešli z placeba na letrozol pri mediáne 31 mesiacov (rozpätie 12 až 106 mesiacov) po dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom. Medián trvania liečby pri letrozole po zmene liečby bol 40 mesiacov.

Záverečná analýza vykonaná pri mediáne času sledovania 62 mesiacov potvrdila významné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka u letrozolu.

Tabuľka 8 Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie (Modifikovaná populácia ITT)

Letrozol Placebo HR Letrozol

N=2582 N=2586 (95 % CI)* N=2582

Hodnota p

Prežívanie bez

ochorenia3

DFS

Prežívanie bez p ochorenia3, vrátane úmrtí z akejkoľvek príčiny

1,03)

HR = Pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti 1

Exploračná analýza, cenzurujúca v skupine s placebom doby sledovania pri dátume prechodu (ak sa udial).

Medián sledovania 62 mesiacov.

Medián sledovania do prechodu (ak sa udial) 37 mesiacov.

V čiastkovom klinickom skúšaní overujúcom denzitu kostných minerálov MA-17, v ktorom sa súbežne podávali kalcium a vitamín D, došlo v porovnaní s placebom k väčšiemu poklesu BMD oproti východiskovej hodnote pri podaní letrozolu. Jediný štatisticky významný rozdiel sa vyskytol po 2 rokoch a týkal sa BMD v celej bedrovej oblasti (medián poklesu u letrozolu 3,8 % oproti mediánu poklesu 2,0 % u placeba).

V čiastkovom klinickom skúšaní overujúcom hodnoty lipidov nebol medzi letrozolom a placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej frakcie.

V aktualizovanom čiastkovom klinickom skúšaní zameranom na kvalitu života neboli medzi liečbami významné rozdiely v skóre celkového fyzického stavu alebo v skóre celkového duševného stavu alebo v akejkoľvek oblasti stupnice skóre SF-36. Na stupnici MENQOL bolo výrazne viac žien v skupine s letrozolom ako v skupine s placebom (zvyčajne v prvom roku liečby) s príznakmi odvodenými od estrogénovej deprivácie – návaly tepla a suchá vagína. Príznakom, ktorý postihol väčšinu pacientok v oboch skupinách liečby boli bolesti svalov so štatisticky významným rozdielom v prospech placeba.

Neoadjuvantná liečba

U 337 postmeno­pauzálnych pacientok s karcinómom prsníka náhodne priradenými buď k liečbe letrozolom v dávke 2,5 mg počas 4 mesiacov alebo k liečbe tamoxifénom počas 4 mesiacov bolo vykonané dvojito zaslepené klinické skúšanie (P024). Na začiatku mali všetky pacientky nádory v štádiu T2-T4c, N0–2, M0, ER a/alebo PgR pozitívny a žiadna pacientka nebola spôsobilá na operáciu zachovávajúcu prsník. Na základe klinického vyhodnotenia bolo 55 %objektívnych odpovedí v skupine s letrozolom oproti 36 % v skupine s tamoxifénom (p<0,001). Tento nález bol zhodne potvrdený ultrazvukom (letrozol 35 % oproti tamoxifénu 25 %, p=0,04) a mamografiou (letrozol 34 % oproti tamoxifénu 16 %, p<0,001). Liečbu zachovávajúcu prsník podstúpilo celkovo 45 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 35 % pacientok v skupine s tamoxifénom (p=0,02). Podľa klinického vyhodnotenia malo počas 4-mesačnej predoperačnej liečby progresiu ochorenia 12 % pacientok liečených letrozolom a 17 % pacientok liečených tamoxifénom.

Prvá línia liečby

Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito slepé klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba 1. línie u postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Výsledky pri mediáne ďalšieho sledovania 32 mesiacov

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Priemerný čas do progresie ochorenia bol 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom a 6,4 mesiaca pri liečbe tamoxifénom u pacientok s ochorením iba mäkkého tkaniva a medián 8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom a 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom u pacientok s viscerálnymi metastázami.

Usporiadanie klinického skúšania umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v klinickom skúšaní. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Priemerný čas do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri podávaní tamoxifénu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Absenciu výhody liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním klinického skúšania umožňujúcim zmenu liečby.

Liečba druhej línie

Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopau­zálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne nelíšil (p=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolace­tátom, a to v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celková doba prežívania v oboch skupinách nebola významne odlišná (p=0,2).

V druhom klinickom skúšaní sa podiel odpovede sa pri letrozole 2,5 mg a aminoglutetimide významne nelíšil (p=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p=0,008), čase do zlyhania liečby (p=0,003) a v celkovom prežívaní (p=0,002).

Karcinóm prsníka u mužov

Použitie letrozolu u mužov s karcinómom prsníka nebolo skúmané.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jedle), ale miera absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem potravy.

Distribúcia

Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 % koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformácia

Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm = 2,1 l/hod), je však pomerne pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa

• 88.2 ± 7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Eliminácia

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 až 4 dni. Po dennom podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1 – 2-krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu letrozolu.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika letrozolu je úmerná dávke po jednorazovom perorálnom podaní do výšky 10 mg (rozsah dávok: 0,01 až 30 mg) a po denných dávkach do výšky 1,0 mg (rozsah dávok: 0,1 až 5 mg).

Po jednorazovom perorálnom podaní dávky 30 mg sa pozorovalo mierne nad úmerné zvýšenie hodnoty AUC. Expozícia nad úmerná dávke je najskôr výsledkom saturácie metabolických eliminačných procesov. Rovnovážne hladiny sa dosiahli po 1 až 2 mesiacoch pri všetkých skúšaných dávkovacích režimoch (0,1–5,0 mg denne).

Osobitné skupiny pacientok

Staršie pacientky

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Porucha funkcie obličiek

• V štúdii s 19 dobrovoľníč­kami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9 –116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg.

Okrem vyššie uvedenej štúdie hodnotiacej vplyv poruchy funkcie obličiek na letrozol bola vykonaná kovariančná analýza údajov z dvoch pilotných skúšaní (štúdia AR/BC2 a štúdia AR/BC3). Vypočítaný klírens kreatinínu [štúdia AR/BC2 rozsah: 19 až 187 ml/min; štúdia AR/BC3 rozsah: 10 až 180 ml/min] nepreukázal štatisticky významné spojenie medzi minimálnou hladinou letrozolu v plazme pri rovnovážnom stave (Cmin). Navyše údaje zo štúdie AR/BC2 a štúdie AR/BC3 v liečbe druhej línie metastázujúceho karcinómu prsníka nepreukázali žiadny dôkaz o nežiaducom vplyve letrozolu na klírens kreatinínu alebo poruchu funkcie obličiek.

U pacientok s poruchou funkcie obličiek preto nie je potrebná úprava dávky (klírens kreatinínu >10 ml/min). U pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek je k dispozícii málo informácií (klírens kreatinínu <10 ml/min).

Porucha funkcie pečene

• V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (N=8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t/ o 187 %. Z tohto dôvodu sa musí letrozol podávať s opatrnosťou pacientkam s ťažkou poruchou funkcie pečene a majú sa dôkladne zhodnotiť riziká oproti prínosu z liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri 100 mg/kg.

• V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Perorálne podávanie letrozolu potkaním samiciam malo za následok zníženie pomeru medzi počtom párení a gravidít a zvýšené pre-implantačné straty.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu in vitro a in vivo neodhalili žiadne náznaky genotoxicity.

• V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých dávkach letrozolu.

• V štúdii karcinogenity na myšiach trvajúcej 104 týždňov sa u samcov nezaznamenali žiadne nádory súvisiace s liečbou. U samíc myší sa všeobecne pozorovala pri všetkých testovaných dávkach letrozolu na dávke úmerná zvýšená incidencia benígnych tumorov granulóznych buniek vaječníkov. Predpokladá sa, že tieto tumory súvisia s farmakologickou inhibíciou syntézy estrogénu a môžu byť spôsobené zvýšením LH, čo má za následok zníženie cirkulujúceho estrogénu.

Po perorálnom podávaní klinicky relevantných dávok bol letrozol embryotoxický a fetotoxický pre gravidné potkany a králiky. U gravidných potkaních samíc došlo ku zvýšeniu incidencie malformácií plodov vrátane vyklenutia lebky a fúzie centrálnych častí krčných stavcov. U králikov nebola zistená zvýšená incidencia malformácií plodov. Nie je známe, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok lieku (pozri časti 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Hydrolyzát kukuričného škrobu

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Stearan horečnatý (E572)

Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmová vrstva:

Makrogol (PEG 8000)

Mastenec (E553b)

Hypromelóza (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v papierovej škatuli.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia..

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0570/08-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. október 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: