Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.

Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.

Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 218,6 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 200 mg kyseliny levofolínovej.

Každá 9 ml injekčná liekovka obsahuje 491,85 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent 450 mg kyseliny levofolínovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny roztok

Mierne žltý, číry roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levofolinát disodný je indikovaný

– na zmenšenie toxicity a neutralizáciu účinkov antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát, pri cytotoxickej terapii a predávkovaní u dospelých a detí;

– v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa podáva intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení (riedenie – pozri časť 6.6). Levofolinát disodný sa nesmie podávať intratekálne.

Kombinované používanie levofolinátu disodného a fluorouracilu je vyhradené pre lekárov so skúsenosťami pri kombinovaní folinátov s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.

Používajú sa rôzne režimy a rôzne dávky, pričom sa žiadne dávkovanie nepotvrdilo ako optimálne.

U dospelých a u pacientov vo vyššom veku sa na liečbu pokročilého alebo metastázového kolorektálneho karcinómu používajú nasledujúce režimy, ktoré sú uvedené ako príklady. Žiadne údaje o používaní týchto kombinácií u detí nie sú k dispozícii.

Štrnásťdenný režim: 100 mg/m2 kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m2 levofolinátu disodného) intravenóznou infúziou počas dvoch hodín, nasledované bolusom 400 mg/itf 5-fluorouracilu a 22-hodinovou infúziou 5-fluorouracilu (600 mg/m2) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, každé 2 týždne v 1. a 2. deň.

Týždenný režim: 10 mg/itf kyseliny levofolínovej (=10,93 mg/itf levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m2 kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m2 až 273,25 mg/m2 levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín plus 500 mg/m2 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia v strede alebo na konci infúzie levofolinátu disodného.

Mesačný režim: 10 mg/itf kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/itf levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m2 kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m2 až 273,25 mg/m2 levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín okamžite nasledovaná 425 alebo 370 mg/m2 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia počas 5 dní po sebe.

Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom môže byť potrebná úprava dávkovania 5-fluorouracilu a intervalu bez terapie v závislosti od stavu pacienta, klinickej odpovede a toxicity limitujúcej dávkovanie, ako sa uvádza v informáciách o lieku 5-fluorouracil. Zníženie dávkovania levofolinátu disodného nie je potrebné.

Použitý počet opakovaní cyklu je na uváženie klinického lekára.

Pretože režim záchranného dávkovania levofolinátu disodného závisí v rozhodujúcej miere od dávkovania a spôsobu podávania strednej alebo vysokej dávky metotrexátu, dávkovací režim záchrany levofolinátom disodným bude diktovaný režimom metotrexátu. Z tohto dôvodu bude najlepšie odvolávať sa z hľadiska dávkovania a spôsobu podávania levofolinátu disodného na aplikovaný stredno- alebo vysokodávkový protokol metotrexátu.

Na ilustráciu režimov používaných u dospelých, pacientov vo vyššom veku a detí pomôžu nasledujúce usmernenia:

Záchrana levofolinátom disodným sa môže uskutočňovať parenterálnym podaním u pacientov so syndrómami malabsorpcie alebo s inými poruchami a ochoreniami gastrointesti­nálneho traktu, kde nie je zaručená enterálna absorpcia.

Dávky vyššie ako 12,5 – 25 mg by mali byť podávané parenterálne s ohľadom na enterálnu absorpciu levofolinátu disodného.

Záchrana levofolinátom disodným je potrebná vtedy, ak sa metotrexát podáva v dávkach vyšších ako 500 mg/m2 povrchu tela a treba zvažovať dávkovanie 100 mg – 500 mg/m2 povrchu tela.

Dávkovanie a dĺžka trvania záchrany levofolinátom disodným závisí primárne od typu a dávkovania metotrexátovej terapie, výskytu príznakov toxicity a individuálnej exkrečnej kapacity metotrexátu. Spravidla sa prvá dávka kyseliny levofolínovej rovná 7,5 mg (3 – 6 mg/m2) má podať 12 – 24 hodín (najneskôr 24 hodín) od začiatku infúzie metotrexátu. Rovnaká dávka sa podáva po každých 6 hodinách po celé obdobie 72 hodín. Po liečbe niekoľkými parenterálnymi dávkami možno prejsť na perorálnu formu.

Okrem podávania kyseliny levofolínovej sú dôležité opatrenia na zaručenie okamžitej exkrécie metotrexátu.

K týmto opatreniam patria:

• a. Alkalinizácia moču, aby sa pH moču zvýšila nad 7,0 pred infúziou metotrexátu (na zvýšenie rozpustnosti metotrexátu a jeho metabolitov).

• b. Udržiavanie vylučovania moču na úrovni 1800 – 2000 ml/m2/24 hodín zvýšením perorálneho alebo intravenózneho príjmu tekutín na 2., 3. a 4. deň po metotrexátovej terapii.

• c. Na 2., 3. a 4. deň by sa mali zmerať koncentrácie metotrexátu v plazme, dusíka v moči a kreatinínu.

4.3 Kontraindikácie

Zistená precitlivenosť na levofolinát disodný alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Levofolinát disodný nie je vhodný na liečbu zhubnej anémie alebo iných anémií spôsobených nedostatkom vitamínu B12. Hoci sa môžu vyskytnúť hematologické remisie, neurologické prejavy zostávajú progresívne.

Kombinácia levofolinátu disodného s fluorouracilom nie je indikovaná pri:

• – zistených kontraindikáciách proti fluorouracilu

• – ťažkej hnačke.

Terapia levofolinátom disodným v kombinácii s fluorouracilom sa nesmie nasadiť ani pokračovať u pacientov s príznakmi gastrointestinálnej toxicity akejkoľvek závažnosti až dokiaľ tieto príznaky nebudú úplne vyriešené. Pacienti s hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou starostlivosťou až kým hnačka neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického stavu, ktoré vedie až k smrti (pozri tiež časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Pokiaľ ide o používanie levofolinátu disodného s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom počas gravidity a laktácie, pozri časť 4.6, „Gravidita a laktácia“ a súhrny charakteristík liekov obsahujúcich metotrexát a 5-fluorouracil.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Levofolinát disodný sa má vždy podávať intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení a nesmie sa podávať intratekálne.

Pri intratekálnom podávaní kyseliny levofolínovej po intratekálnom predávkovaní metotrexátom bolo zaznamenané úmrtie.

Všeobecné informácie

Levofolinát disodný sa musí používať spolu s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod priamym dohľadom klinického lekára so skúsenosťami z používania chemoterapeutických prípravkov na rakovinu.

Terapia s kyselinou levofolínovou môže maskovať zhubnú anémiu a iné anémie spôsobené nedostatkom vitamínu B12.

Veľa cytotoxických liekov – priamych alebo nepriamych inhibítorov syntézy DNA – vedie k makrocytóze (hydroxykarbamid, cytarabín, merkaptopurín, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nesmie liečiť kyselinou levofolínovou.

Epileptickí pacienti

U epileptických pacientov liečených fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom hrozí zvýšené riziko záchvatov v dôsledku znížených koncentrácií antiepileptík v sére. Odporúča sa klinické monitorovanie, podľa možnosti monitorovanie koncentrácií v plazme a, podľa potreby, úprava dávkovania antiepileptika počas podávania levofolinátu disodného a po jeho vysadení (pozri časť 4.5).

Kyselina levofolínová/5-fluorouracil

• V kombinovanom režime s fluorouracilom môže levofolinát disodný umocniť alebo posunúť profil toxicity fluorouracilu. Najčastejšími prejavmi sú leukopénia, mukozitída, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedzovať dávkovanie. Keď sa levofolinát disodný a fluorouracil používajú v kombinácii, dávkovanie fluorouracilu musí byť v prípade toxicity znížené viac, ako pri používaní samotného fluorouracilu. Gastrointestinálne toxicity sa pozorujú častejšie a môžu byť závažnejšie, či dokonca až ohrozujúce život (predovšetkým stomatitída a hnačka).

• V závažných prípadoch je terapiou vysadenie fluorouracilu a levofolinátu disodného, spolu s podpornou intravenóznou terapiou. Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/ky­selinou levofolínovou sa nesmie nasadzovať ani sa nesmie v nej pokračovať u pacientov s príznakmi gastrointestinálnej toxicity, bez ohľadu na závažnosť, pokiaľ všetky tieto príznaky úplne nezmiznú.

Hnačka môže byť symptómom gastrointestinálnej toxicity; pacienti s hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou starostlivosťou až kým hnačka úplne neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického stavu, ktoré môže viesť až k smrti. Pri výskyte hnačky a/alebo stomatitídy sa odporúča znížiť dávkovanie 5-FU až pokiaľ príznaky úplne nezmiznú. Predovšetkým pacienti vo vyššou veku a pacienti s nízkou fyzickou výkonnosťou majú v dôsledku ochorenia sklon k takýmto toxicitám. Preto je pri liečbe týchto pacientov nevyhnutná mimoriadna starostlivosť.

Pacienti by mali byť poučení, aby sa okamžite poradili s ošetrujúcim lekárom ak sa zistí stomatitída (slabé až mierne vredy) a/alebo hnačka (vodnatá stolica alebo vyprázdňovanie čriev) dvakrát za deň (pozri časť 4.2).

Mimoriadna starostlivosť je potrebná pri liečbe pacientov vo vyššom veku alebo oslabených pacientov, ktorí absolvovali predbežnú rádioterapiu, pretože týmto pacientom môže hroziť zvýšené riziko závažnej toxicity. U týchto pacientov sa odporúča začínať so zníženým dávkovaním 5-fluorouracilu.

Kyselina levofolínová/me­totrexát

Levofolinát disodný sa nesmie podávať súčasne s antineoplastickým antagonistom kyseliny listovej (napr. metotrexátom) na úpravu ani na neutralizáciu klinickej toxicity, pretože môže zmariť terapeutický účinok antagonistu, okrem prípadu predávkovania antagonistu kyseliny listovej (pozri dolu). Konkrétne podrobnosti o znižovaní toxicity metotrexátu sa uvádzajú v SPC metotrexátu.

Náhodné predávkovanie antagonistom folátov, ako je metotrexát, sa musí rýchlo liečiť ako urgentný prípad. So zvyšovaním časového intervalu medzi metotrexátu a záchranou levofolinátom disodným sa efektívnosť kyseliny levofolínovej pri neutralizovaní toxicity znižuje. Monitorovanie koncentrácie metotrexátu v sére má zásadný význam pri určovaní optimálnej dávky a dĺžky trvania liečby levofolinátom disodným. Oneskorená exkrécia metotrexátu môže byť spôsobená hromadením v inom priestore (napr. ascites, pleurálna efúzia), renálnou nedostatočnosťou, nedostatočnou hydratáciou alebo podávaním nesteroidných protizápalových alebo salicylátových liekov. Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky levofolinátu disodného alebo dlhodobejšie podávanie.

Levofolinát disodný nemá žiadny účinok na nehematologické toxicity metotrexátu, ako je napr. nefrotoxicita spôsobená precipitáciou lieku a/alebo metabolitu v obličke. U pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy a všetkých toxicít súvisiacich s metotrexátom (pozri SPC pre metotrexát). Prítomnosť predchádzajúcej renálnej nedostatočnosti alebo renálnej nedostatočnosti vyvolanej metotrexátom potenciálne súvisí s oneskorenou exkréciou metotrexátu a môže zvyšovať potrebu zvýšenia dávky alebo dlhodobejšieho používania kyseliny levofolínovej.

Nadmerné dávky kyseliny levofolínovej musia byť vylúčené, pretože by to mohlo zhoršiť protinádorovú aktivitu metotrexátu, predovšetkým u nádorov CNS, kde sa kyselina levofolínová zhromažďuje po opakovaných kurzoch liečby.

Odolnosť na metotrexát v dôsledku zníženia bunečného transportu predpokladá aj odolnosť proti záchrannému nasadeniu kyseliny folínovej, pretože obidva lieky majú spoločný transportný systém.

Možnosť, že pacient užíva iné lieky interagujúce s metotrexátom (napr. lieky, ktoré môžu ovplyvňovať vylučovanie metotrexátu alebo väzbu na sérový albumín) sa musia vždy zvažovať pri zistení laboratórnych abnormalít alebo klinických toxicít.

4.5   Liekové a iné interakcie

Levofolinát disodný je antidotum antagonistov kyseliny listovej – napr. metotrexátu. Po užití metotrexátu môže predávkovanie levofolinátom disodným viesť ku strate účinku metotrexátovej terapie („nadmerná záchrana“).

Sprievodné používanie levofolinátu disodného pôsobí proti antineoplastickej aktivite metotrexátu a zvyšuje cytotoxické účinky fluorouracilu.

Pri podávaní 600 mg/m2 fluorouracilu (intravenózny bolus raz za týždeň) spolu s levofolinátom disodným boli zaznamenané život ohrozujúce hnačky. Keď sa levofolinát disodný a fluorouracil používajú v kombinácii, dávkovanie fluorouracilu sa musí znížiť viac, ako pri používaní samotného fluorouracilu.

Levofolinát disodný môže oslabovať účinok antiepileptík: fenobarbitalu, primidonu, fenytoínu a sukcinimidov, a môže zvyšovať frekvencie záchvatov (môže byť pozorované zníženie plazmových hladín enzymatických induktorov, pretože sa zvýši hepatický metabolizmus, pretože jedným z jeho kofaktorov sú foláty) (pozri časť 4.4).

Pri podávaní levofolinátu disodného v spojitosti s antagonistom kyseliny listovej (napr. kotrimoxazol, pyrimetamín) sa účinnosť antagonistu kyseliny listovej môže buď znížiť, alebo úplne neutralizovať.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neboli uskutočnené žiadne adekvátne a riadne kontrolované klinické štúdie na tehotných alebo dojčiacich ženách. S levofolinátom disodným neboli uskutočnené žiadne oficiálne štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách. Neboli zaznamenané žiadne náznaky, že kyselina folínová pri podávaní počas gravidity vyvoláva škodlivé účinky. Počas gravidity sa metotrexát musí podávať iba pri striktne určených indikáciách, kde musia byť zvážené prínosy lieku pre matku oproti možným rizikám pre plod. Ak sa terapia metotrexátom alebo inými antagonistami folátov uskutočňuje aj napriek gravidite, neexistujú žiadne obmedzenia používania levofolinátu disodného na zmenšenie toxicity alebo na neutralizáciu jeho účinkov.

Používanie 5-fluorouracilu počas gravidity a laktácie je vo všeobecnosti kontraindikované; platí to aj pre kombinované používanie levofolinátu disodného s 5-fluorouracilom.

Ďalšie informácie nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce metotrexát, iné antagonisty folátov a 5-fluorouracil.

Laktácia

Nie je známe, či sa levofolinát disodný vylučuje do materského mlieka. Levofolinát disodný samotný možno používať počas dojčenia, ak je to na základe terapeutických indikácií považované za potrebné. MTX alebo 5-FU sa nesmie podávať dojčiacim ženám, pretože obidve látky môžu preniknúť do materského mlieka. Pred nasadením takejto terapie musí žena ukončiť dojčenie.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že levofolinát disodný ovplyvní schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Celkový stav pacienta bude pravdepodobne významnejší ako ktorékoľvek účinky vyvolané liekom.

4.8 Nežiaduce účinky

• – Veľmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Menej časté (> 1/1000 až < 1/100)

• – Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000):

• - Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

  Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé Alergické reakcie vrátane pseudoanafylak­tických reakcií a žihľavky
  Psychiatrické poruchy a ochorenia	Zriedkavé Nespavosť, nepokoj a depresia po vysokých dávkach
  Poruchy a ochorenia gastrointesti­nálneho traktu	Zriedkavé Poruchy a ochorenia gastrointesti­nálneho traktu po vysokých dávkach
  Poruchy nervového systému	Zriedkavé Zvýšenie frekvencie záchvatov u epileptikov (pozri časť 4.5)
  Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Menej časté Po podávaní levofolinátu disodného ako injekčného roztoku bola pozorovaná horúčka

Kombinovaná terapia s 5-FU:

Vo všeobecnosti je bezpečnostný profil závislý od používaného režimu 5-FU v dôsledku umocnenia toxicít vyvolávaných 5-FU.

Mesačný režim:

Nedochádza k umocňovaniu iných toxicít vyvolávaných 5-FU (napr. neurotoxicity).

Týždenný režim:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

U pacientov, ktorí dostali podstatne viac levofolinátu disodného ako je odporúčané dávkovanie, neboli hlásené žiadne následné ochorenia.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum.

Pri používaní metotrexátu môže predávkovanie levofolinátu disodného spôsobiť zníženie účinnosti metotrexátu („nadmerná záchrana“).

Pri predávkovaní kombinácie fluorouracilu a Levofolic 50 mg/ml injekčného alebo infúzneho roztoku je potrebné postupovať podľa pokynov pri predávkovaní pre fluorouracil.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Detoxikujúce látky pre cytostatickú liečbu

ATC kód: V 03 AF

Kyselina folínová je formylový derivát kyseliny tetrahydrofolovej, t. j. aktívna forma kyseliny listovej. Kyselina levofolínová je biologicky aktívny l-izomér racemickej kyseliny folínovej. Podieľa sa na rôznych metabolických procesoch vrátane syntézy purínu, syntézy nukleotidu pyrimidínu a metabolizmu aminokyseliny.

Kyselina levofolínová sa často používa na zmiernenie toxicity a na neutralizáciu antagonistov folátu, ako je metotrexát. Kyselina levofolínová a antagonisti folátu majú spoločný nosič pri transporte cez membránu a pri transporte do buniek si konkurujú, čím stimulujú odtekanie. Chráni aj bunky pred účinkami antagonistu folátov doplnením zníženej zásoby folátov. Kyselina levofolínová si nevyžaduje redukciu enzýmu reduktázy dihydrofolátu. Z tohto dôvodu slúži ako vopred redukovaný zdroj folátu H4; preto dokáže obísť blokovanie antagonistu folátov reduktázy dihydrofolátu, a zabezpečiť zdroj rôznych koenzýmových foriem kyseliny listovej.

Biochemické zdôvodnenie kombinácie levofolinátu disodného s fluorouracilom:

Fluorouracil môže inhibovať syntézu DNA naviazaním na enzým tymidylát syntetáza. Kombinácia levofolinátu disodného s fluorouracilom má za následok vytvorenie stabilného ternárneho komplexu pozostávajúceho z tymidylát syntetázy, 5-fluorodeoxy-uridínmonofosfátu a 5,10-metyléntetrahy­drofolátu.

Vedie to k rozšírenej blokáde tymidylát syntetázy so zintenzívnenou inhibíciou biosyntézy DNA, ktorá má za následok zvýšenú cytotoxicitu v porovnaní s monoterapiou fluorouracilu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levofolinát disodný je bioekvivalent kalcium levofolinátu a taktiež racemátu folinátu disodného vzhľadom na koncentrácie kyseliny levofolínovej v plazme a hlavného, aktívneho metabolitu, kyseliny 5-metyltetrahydro­folickej po intravenóznom podávaní rovnakej molárnej dávky aktívneho izoméru.

Distribúcia

Väzba kyseliny levofolínovej na proteíny predstavuje približne 27 %. Objem distribúcie je približne 17,5 litra.

Vylučovanie

Aktívna izomérová forma kyseliny levofolínovej (kyselina l-5-formyltetrahy­drofolická) sa v pečeni rýchlo metabolizuje na kyselinu 5-metyltetrahydro­folickú. Predpokladá sa, že táto premena nie je spojená s prítomnosťou dihydrofolát reduktázy. Približne 20 % intravenóznej dávky sa vylučuje ako nezmenená kyselina levofolínová v moči. Klírens kyseliny levofolínovej je približne 205 ml/min. Polčas kyseliny levofolínovej a aktívneho metabolitu, kyseliny 5-metyltetrahydro­folickej, po intravenóznom podaní je 0,5 hodiny respektíve 6,5 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Testy toxicity pri kombinovanom používaní s fluorouracilom neboli uskutočňované.

Nie sú k dispozícii významné ďalšie informácie pre predpisujúceho lekára, ktoré by už neboli uvedené v iných príslušných častiach súhrnu charakteristických vlastností lieku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda pre injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po zmiešaní s fluorouracilom alebo rozriedení s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy (pozri časť 6.6): chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 72 hodín pri 20 – 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska by sa liek mal použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom a aseptickom prostredí.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom a vnútornom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné sklenené injekčné liekovky typu I s bromobutyl­kaučukovými zátkami a hliníkovými vyklápacími viečkami.

Veľkosti balení: Injekčné liekovky s 1 ml, 4 ml, alebo 9 ml injekčného alebo infúzneho roztoku v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft fur klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČISLA)

19/0076/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31.03.2008

Dátum posledného predĺženia: 27.09.2013