Levonille 0,10 mg/0,02 mg - súhrnné informácie

Levonille 0,10 mg/0,02 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,10 mg levonorgestrelu a 0,02 mg etinylestradiolu.

Pomocné látky:

Každá tableta obsahuje 89.38 mg bezvodej laktózy.

Biele tablety (placebo tablety):

Tieto tablety neobsahujú liečivo.

Pomocné látky:

Každá tableta obsahuje 89,50 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Aktívne tablety sú ružové a okrúhle.

Placebo tablety sú biele a okrúhle.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Perorálna antikoncepcia

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania: perorálne použitie

Tablety sa musia užívať každý deň v približne rovnaký čas, v poradí naznačenom na blistrovom balení, podľa potreby sa zapíjajú malým množstvom tekutiny. Tablety sa užívajú nepretržite. Počas 28 po sebe nasledujúcich dní sa užíva jedna tableta denne. Užívanie z ďalšieho balenia začína nasledujúci deň po užití poslednej tablety z predchádzajúceho balenia. Krvácanie z vysadenia sa zvyčajne objaví na 2. až 3. deň po začatí užívania placebo tabliet a nemusí skončiť pred začatím užívania ďalšieho balenia.

Ako začať s užívaním Levonille

• Bez predchádzajúceho užívania hormonálnej antikoncepcie (v predchádzajúcom mesiaci) Užívanie tabliet musí začať v prvý deň prirodzeného cyklu ženy (t.j. v prvý deň jej menštruačného krvácania).
• Prechod z iného kombinovaného hormonálneho kontraceptíva (kombinovaných perorálnych kontraceptív (COC), vaginálneho krúžku alebo transdermálnej náplasti)

Žena má prednostne začať užívať Levonille deň po užití poslednej aktívnej tablety (poslednej tablety obsahujúcej liečivo) svojej predošlej COC ale najneskôr v deň, ktorý nasleduje po zvyčajnom intervale bez užívania tabliet alebo placebo tabliet jej predchádzajúceho COC. Ak sa predtým používal antikoncepčný vaginálny krúžok alebo transdermálna náplasť, žena musí začať užívať Levonille najlepšie v deň odstránenia, ale najneskôr v deň plánovanej ďalšej aplikácie.

• Prechod z metódy používajúcej len gestagén (tableta, injekcia, implantát obsahujúce len gestagén) alebo z vnútromater­nicového telieska uvoľňujúceho len gestagén (IUS)

Z tablety obsahujúcej len gestagén môže žena prejsť kedykoľvek (z implantátu alebo IUS v deň jeho vyňatia, z injekcie v deň, kedy by sa mala aplikovať ďalšia injekcia), ale v každom z týchto prípadov ju treba poučiť, aby počas prvých 7 dní užívania tabliet použila navyše bariérovú metódu.

• Užívanie po potrate v prvom trimestri

Žena môže začať užívať liek okamžite. V tomto prípade nemusí používať ďalšie antikoncepčné opatrenia.

• Užívanie po pôrode alebo potrate v druhom trimestri

Žene treba odporučiť, aby začala užívať liek medzi 21. až 28. dňom po pôrode alebo po potrate v druhom trimestri. Keď začne užívať liek neskôr, musí byť poučená, aby počas prvých 7 dní použila navyše bariérovú metódu. Ak však už predtým došlo k pohlavnému styku, musí sa pred začatím užívania COC vylúčiť tehotenstvo alebo žena musí vyčkať na prvé menštruačné krvácanie.

Informácie o dojčení nájdete v časti 4.6. Fertilita, gravidita a laktácia.

Posledných 7 tabliet z blistrového balenia sú placebo tablety. Preto vynechanie týchto tabliet nebude mať žiaden vplyv na účinok Levonille. Majú sa však zlikvidovať, aby sa zabránilo neúmyselnému predĺženiu fázy užívania placebo tabliet.

Nasledované odporúčania sa vzťahujú len na vynechané aktívne tablety (prvých 21 tabliet z blistrového balenia):

Ak sa užitie ktorejkoľvek tablety oneskorí o menej ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana nie je znížená. Žena má užiť tabletu hneď, ako si spomenie a ďalšie tablety užívať vo zvyčajnom čase.

Ak sa užitie ktorejkoľvek tablety oneskorí o viac ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana môže byť znížená. Postup pri vynechaní tabliet sa môže riadiť podľa nasledovných dvoch základných pravidiel:

• 1. Užívanie tabliet sa nesmie nikdy prerušiť na dobu dlhšiu ako 7 dní.

• 2. Na dosiahnutie zodpovedajúcej supresie osi hypotalamus-hypofýza- ováriá sa vyžaduje nepretržité

sedemdňové užívanie tabliet.

• V súlade s tým sa v bežnej praxi môžu poskytnúť nasledovné odporúčania:

Deň 1–7

Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu hneď ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Okrem toho je potrebné používať v nasledujúcich siedmich dňoch bariérovú metódu antikoncepcie , ako je napr. kondóm. Ak došlo v predchádzajúcich siedmich dňoch k pohlavnému styku, je potrebné zvážiť možnosť gravidity. Čím viac tabliet sa vynechalo a čím viac sa vynechanie užitia blíži k fáze užívania placebo tabliet, tým vyššie je riziko gravidity.

Deň 8–14

Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu hneď ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase.

Ak žena užívala tablety počas siedmich dní pred prvou vynechanou tabletou správne, ďalšie antikoncepčné opatrenia nie sú potrebné. Ak však vynechala viac ako jednu tabletu, musí sa jej odporučiť použitie ďalšieho opatrenia počas siedmich dní.

Deň 15–21

Vzhľadom na nadchádzajúcu fázu užívania placebo tabliet je bezprostredné nebezpečenstvo zníženia spoľahlivosti antikoncepcie.

Aj tak však možno upravením schémy užívania tabliet predísť zníženiu antikoncepčnej ochrany.

Pri dodržaní niektorého z dvoch nasledovných možných postupov, nie je potrebné používať ďalšie antikoncepčné opatrenia za predpokladu, že počas siedmich dní pred vynechaním prvej tablety žena užila všetky tablety správne. Ak to tak nie je, musí žena zvoliť prvú z nasledovných dvoch možností a použiť navyše ďalšie antikoncepčné opatrenia počas nasledujúcich siedmich dní.

• 1. Žena musí užiť poslednú vynechanú tabletu okamžite ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase až kým nedoužíva aktívne tablety. 7 placebo tabliet z posledného radu sa musia odstrániť. Okamžite sa musí začať užívanie z nasledujúceho blistrového balenia. Krvácanie z vysadenia sa pravdepodobne nedostaví pred doužívaním všetkých aktívnych tabliet z druhého balenia, ale počas užívania tabliet môže nastať špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie.

• 2. Žene možno tiež poradiť, aby prerušila užívanie aktívnych tabliet zo súčasne používaného blistrového balenia. Potom musí užívať placebo tablety z posledného radu počas 7 dní vrátane dní, kedy tablety vynechala a následne pokračuje v užívaní z ďalšieho blistrového balenia.

Ak žena zabudne užiť tablety a následne sa nedostaví krvácanie z vysadenia vo fáze užívania placebo tabliet, musí sa zvážiť možnosť gravidity.

V prípade závažných gastrointesti­nálnych ťažkostí (napr. vracanie alebo hnačka) nemusí byť vstrebávanie úplné a musia sa použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia..

Ak počas 3–4 hodín po užití aktívnej tablety dôjde k vracaniu, musí sa čo najskôr užiť nová (náhradná) tableta. Ak je to možné, nová tableta sa má užiť do 12 hodín od zvyčajného času užívania tablety.

V prípade, ak uplynulo viac ako 12 hodín, ohľadom vynechaných tabliet sa postupuje podľa pokynov, uvedených v časti 4.2. „Postup pri vynechaní tabliet“. Ak žena nechce meniť zvyčajnú schému užívania tabliet, musí užiť navyše tabletu (tablety) z ďalšieho blistrového balenia.

Ak si žena praje oddialiť krvácanie, musí pokračovať v užívaní tabliet z ďalšieho blistrového balenia Levonille bez užívania placebo tabliet zo súčasného balenia. Odďaľovať menštruáciu možno až do doužívania aktívnych tabliet z druhého balenia. Počas tohto času sa u ženy môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Po fáze užívania placebo tabliet sa potom obnoví pravidelné užívanie Levonille.

Ak si žena praje presunúť menštruáciu na iný deň v týždni, než na aký je zvyknutá v doterajšej schéme užívania, možno jej odporučiť, aby skrátila nasledujúcu fázu užívania placebo tabliet o toľko dní, o koľko si praje. Čím kratší bude tento interval, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia a že počas užívania nasledujúceho balenia sa vyskytne medzimenštruačné krvácanie a špinenie (podobne ako pri oddialení krvácania).

4.3 Kontraindikácie

Kombinované perorálne kontraceptíva (COC) nemožno užívať v prípade výskytu niektorého z nižšie uvedených stavov. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví prvýkrát v priebehu užívania COC, užívanie lieku sa musí okamžite prerušiť.

o venózna trombóza, prítomná alebo v anamnéze (trombóza hĺbkových žíl, pľúcna embólia);

o arteriálna trombóza, prítomná alebo v anamnéze (napr. infarkt myokardu);

o prodrómy trombózy prítomné alebo v anamnéze (napr. tranzitórna ischemický atak, angina

pectoris);

o cerebrovaskulárna príhoda, prítomná alebo v anamnéze;

o závažné alebo viacpočetné rizikové faktory pre vznik venóznej alebo arteriálnej trombózy môžu takisto predstavovať kontraindikáciu (pozri časť 4.4)

• o diabetes mellitus s cievnymi symptómami;

• o závažná hypertenzia;

• o závažná dyslipoproteinémia.

o vrodená alebo získaná predispozícia pre venóznu alebo arteriálnu trombózu, ako je APC rezistencia, deficit antitrombínu III, deficit proteínu C a deficit proteínu S, hyperhomocyste­inémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupus antikoagulans);

o pankreatitída prítomná alebo v anamnéze, ak je spojená so závažnou hypertriglyce­ridémiou;

o závažné ochorenie pečene, prítomné alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na

normálne hodnoty;

o ťažká obličková nedostatočnosť alebo akútne zlyhanie obličiek;existujúce nádory pečene alebo ich výskyt v anamnéze (benígne alebo malígne);

o diagnostikované malignity závislé od pohlavných steroidov alebo podozrenie na ne (napr. pohlavných orgánov alebo prsníka);

o vaginálne krvácanie s nediagnosti­kovanou príčinou;

o migréna s fokálnymi neurologickými symptómami;

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Ak sa vyskytne ktorýkoľvek z nižšie uvedených stavov alebo rizikových faktorov treba zvážiť prínos COC v porovnaní s možným rizikom vyplývajúcim z jeho užívania u každej ženy zvlášť a tieto riziká s ňou prediskutovať predtým, než sa rozhodne liek užívať. Ak počas užívania dôjde k zhoršeniu, exacerbácii alebo prvému prejavu niektorého z týchto stavov alebo rizikových faktorov, žena má kontaktovať svojho lekára. Lekár potom musí rozhodnúť, či sa má užívanie COC prerušiť.

Cirkulačné poruchy

Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt VTE u užívateliek perorálnej antikoncepcie s nízkym obsahom estrogénov (<50 ^g etinylestradiolu) sa pohybuje v rozmedzí asi 20 až 40 prípadov na

100 000 pacien­torokov, ale odhad rizika kolíše v závislosti od gestagénu. Pre porovnanie, u žien, ktoré perorálnu antikoncepciu neužívajú, toje 5 až 10 prípadov na 100 000 pacien­torokov. Užívanie ktoréhokoľvek kombinovaného perorálneho kontraceptíva prináša zvýšené riziko venóznej tromboembólie (VTE), v porovnaní so ženami, ktoré túto antikoncepciu nepoužívajú.

Zvýšené riziko VTE je u ženy užívajúcej kombinované perorálne kontraceptívum najvyššie počas prvého roku užívania. Toto zvýšené riziko je nižšie ako riziko v súvislosti s graviditou, kde sa odhaduje na 60 prípadov na 100 000 tehoten­stiev. VTE je fatálny v 1 – 2% prípadov.

Celkové absolútne riziko (incidencia) VTE pre kombinované perorálne kontraceptíva s obsahom levonorgestrelu a 30 ^g etinylestradiolu je približne 20 prípadov na 100 000 pacien­torokov.

Epidemiologické štúdie taktiež spájajú užívanie kombinovaných perorálnach kontraceptív (COC) so zvýšeným rizikom infarktu myokardu, prechodnej ischemickej príhody a mozgovej mŕtvice.

Mimoriadne zriedkavo sa vyskytla trombóza u užívateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív v iných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych, retinálnych vénach a artériách.

Nedospelo sa k jednotnému názoru, či sa tieto príhody vyskytujú v súvislosti s užívaním hormonálnej antikoncepcie.

Medzi symptómy venóznej alebo arteriálnej trombotickej/trom­boembolickej alebo cerebrovaskulárnej príhody patrí:

• nezvyčajná jednostranná bolesť a/alebo opuch nohy;
• náhla silná bolesť na hrudníku, bez ohľadu na to, či vyžaruje do ľavej ruky alebo nie;
• náhla dýchavičnosť;
• prudký záchvat kašľa;
• akékoľvek nezvyčajné, silné, dlhšie trvajúce bolesti hlavy;
• prvý výskyt migrény alebo jej zhoršenie;
• náhla čiastočná alebo úplná strata zraku;
• diplopia;
• nezrozumiteľná reč alebo afázia;
• závrat;
• kolaps s fokálnym záchvatom alebo bez neho;
• slabosť alebo veľmi výrazné znecitlivenie, náhle postihujúce jednu stranu alebo časť tela;
• motorické poruchy;
• „akútne brucho“.

Riziko venóznych trombembolických komplikácií u užívateliek COC zvyšuje:

• stúpajúci vek;
• pozitívna rodinná anamnéza (venózna trombembólia vyskytujúca sa u súrodenca v ktoromkoľvek veku alebo u rodiča v pomerne mladom veku). Akje podozrenie na dedičnú predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktorejkoľvek COC vyšetriť špecialista.
• dlhšia imobilita, väčšie chirurgické zákroky, akékoľvek chirurgické výkony na nohách alebo závažnejšie úrazy. V týchto prípadoch je vhodné prerušiť užívanie COC (pri plánovaných chirurgických zákrokoch najmenej štyri týždne pred zákrokom) a pokračovať v užívaní nie skôr ako dva týždne po úplnom obnovení mobility. Má sa zvážiť podanie antitrombotickej liečby, ak nebolo vopred prerušené užívanie COC.
• obezita (body mass index viac ako 30 kg/m2);
• o možnej úlohe varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku venóznej trombózy nie je názorová zhoda.

Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej príhody u žien užívajúcich COC zvyšuje:

• stúpajúci vek;
• fajčenie (ženám nad 35 rokov treba dôrazne odporučiť nefajčiť, ak chcú užívať COC);
• dyslipoproteinémia;
• hypertenzia;
• migréna, najmä migréna s fokálnymi neurologickými príznakmi;
• ochorenie srdcovej chlopne;
• atriálna fibrilácia.

Prítomnosť jedného závažného rizikového faktora alebo viacpočetné rizikové faktory pre venózne alebo arteriálne ochorenie, môžu byť tiež kontraindikáciou. Do úvahy treba vziať aj možnosť antikoagulačnej liečby. Užívateľkám COC treba zvlášť zdôrazniť nutnosť kontaktu s lekárom v prípade výskytu možných symptómov trombózy. Pri podozrení na trombózu alebo pri potvrdenej trombóze sa užívanie COC musí prerušiť. Z dôvodu teratogenity antikoagulačnej liečby (kumaríny) sa musí použiť vhodná alternatívna antikoncepcia.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko tromboembólie v šestonedelí (pozri časť 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia).

Medzi ďalšie ochorenia, ktoré sa spájajú s nežiaducimi cievnymi príhodami, patrí diabetes mellitus, systémový lupus erytematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenia čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.

Dôvodom na okamžité prerušenie užívania COC môže byť zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény počas užívania COC (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody).

Nádory

V niektorých epidemiologických štúdiách bolo hlásené zvýšené riziko vzniku rakoviny krčka maternice u dlhodobých užívateliek COC, doposiaľ však nebolo dostatočne objasnené, nakoľko môže byť toto riziko ovplyvnené sexuálnym správaním sa a ďalšími faktormi, ako napr. ľudský papilomavírus (HPV).

Metaanalýza 54 epidemiolo­gických štúdií ukázala na mierne zvýšené relatívne riziko (RR=1,24) rakoviny prsníka diagnostikovanej u žien počas užívania COC. Toto zvýšené riziko postupne klesá počas obdobia 10 rokov po ukončení užívania COC. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali COC, je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Tieto štúdie nepreukázali príčinnú súvislosť.

Pozorovaná povaha zvýšeného rizika môže byť dôsledkom skoršej diagnózy karcinómu prsníka u užívateliek COC, biologických účinkov COC alebo kombinácie oboch. Karcinóm prsníka diagnostikovaný u žien, ktoré niekedy užívali COC, je zvyčajne klinicky menej rozvinutý ako karcinóm diagnostikovaný u žien, ktoré COC nikdy neužívali.

V zriedkavých prípadoch sa u žien užívajúcich COC vyskytli benígne a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v hornej časti brucha , zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich COC má sa pri diferenciálnej diagnóze uvažovať o nádore pečene.

Iné stavy

U žien, ktoré majú hypertriglyce­ridémiu alebo ktoré majú toto ochorenie v rodinnej anamnéze môžu počas užívania COC mať zvýšené riziko vzniku pankreatitídy.

Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich COC zaznamenalo malé zvýšenie krvného tlaku, klinicky významné zvýšenia sú zriedkavé. Iba v takýchto zriedkavých prípadoch je odôvodnené okamžité vysadenie COC. Ak pacientka s preexistujúcou hypertenziou má počas užívania COC stále zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo výrazne zvýšený krvný tlak primerane nereaguje na antihypertenznú liečbu, COC sa musí vysadiť. Ak lekár uzná za vhodné, je možné znovu začať užívať COC po dosiahnutí normálnych hodnôt krvného tlaku antihypertenznou liečbou.

Pri gravidite a užívaní COC sa popisuje výskyt alebo zhoršenie nasledujúcich stavov, ale dôkaz súvislosti s COC nie je nepresvedčivý: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, tvorba žlčových kameňov, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spôsobená otosklerózou, depresívna nálada.

Prerušenie užívania COC môže byť nevyhnutné pri akútnych alebo chronických poruchách pečeňových funkcií až do doby, keď sa hodnoty pečeňových funkcií vrátia na normálne hodnoty. Prerušenie užívania COC takisto vyžaduje recidíva cholestatickej žltačky a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, ktoré sa prvý raz objavili v tehotenstve alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných hormónov.

Napriek tomu, že COC môžu mať vplyv na periférnu rezistenciu na inzulín a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz, že je u diabetičiek, užívajúcich nízke dávky COC (obsahujúcu < 0,05 mg etinylestradiolu), nutné zmeniť terapeutický režim pre diabetes. V každom prípade sa však diabetičky užívajúce COC musia starostlivo sledovať, najmä na začiatku užívaní COC.

Počas užívania COC bolo hlásené zhoršenie endogénnej depresie, epilepsie, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

Príležitostne sa môže objaviť chloazma a to najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, so sklonom ku chloazme, sa majú počas užívania COC vyhýbať vystavovaniu sa slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Levonille obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavým dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nesmú užívať tento liek.

Pred prvým alebo opakovaným začatím užívania Levonille je potrebné získať od pacientky úplnú medicínsku anamnézu (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť tehotenstvo. Je potrebné odmerať krvný tlak a vykonať lekárske vyšetrenie s ohľadom na kontraindikácie (pozri časť 4.3) a upozornenia (pozri časť 4.4). Ženy majú byť poučené, aby si starostlivo prečítali písomnú informáciu pre používateľku a dodržiavali v nej uvedené odporúčania. Frekvencia a povaha týchto vyšetrení sa musí zakladať na štandardných vyšetrovacích postupoch a má sa individuálne prispôsobiť každej žene.

Ženy je potrebné upozorniť, že COC ich nechránia pred infekciou HIV (AIDS) ani ďalšími pohlavne prenosnými chorobami.

Účinnosť COC sa môže znížiť v prípadoch ako napr. vynechanie účinných tabliet (pozri časť 4.2), gastrointesti­nálnych ťažkostí počas užívania aktívnych tabliet (pozri časť 4.2) alebo súbežného užívania iných liekov(pozri časť 4.5).

Pri užívaní ktoréhokoľvek COC sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), a to predovšetkým počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov.

Ak nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, musí sa zvážiť možnosť nehormonálnej príčiny a vykonať zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahrňovať aj kyretáž.

U niektorých žien nemusí dôjsť počas intervalu bez užívania tabliet ku krvácaniu z vysadenia. Ak sa COC užívala podľa pokynov opísaných v časti 4.2., je nepravdepodobné, že je žena gravidná. Ak sa však COC neužívala podľa týchto odporúčaní pred prvým vynechaným krvácaním alebo ak nedošlo ku krvácaniu z vysadenia dva razy, je potrebné pred ďalším užívaním COC vylúčiť graviditu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Je potrebné prečítať si informácie o súbežne podávaných liekoch, aby sa zistili možné interakcie.

Interakcie medzi COC a ďalšími liekmi môžu viesť k medzimenštru­ačnému krvácaniu a/alebo k zlyhaniu antikoncepcie. V literatúre sa udávajú nasledujúce interakcie.

Hepatálny metabolizmus

Interakcie môžu vzniknúť s liečivami indukujúcimi mikrozomálne enzýmy, čo môže mať za následok zvýšený klírens pohlavných hormónov (napr. s fenytoínom, barbiturátmi, primidónom, karbamazepínom, rifampicínom, bosentanom a s liekmi proti HIV (napr. s ritonavirom, nelfinavirom) a pravdepodobne aj s oxkarbazepínom, topiramátom, felbamátom, grizeofulvínom a s rastlinnými prípravkami s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)).

Maximálna enzýmová indukcia sa zvyčajne prejaví asi do 10 dní, ale potom môže pretrvávať minimálne 4 týždne po ukončení medikamentóznej liečby.

Enterohepatálny obeh: Niektoré klinické správy poukazujú na to, že enterohepatálna cirkulácia estrogénov môže byť znížená keď sú niektoré antibiotíká (napr. penicilíny, tetracyklíny) podané v rovnakom čase, môžu redukovať koncentráciu etinylestradiolu v sére.

Troleandomycín môže počas súbežného podávania s COC zvýšiť riziko intrahepatálnej cholestázy.

Terapeutický postup

Ženy krátkodobo liečené niektorým liekom z vyššie uvedených skupín liečiv alebo jednotlivými liečivami (lieky indukujúce pečeňové enzýmy), okrem rifampicínu, musia dočasne t.j. v priebehu súbežného podávania lieku a nasledujúcich 7 dní po ukončení podávania, navyše k COC používať bariérovú metódu.

Ženy liečené rifampicínom musia počas liečby a 28 dní po jej ukončení používať k COC navyše bariérovú metódu antikoncepcie.

Ženám dlhodobo liečeným liečivami indukujúcimi tvorbu hepatálnych enzýmov sa odporúča iná spoľahlivá nehormonálna metóda antikoncepcie.

Ak súbežné podávanie lieku trvá aj po doužívaní aktívnych tabliet z blistrového balenia COC, placebo tablety sa musia odstrániť a okamžite sa musí začať užívanie z ďalšieho balenia COC.

Perorálna antikoncepcia môže ovplyvniť metabolizmus niektorých iných liečiv.

Teda môžu ich koncentrácie v plazme a tkanivách buď zvyšovať (napr. cyklosporín) alebo znižovať (napr. lamotrigín).

Užívanie antikoncepčných steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických hladín (transportných) proteínov napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipidovej/lipo­proteínovej frakcie, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Levonille nie je indikovaný počas gravidity.

Ak v priebehu užívania Levonille dôjde k otehotneniu, liek sa musí okamžite vysadiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie nezaznamenali zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali COC pred otehotnením, ani teratogénny vplyv COC nedopatrením užívaných počas gravidity.

COC môžu ovplyvniť laktáciu, pretože môžu znižovať množstvo a meniť zloženie materského mlieka. Z tohto dôvodu sa užívanie COC vo všeobecnosti neodporúča, až kým matka dieťa úplne neodstaví.

V priebehu užívania COC sa do materského mlieka sa môžu vylučovať malé množstvo kontraceptívnych steroidov a/alebo ich metabolitov. Tieto množstvá môžu mať vplyv na dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

U žien užívajúcich COC sa nepozoroval žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejším nežiaducim účinkom je bolesť hlavy (v 17–24% u užívateliek Levonillu).

Nasledujúce závažné nežiaduce príhody boli hlásené užívateľkami COC – bližšie informácie sú uvedené v časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní:

• venózne trombembolické poruchy;
• arteriálne trombembolické poruchy;
• hypertenzia;
• nádory pečene;
• Crohnova choroba, ulceratívna colitída, epilepsia, migréna, endometrióza, myóm maternice,

porfýria, systemóvý lupus erythematosus, herpes gestationalis, Sydenhamova chorea, haemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka.

U užívateliek perorálnych kontraceptív je veľmi mierne zvýšená frekvencia diagnózy rakoviny prsníka. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Ďalšie informácie nájdete v časti 4.3 Kontraindikácie a 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne správy o vážnych škodlivých účinkoch predávkovania. Na základe všeobecnej skúsenosti s kombinovanou perorálnou antikoncepciou sú symptómy, ktoré sa môžu vyskytnúť: nevoľnosť, vracanie a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Antidotá neexistujú a ďalšia liečba má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina (ATC): Gestagény a estrogény, fixná kombinácia

ATC kód : G03AA07

Antikoncepčný účinok COC je založený na spolupôsobení rôznych faktorov. Najdôležitejší z nich je inhibícia ovulácie a zmeny endometria.

Boli vykonané klinické skúšania na 2498 ženách vo veku 18 až 40 rokov. Celkový Pearl Index vyrátaný z týchto skúšaní bol 0,69 (95% interval spoľahlivosti 0,30 – 1,36) a vychádzal z 15 026 liečebných cyklov.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpcia

Perorálne podaný etinylestradiol sa absorbuje rýchlo a úplne. Vrchol plazmatickej koncentrácie, 50 pg/ml, sa dosiahne za 1–2 hodín po užití tablety Levonille. V priebehu absorpcie a prvého priechodu pečeňou sa etinylestradiol v značnej miere metabolizuje, v dôsledku čoho je priemerná perorálna biologická dostupnosť asi 45% (s interindivi­duálnou variabilitou 20 – 65%).

Distribúcia

Etinylestradiol sa vysoko (približne 98%), ale nešpecificky viaže na sérový albumín a indukuje zvýšenie koncentrácie SHBG v sére. Zdanlivý distribučný objem etinylestradiolu je asi 2,8 – 8,6 l/kg.

Metabolizmus

Etinylestradiol podlieha presystémovej konjugácii na sliznici tenkého čreva a v pečeni. Etinylestradiol sa primárne metabolizuje formou aromatickou hydroxyláciou, pričom vzniká široká škála hydroxylovaných a metylovaných metabolitov, ktoré sa v sére vyskytujú vo forme voľných metabolitov ako aj glukuronidových a sulfátových konjugátov. Metabolický klírens etinylestradiolu v sére je približne 2,3 – 7 ml/min/kg.

Vylučovanie

Hladina etinylestradiolu v sére klesá v dvoch fázach charakterizovaných eliminačnými polčasmi približne 1 hodina a 10 – 20 hodín.

Etinylestradiol sa nevylučuje v nezmenenej forme. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6 a eliminačný polčas je približne 1 deň .

Rovnovážny stav

Hladina etinylestradiolu v sére sa po neprerušovanom užívaní tabliet Levonille zvýši dvojnásobne. Kvôli kolísavému terminálnemu eliminačnému polčasu zo séra a dennému podaniu sa rovnovážne hladiny v sére dosiahnu po asi týždni.

Absorpcia

Perorálne podávaný levonorgestrel sa absorbuje rýchlo a úplne. Maximálna koncentrácia levonorgestrelu v sére približne 2,3 ng/ml sa dosiahne asi za 1,3 hodiny po užití tablety Levonille. Biologická dostupnosť je takmer 100%.

Distribúcia

Levonorgestrel sa viaže na sérový albumín a na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG). Iba 1,1% z celkovej koncentrácie liečiva v sére je prítomných vo forme voľného steroidu, asi 65% sa špecificky viaže na SHBG a asi 35% sa nešpecificky viaže na albumín. Zvýšenie hladiny SHBG indukované etinylestradiolom ovplyvňuje relatívnu distribúciu levonorgestrelu do rôznych proteínových frakcií. Indukcia väzbového proteínu spôsobuje zvýšenie frakcie viazanej na SHBG a pokles frakcie viazanej na albumín. Zdanlivý distribučný objem levonorgestrelu je po jednorazovom podaní asi 129 l.

Metabolizmus

Levonorgestrel sa úplne metabolizuje známou cestou steroidného metabolizmu. Metabolický klírens zo séra je asi 1,0 ml/min/kg.

Vylučovanie

Sérové hladiny levonorgestrelu klesajú v dvoch fázach. Konečná vylučovacia fáza je charakterizovaná polčasom asi 25 hodín. Levonorgestrel sa nevylučuje v nezmenenej forme. Jeho metabolity sa vylučujú močom a žlčou (stolicou) v pomere asi 1:1. Polčas vylučovania metabolitov je približne 1 deň.

Rovnovážny stav

Pri neprerušovanom užívaní tabliet Levonille, stúpnu sérové hladiny levonorgestrelu asi trojnásobne, pričom rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečebného cyklu. Farmakokinetika levonorgestrelu je ovplyvnená hladinou SHBG v sére, ktorá sa počas užívania estradiolu zvýši asi 1,5–1,6-krát. Preto sú klírens zo séra a distribučný objem mierne znížené v rovnovážnom stave (0,7 ml/min/kg a asi 100 l).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Z predklinických štúdií (všeobecnej toxicity, genotoxicity, karcinogenity a reprodukčnej toxicity) nevyplynuli žiadne iné účinky, ako tie ktoré je možné vysvetliť na základe známeho hormonálneho profilu etinylestradiolu a levonorgestrelu.

Treba však mať na pamäti, že pohlavné steroidy môžu podporovať rast niektorých hormón-dependentných tkanív a nádorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Aktívne tablety (ružové tablety):

bezvodá laktóza

povidón K30 (E1201)

magnéziumstearát (E572)

Opadry II ružový:

polyvinylalkohol

mastenec (E553b)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

hlinitý lak červene allura (E129)

lecitín (E322)

červený oxid železitý (E172)

modrý hlinitý lak (E1329)

Placebo tablety (biele tablety):

bezvodá laktóza

povidón K30 (E1201)

magnéziumstearát (E572)

Opadry II biely:

polyvinylalkohol,

mastenec (E553b)

oxid titaničitý (E171)

magrokol 3350

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenie z hliníkovej fólie, blister s filmom z PVC/PVDC.

Je k dispozícii v krabičkách po 1, 3 a 6 balení (blistrov), každá z nich obsahuje 21aktívnych tabliet (ružové) + 7 placebo tabliet (biele).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.