Linezolid Norameda 2 mg/ml infúzny roztok - súhrnné informácie

Linezolid Norameda 2 mg/ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho roztoku obsahuje 2 mg linezolidu. Každý 300 ml infúzny vak obsahuje 600 mg linezolidu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každý ml roztoku obsahuje 0,38 mg sodíka a 45,67 mg glukózy (vo forme monohydrátu glukózy).

Každých 300 ml roztoku obsahuje 114 mg sodíka a 13 700 mg glukózy (vo forme monohydrátu glukózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok, bez viditeľných častíc.

Izotonický, číry, bezfarebný až žltý roztok.

Osmolalita: 285 mosmol/l – 330 mosmol/l.

pH v rozmedzí 4,50 – 5,10.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nozokomiálna pneumónia.

Komunitne získaná pneumónia.

Linezolid je indikovaný dospelým na liečbu komunitne získanej pneumónie a nozokomiálnej pneumónie, ak sa potvrdilo alebo existuje podozrenie, že bola vyvolaná citlivými grampozitívnymi baktériami. Pri rozhodovaní, či je linezolid na liečbu vhodný, sa musia vziať do úvahy výsledky mikrobiologických testov alebo informácie o výskyte rezistencie voči antibakteriálnym látkam medzi grampozitívnymi baktériami (pozri časť 5.1 pre príslušné mikroorganizmy).

Linezolid nie je účinný v liečbe infekcií vyvolaných gramnegatívnymi patogénmi. Ak sa potvrdí prítomnosť gramnegatívneho patogénu alebo ak existuje podozrenie, že je takýto patogén prítomný, musí sa začať so súbežnou špecifickou liečbou zameranou proti gramnegatívnym patogénom.

Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív (pozri časť 4.4).

Linezolid je indikovaný dospelým na liečbu komplikovaných infekcií kože a mäkkých tkanív len, ak mikrobiologické testy potvrdili, že infekcia bola spôsobená citlivými grampozitívnymi baktériami. Linezolid nie je účinný proti infekciám vyvolaným gramnegatívnymi patogénmi. Linezolid sa má používať len u pacientov s komplikovanými infekciami kože a mäkkých tkanív, u ktorých sa potvrdila alebo je možná sprievodná infekcia gramnegatívnymi mikroorganizmami, len vtedy, ak nie je k dispozícii žiadna iná alternatívna liečba (pozri časť 4.4). V takýchto prípadoch sa musí začať so súbežnou liečbou zameranou proti gramnegatívnym mikroorganizmom.

Liečba linezolidom sa má začať len v nemocnici a po konzultácii s príslušným špecialistom, ako napr. mikrobiológom alebo infektológom.

Dávkovanie

Linezolid sa môže používať ako počiatočná liečba vo forme infúzneho roztoku, filmom obalených tabliet alebo perorálnej suspenzie. Pacienti, ktorí začali liečbu parenterálnou formou, môžu prejsť na ktorúkoľvek perorálnu formu, ak je to klinicky indikované. V takýchto prípadoch nie je potrebná úprava dávky, pretože linezolid má biologickú dostupnosť po perorálnom podaní približne 100 %.

Odporúčané dávkovanie a dĺžka liečby u dospelých:

Dĺžka liečby závisí od patogénu, miesta infekcie a jej závažnosti, ako aj od klinickej odpovede pacienta.

Nasledujúce odporúčania týkajúce sa dĺžky liečby zohľadňujú poznatky z klinických skúšok.

Pri niektorých typoch infekcií môžu byť vhodné kratšie liečebné režimy, ale tieto neboli predmetom skúmania v klinických skúškach.

Maximálna dĺžka liečby je 28 dní. Bezpečnosť a účinnosť liečby linezolidom trvajúcej dlhšie ako 28 dní nebola stanovená (pozri časť 4.4).

Pri infekciách spojených so sprievodnou bakteriémiou nie je potrebné zvýšenie odporúčanej dávky ani dĺžky liečby.

Odporúčané dávkovanie pre infúzny roztok a tablety/granulát na perorálnu suspenziu je identické a je nasledovné:

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť linezolidu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli stanovené. Doterajšie dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale nedajú sa z nich vyvodiť žiadne odporúčania pre dávkovanie.

Starší pacienti

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (t. j. klírens kreatinínu (CLCR) < 30 ml/min)

Nie je potrebná úprava dávkovania. Keďže nie je známy klinický význam vyššej expozície (viac ako 10-násobnej) dvom primárnym metabolitom linezolidu u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, linezolid sa má používať u týchto pacientov so zvláštnou opatrnosťou a len ak sa predpokladaný prínos považuje za väčší ako teoretické riziko.

Počas 3-hodinovej hemodialýzy sa odstráni približne 30 % dávky linezolidu, preto sa má linezolid dialyzovaným pacientom podávať až po dialýze. Hemodialýza čiastočne odstráni primárne metabolity linezolidu, ale koncentrácie týchto metabolitov sú aj po dialýze výrazne vyššie než tie, ktoré sú pozorované u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou.

Linezolid sa preto má používať so zvláštnou opatrnosťou u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, ktorí podstupujú dialýzu, a len ak sa predpokladaný prínos považuje za väčší ako teoretické riziko.

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti s podávaním linezolidu pacientom podstupujúcim kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) alebo alternatívnu liečbu obličkového zlyhania (inú než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Nie je potrebná úprava dávkovania. Klinické údaje sú však obmedzené, a preto sa odporúča používať linezolid u týchto pacientov len ak sa predpokladaný prínos považuje za väčší ako teoretické riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Odporúčaná dávka linezolidu sa má podať intravenózne dvakrát denne.

Cesta podávania: Intravenózne použitie.

Infúzny roztok sa má podávať počas 30 až 120 minút.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Linezolid sa nesmie používať u pacientov, ktorí užívajú akékoľvek liečivo inhibujúce monoaminooxidázu A alebo B (napr. fenelzín, izokarboxazid, selegilín, moklobemid), alebo ak užívali takéto liečivo počas predchádzajúcich dvoch týždňov.

Ak nie je možné dôkladné sledovanie a monitorovanie krvného tlaku pacienta, linezolid sa nemá podávať pacientom s nasledovnými základnými ochoreniami alebo pacientom súbežne užívajúcim nasledovné liečivá:

• – pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, feochromocytómom, karcinoidom, tyreotoxikózou, bipolárnou depresiou, schizoafektívnou poruchou, akútnymi stavmi zmätenosti;

• – pacienti užívajúci niektoré z nasledovných liečiv: inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (pozri časť 4.4), tricyklické antidepresíva, agonisty sérotonínových 5-HT1 receptorov (triptány), priamo a nepriamo účinkujúce sympatomimetiká (vrátane adrenergných bronchodilatancií, pseudoefedrínu a fenylpropanola­mínu), vazopresorické látky (napr. adrenalín, noradrenalín), dopamínergné látky (napr. dopamín, dobutamín), petidín alebo buspirón.

Údaje zo skúšaní na zvieratách ukazujú, že linezolid a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka, a preto sa má pred začatím a počas podávania linezolidu dojčenie ukončiť (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

U pacientov liečených linezolidom bola hlásená myelosupresia (zahŕňajúca anémiu, leukopéniu, pancytopéniu a trombocytopéniu). V prípadoch s dokumentovaným priebehom sa príslušné hematologické parametre zvýšili po prerušení liečby linezolidom na úroveň hodnôt pred liečbou. Zdá sa, že riziko týchto účinkov súvisí s dĺžkou liečby. U starších pacientov, ktorí sú liečení linezolidom, môže byť vyššie riziko vzniku krvnej dyskrázie ako u mladších pacientov. Trombocytopénia sa môže častejšie vyskytovať u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, nezávisle od toho, či podstupujú dialýzu. Preto sa odporúča dôkladné sledovanie krvného obrazu u pacientov, ktorí majú už existujúcu anémiu, granulocytopéniu alebo trombocytopéniu; užívajú súbežne lieky, ktoré môžu znížiť hladiny hemoglobínu, utlmovať krvotvorbu alebo nepriaznivo ovplyvňovať počet alebo funkciu krvných doštičiek; majú ťažkú renálnu insuficienciu alebo dostávajú liečbu dlhšie ako 10 – 14 dní. Linezolid sa má u týchto pacientov podávať len akje možné dôkladné sledovanie hladín hemoglobínu, krvného obrazu a počtu trombocytov.

Ak sa počas liečby linezolidom vyskytne závažná myelosupresia, liečba sa musí ukončiť, s výnimkou, keď sa lekár domnieva, že je absolútne nevyhnutné v liečbe pokračovať, a v takomto prípade sa musí intenzívne sledovať krvný obraz a musia sa zaviesť príslušné liečebné opatrenia.

Okrem toho sa odporúča, aby sa týždenne sledoval kompletný krvný obraz (vrátane hladín hemoglobínu, krvných doštičiek a celkového a diferenciálneho počtu leukocytov) nezávisle od východiskových hodnôt krvného obrazu u pacientov, ktorí používajú linezolid.

U pacientov liečených linezolidom v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov („compassionate use“) dlhšie, ako je maximálna dĺžka liečby 28 dní, bol hlásený zvýšený výskyt závažnej anémie. Títo pacienti častejšie vyžadovali transfúziu krvi.

Po uvedení lieku na trh boli taktiež hlásené prípady anémie vyžadujúcej transfúziu krvi, pričom viac prípadov sa vyskytlo u pacientov liečených linezolidom dlhšie ako 28 dní.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady sideroblastickej anémie. Tam, kde bol čas jej nástupu známy, bola väčšina pacientov liečená linezolidom dlhšie ako 28 dní. Väčšina pacientov sa úplne alebo čiastočne vyliečila po ukončení liečby linezolidom spolu s liečbou na úpravu anémie alebo bez nej.

Nepomer mortality v klinickej štúdii u pacientov s infekciami krvného obehu spôsobenými grampozitívnymi baktériami v súvislosti so zavedením katétra

V otvorenej štúdii, do ktorej boli zaradení ťažko chorí pacienti s infekciami súvisiacimi

so zavedenými intravaskulárnymi katétrami, sa u pacientov liečených linezolidom pozorovala vyššia mortalita v porovnaní s pacientmi liečenými vankomycínom/di­kloxacilínom/o­xacilínom [78/363 (21,5 %) oproti 58/363 (16,0 %)]. Hlavným faktorom, ktorý ovplyvnil mortalitu, bola skutočnosť, či sa pri vstupnom vyšetrení potvrdila infekcia vyvolaná grampozitívnym mikroorganizmom. Miera mortality bola porovnateľná medzi skupinami pacientov, ktorí mali infekciu vyvolanú čisto grampozitívnymi mikroorganizmami (pomer pravdepodobnosti 0,96; 95 % interval spoľahlivosti: 0,58 – 1,59), ale bola signifikantne vyššia (p = 0,0162) v skupine s linezolidom u pacientov, ktorí mali pri vstupnom vyšetrení potvrdený iný patogén alebo nemali diagnostikovaný žiadny patogén (pomer pravdepodobnosti 2,48; 95 % interval spoľahlivosti: 1,38 – 4,46). Najvýraznejší nepomer sa vyskytol počas liečby a do 7 dní po ukončení podávania skúšaného liečiva. Počas štúdie získalo infekciu vyvolanú gramnegatívnymi patogénmi viac pacientov v skupine s linezolidom a viac ich zomrelo na gramnegatívne alebo polymikrobiálne infekcie. Z tohto dôvodu sa má linezolid používať u pacientov s komplikovanými infekciami kože a mäkkých tkanív, u ktorých sa potvrdila alebo je možná sprievodná infekcia gramnegatívnymi mikroorganizmami, len vtedy, keď nie je k dispozícii žiadna iná alternatívna liečba (pozri časť 4.1). V takýchto prípadoch sa musí začať so súbežnou liečbou zameranou proti gramnegatívnym mikroorganizmom.

Hnačka a kolitída súvisiace s antibiotikami

Hnačka a kolitída súvisiace s antibiotikami, vrátane pseudomembranóznej kolititídy a hnačky vyvolanej Clostridiom difficile, boli hlásené v súvislosti s užívaním takmer všetkých antibiotík vrátane linezolidu a môžu sa pohybovať v rozsahu závažnosti od miernej hnačky po fatálnu kolitídu. Preto je potrebné zvážiť tieto diagnózy u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká hnačka počas používania linezolidu alebo po jeho použití. Ak sa potvrdila alebo existuje podozrenie na hnačku súvisiacu s antibiotikami alebo kolitídu súvisiacu s antibiotikami, prebiehajúca liečba antibakteriálnymi látkami vrátane linezolidu sa má ukončiť a okamžite sa majú zaviesť príslušné terapeutické opatrenia. V takejto situácii sú kontraindikované liečivá inhibujúce peristaltiku.

Laktátová acidóza

V súvislosti s liečbou linezolidom bola hlásená laktátová acidóza. Pacientom, u ktorých sa počas liečby linezolidom objavia prejavy a príznaky metabolickej acidózy vrátane opakovanej nauzey alebo vracania, bolesti brucha, nízkej hladiny hydrogenuhličitanov alebo hyperventilácie, sa musí poskytnúť okamžitá lekárska starostlivosť. Ak sa vyskytne laktátová acidóza, majú sa zvážiť prínosy ďalšieho používania linezolidu proti potenciálnym rizikám.

Porucha funkcie mitochondrií

Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálnych proteínov. Následkom tejto inhibície sa môžu vyskytnúť nežiaduce udalosti, ako sú laktátová acidóza, anémia a neuropatia (optická a periférna); tieto udalosti sa vyskytujú častejšie, ak sa liečivo používa dlhšie ako 28 dní.

Sérotonínový syndróm

Boli zaznamenané spontánne hlásenia sérotonínového syndrómu súvisiaceho so súbežným podávaním linezolidu a sérotonínergných látok, vrátane antidepresív zo skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI). Súbežné podávanie linezolidu a sérotonínergných látok je preto kontraindikované (pozri časť 4.3), okrem prípadov, keď je súbežné podávanie linezolidu a sérotonínergných látok nevyhnutné. V takých prípadoch sa majú u pacientov pozorne sledovať prejavy a príznaky sérotonínového syndrómu, ako je kognitívna dysfunkcia, hyperpyrexia, hyperreflexia a nekoordinovanosť. Ak sa prejavy alebo príznaky vyskytnú, lekár má zvážiť prerušenie podávania jednej alebo oboch látok; ak je vysadená súbežne podávaná sérotonínergná látka, môžu sa vyskytnúť symptómy z vysadenia.

Periférna a optická neuropatia

U pacientov liečených linezolidom bola hlásená periférna, ako aj optická neuropatia a optická neuritída, niekedy progredujúca do straty videnia; tieto hlásenia sa zaznamenali v prvom rade u tých pacientov, ktorí boli liečení dlhšie, ako je maximálna odporúčaná dĺžka liečby 28 dní.

Všetci pacienti majú byť poučení, aby hlásili príznaky poškodenia zraku, ako sú zmeny v zrakovej ostrosti, zmeny farebného videnia, rozmazané videnie alebo porucha zorného poľa. V takýchto prípadoch sa odporúča okamžité zhodnotenie stavu a podľa potreby odporučenie k oftalmológovi. Ak niektorí pacienti užívajú linezolid dlhšie ako odporúčaných 28 dní, majú byť ich zrakové funkcie pravidelne kontrolované.

Ak sa vyskytne periférna alebo optická neuropatia, je nutné zvážiť pomer prínosu ďalšieho používania linezolidu proti potenciálnym rizikám.

Zvýšené riziko neuropatie sa môže vyskytnúť, ak sa linezolid používa u pacientov, ktorí súbežne užívajú alebo nedávno užívali antimykobakteriálne lieky na liečbu tuberkulózy.

Kŕče

U pacientov liečených linezolidom bol hlásený výskyt kŕčov. Vo väčšine týchto prípadov boli hlásené záchvaty v anamnéze alebo rizikové faktory pre záchvaty. Pacienti majú byť poučení, aby informovali svojho lekára, ak mali v minulosti záchvaty.

Inhibítory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAOI), avšak v dávkach používaných pri antibakteriálnej liečbe nevykazuje antidepresívny účinok. K dispozícii sú len veľmi obmedzené údaje zo štúdií o interakciách a o bezpečnosti linezolidu, ak sa podáva pacientom so sprievodnými ochoreniami a/alebo súbežne užívajúcim lieky, ktoré by mohli predstavovať riziko inhibície MAO. Preto sa použitie linezolidu v takýchto prípadoch neodporúča, pokiaľ nie je možné dôkladné sledovanie a monitorovanie pacienta (pozri časti 4.3 a 4.5).

Použitie s jedlom bohatým na tyramín

Pacientov treba upozorniť, aby nejedli veľké množstvá potravín bohatých na tyramín (pozri časť 4.5).

Superinfekcia

Účinky liečby linezolidom na fyziologickú mikroflóru neboli v klinických skúšaniach hodnotené. Používanie antibiotík môže príležitostne viesť k premnoženiu necitlivých mikroorganizmov. Napríklad približne u 3 % pacientov, ktorí používali počas klinických skúšok odporúčané dávky linezolidu, sa vyskytli kandidózy súvisiace s liekom. Ak sa počas liečby vyskytne superinfekcia, majú sa zaviesť príslušné liečebné opatrenia.

Osobitné skupiny pacientov

Linezolid sa má podávať so zvláštnou opatrnosťou u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou a len vtedy, ak predpokladaný prínos preváži teoretické riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacientom s ťažkou hepatálnou insuficienciou sa odporúča podávať linezolid len vtedy, ak predpokladaný prínos preváži teoretické riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha fertility

Linezolid reverzibilne znižoval fertilitu a indukoval abnormálnu morfológiu spermií u dospelých samcov potkanov pri hladinách expozície približne rovnakých, ako sú očakávané u ľudí; možné účinky linezolidu na mužský reprodukčný systém nie sú známe (pozri časť 5.3).

Klinické skúšania

Bezpečnosť a účinnosť linezolidu podávaného počas obdobia dlhšieho ako 28 dní nebola stanovená.

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa nesledovali pacienti s diabetickými léziami na dolných končatinách, dekubitmi alebo ischemickými léziami, s ťažkými popáleninami alebo gangrénou. Preto sú skúsenosti s používaním linezolidu v liečbe takýchto ochorení obmedzené.

Pomocné látky

Každý ml roztoku obsahuje 45,67 mg glukózy (vo forme monohydrátu glukózy) alebo 13 700 mg (vo forme monohydrátu glukózy) v dávke (300 ml). Tento údaj sa musí vziať do úvahy u pacientov s diabetes mellitus alebo s iným ochoreniami spojenými s intoleranciou glukózy. Každý ml roztoku tiež obsahuje 0,38 mg (114 mg/300 ml) sodíka. Obsah sodíka sa má vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy

Linezolid je reverzibilný, neselektívny inhibítor monoaminooxidázy (MAOI). Údaje zo štúdií o interakciách a o bezpečnosti linezolidu podávaného pacientom súbežne užívajúcim lieky, ktoré by mohli predstavovať riziko inhibície MAO, sú veľmi obmedzené. Preto sa použitie linezolidu v takýchto prípadoch neodporúča, pokiaľ nie je možné dôkladné sledovanie a monitorovanie pacienta (pozri časti 4.3 a 4.4).

Potenciálne interakcie vedúce k zvýšeniu krvného tlaku

U zdravých normotenzných dobrovoľníkov vystupňoval linezolid zvýšenie tlaku krvi vyvolané pseudoefedrínom a fenylpropanola­míniumchloridom. Súbežné podávanie linezolidu

s pseudoefedrínom alebo fenylpropanola­míniumchloridom spôsobilo priemerné zvýšenie systolického tlaku krvi o 30 – 40 mmHg v porovnaní so zvýšením o 11 – 15 mmHg pri podávaní samotného linezolidu, o 14 – 18 mmHg pri podávaní samotného pseudoefedrínu alebo fenylpropanolamínu

a o 8 – 11 mmHg pri podávaní placeba. Podobné štúdie sa neuskutočnili u u jedincov s hypertenziou. Odporúča sa starostlivé titrovanie dávok liečiv s vazopresívnym účinkom vrátane dopamínergných liečiv, aby sa pri súbežnom podávaní s linezolidom dosiahla žiaduca odpoveď.

Potenciálne sérotonínergné interakcie

U zdravých dobrovoľníkov sa skúmala možná lieková interakcia s dextrometorfánom.

Dextrometorfán sa podával (v dvoch dávkach po 20 mg s odstupom 4 hodín) samostatne alebo spolu s linezolidom. U zdravých jedincov, ktorí užívali linezolid s dextrometorfánom, sa nepozorovali žiadne účinky sérotonínového syndrómu (zmätenosť, delírium, nepokoj, tremor, začervenanie, diaforéza, hyperpyrexia).

Skúsenosti po uvedení lieku na trh zahŕňajú jedno hlásenie pacienta, u ktorého sa prejavili účinky podobné sérotonínovému syndrómu počas používania linezolidu a dextrometorfánu, ktoré ustúpili po vysadení oboch liekov.

Počas klinického používania linezolidu so sérotonínergnými látkami, vrátane antidepresív zo skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu. Preto, keďže súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3), opatrenia pre pacientov, pre ktorých je liečba linezolidom a sérotonínergnými látkami nevyhnutná, sú popísané v časti 4.4.

Použitie s jedlom bohatým na tyramín

U jedincov, ktorí používali súbežne linezolid a tyramín v dávke menšej ako 100 mg, sa nepozorovala žiadna signifikantná odpoveď v zmysle vzostupu tlaku krvi. To naznačuje, že je nutné vyhýbať sa len príjmu nadmerných množstiev potravy a nápojov s vysokým obsahom tyramínu (napr. vyzreté syry, kvasnicový extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a výrobky z fermentovaných sójových bôbov, ako je sójová omáčka).

Lieky metabolizované cytochrómom P450

Linezolid nie je detegovateľne metabolizovaný enzýmovým systémom cytochrómu P450 (CYP) a neinhibuje žiadnu z klinicky významných humánnych izoforiem CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Linezolid takisto neindukuje izoenzýmy P450 u potkanov. Preto sa u linezolidu nepredpokladajú žiadne liekové interakcie indukované CYP 450.

Rifampicín

Účinok rifampicínu na farmakokinetiku linezolidu bol skúmaný u šestnástich zdravých dospelých dobrovoľníkov mužského pohlavia, ktorým bol podávaný linezolid 600 mg dvakrát denne počas 2,5 dňa s rifampicínom 600 mg jedenkrát denne a bez neho počas 8 dní. Rifampicín znížil Cmax linezolidu v priemere o 21 % [90 % IS: 15, 27] a AUC v priemere o 32 % [90 % IS: 27, 37]. Mechanizmus tejto interakcie a jej klinický význam nie sú známe.

Warfarín

Ak sa k liečbe linezolidom v rovnovážnom stave pridal warfarín, bolo zaznamenané 10 % zníženie priemerných maximálnych hodnôt INR s 5 % znížením AUC INR. Na posúdenie klinického významu týchto nálezov sú údaje od pacientov, ktorí používali warfarín súbežne s linezolidom, nedostatočné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití linezolidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí existuje.

Linezolid sa nemá používať v gravidite, pokiaľ to nie je nevyhnutne potrebné, t. j. len ak potenciálny prínos preváži teoretické riziko.

Dojčenie

Údaje zo skúšaní na zvieratách ukazujú, že linezolid a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka, a preto sa má dojčenie prerušiť pred začatím a počas podávania linezolidu.

Fertilita

• V štúdiách na zvieratách linezolid spôsobil zníženie fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na možný vznik závratov alebo príznakov zhoršenia zraku (ako je popísané v častiach 4.4 a 4.8) počas používania linezolidu a majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa u nich objaví niektorý z týchto príznakov.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka uvedená nižšie uvádza zoznam nežiaducich reakcií, ktorých frekvencia je založená na všetkých kauzálnych údajoch z klinických štúdií, v ktorých viac ako 2 000 dospelých pacientov dostávalo odporúčané dávky linezolidu počas 28 dní.

Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli hnačka (8,4 %), bolesť hlavy (6,5 %), nauzea

(6,3 %) a vracanie (4,0 %).

Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti spojené s liekom, ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli bolesť hlavy, hnačka, nauzea a vracanie. Asi 3 % pacientov prerušili liečbu pre výskyt nežiaducej udalosti spojenej s liekom.

Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke s kategóriou frekvencie „Neznáme“, pretože frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby linezolidom s nasledujúcimi frekvenciami:

• – veľmi časté (> 1/10)

• – časté (> 1/100 až < 1/10)

• – menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• – neznáme (z dostupných údajov)

  Trieda orgánových systémov	Časté (> 1/100 až < 1/10)	Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)	Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)	Neznáme (z dostupných údajov)
  Infekcie a nákazy	kandidóza, ústna kandidóza, vaginálna kandidóza, mykotické infekcie	vaginitída	kolitída súvisiaca s antibiotikami, vrátane pseudomem-branóznej kolitídy*
  Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia*^	leukopénia*, neutropénia, trombocyto-pénia*, eozinofília	pancytopénia*		myelosupresia*, sideroblastická anémia*
  Poruchy imunitného systému					anafylaxia
  Poruchy metabolizmu a výživy		hyponatriémia			laktátová acidóza*
  Psychické poruchy	nespavosť
  Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, zmeny vnímania chuti (kovová chuť), závrat	kŕče*, hypoestézia, parestézia			sérotonínový syndróm**, periférna neuropatia*
  Poruchy oka		rozmazané videnie*	zmeny poruchy zorného poľa*		optická neuropatia*, optická neuritída*, strata zraku*, zmeny vizuálnej ostrosti*, zmeny farebného videnia*
  Poruchy ucha a labyrintu		tinnitus

  Poruchy srdca a srdcovej činnosti		arytmia (tachykardia)
  Poruchy ciev	hypertenzia	tranzitórny ischemický atak, flebitída, tromboflebi-tída
  Poruchy gastrointestinál neho traktu	hnačka, nauzea, vracanie, lokalizovaná alebo generalizovaná bolesť brucha, zápcha, dyspepsia	pankreatitída, gastritída, abdominálna distenzia, suchosť v ústach, glositída, riedka stolica, stomatitída, zmena zafarbenia jazyka alebo inájeho porucha	povrchové zafarbenie zubov
  Poruchy pečene a žlčových ciest	abnormálne výsledky testov funkcie pečene; zvýšenie hladín aspartátaminotrans-ferázy – AST, alanínaminotrans-ferázy – ALT alebo alkalickej fosfatázy	zvýšená hladina celkového bilirubínu
  Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus, vyrážka	urtikária, dermatitída, potenie			bulózne ochorenia, ako tie, ktoré sú opísané ako Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, angioedém, alopécia
  Poruchy obličiek a močových ciest	zvýšená hladina dusíka močoviny v krvi	zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu, polyúria
  Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		vulvovagi-nálne poruchy
  Celkové poruchy a reakcie	horúčka, lokalizovaná bolesť	triaška, únava, bolesť v mieste

  v mieste podania		podania injekcie, zvýšený pocit smädu
  Laboratórne a funkčné vyšetrenia	chémia zvýšená hladina laktátdehydro-genázy – LDH, kreatínkinázy, lipázy, amylázy alebo glukózy stanovenej po jedle; znížené hladiny celkových bielkovín, albumínu, sodíka alebo vápnika; zvýšená alebo znížená hladina draslíka alebo hydrogen-uhličitanov. hematológia zvýšený počet neutrofilov alebo eozinofilov; znížená hladina hemoglobínu, hematokritu alebo počtu erytrocytov; zvýšený alebo znížený počet trombocytov alebo leukocytov	chémia zvýšená hladina sodíka alebo vápnika; znížená hladina glukózy stanovenej po jedle; zvýšená alebo znížená hladina chloridov. hematológia zvýšený počet retikulocytov; znížený počet neutrofilov

• * Pozri časť 4.4.

• * * Pozri časti 4.3 a 4.5.

f Pozri nižšie

Nasledujúce nežiaduce reakcie na linezolid sa v zriedkavých prípadoch považovali za závažné: lokalizovaná bolesť brucha, tranzitórne ischemické ataky a hypertenzia.

fV kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa podával linezolid v trvaní do 28 dní, bola u 2 % pacientov hlásená anémia. U pacientov so život ohrozujúcimi infekciami a súčasnými komorbiditami, ktorí boli zaradení do programu umožňujúcemu poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov („compassionate use“), bol percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyvinula anémia pri užívaní linezolidu < 28 dní, 2,5 % (33/1 326) v porovnaní s 12,3 % (53/430) pri liečbe > 28 dní. Percentuálny podiel prípadov, u ktorých sa v dôsledku liečby vyvinula závažná forma anémie vyžadujúca transfúziu krvi, bol u jedincov liečených < 28 dní 9 % (3/33) a u jedincov liečených > 28 dní 15 % (8/53).

Pediatrická populácia

Údaje o bezpečnosti z klinických štúdií u viac ako 500 pediatrických pacientov (od narodenia do 17 rokov) nenaznačujú, že by sa bezpečnostný profil linezolidu pre pediatrických pacientov odlišoval od bezpečnostného profilu pre dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie je známe špecifické antidotum.

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Avšak nasledujúce informácie môžu byť užitočné:

Odporúča sa podporná liečba spolu s udržiavaním glomerulárnej filtrácie. Približne 30 % dávky linezolidu sa odstráni počas trojhodinovej hemodialýzy, ale nie sú k dispozícii údaje o odstránení linezolidu peritoneálnou dialýzou alebo hemoperfúziou. Dva primárne metabolity linezolidu sa tiež do určitej miery odstraňujú hemodialýzou.

Prejavmi toxicity po dávkach linezolidu 3 000 mg/kg/deň u potkanov boli znížená aktivita a ataxia, zatiaľ čo u psov, ktorým sa podával linezolid v dávke 2 000 mg/kg/deň, sa vyskytlo vracanie a triaška.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, iné antibakteriálne liečivá, ATC kód: J01XX08.

Všeobecné vlastnosti

Linezolid je syntetická antibakteriálna látka, ktorá patrí do novej triedy antimikrobiálnych látok, oxazolidinónov. In vitro je účinný proti aeróbnym grampozitívnym baktériám a anaeróbnym mikroorganizmom. Linezolid selektívne inhibuje syntézu bakteriálnych bielkovín pomocou jedinečného mechanizmu účinku. Špecificky sa viaže na príslušné miesto na bakteriálnom ribozóme (23S podjednotky 50S) a bráni tak tvorbe funkčného iniciačného komplexu 70S, ktorý je základnou zložkou translačného procesu.

Postantibiotický účinok (PAE) linezolidu pre Staphylococcus aureus bol in vitro približne 2 hodiny. Pri jeho stanovení na zvieracích modeloch bol PAE in vivo 3,6 hodiny pre Staphylococcus aureus a 3,9 hodiny pre Streptococcus pneumoniae. V štúdiách na zvieratách bol kľúčovým farmakodynamickým parametrom účinnosti čas, za ktorý plazmatické hladiny linezolidu prevýšili minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) príslušného mikroorganizmu.

Spektrum antibakteriálnej aktivity

Hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sú uvedené nižšie.

Odporúčania EUCAST (2017–03–10, v7.1)_________­________________________­___________

*Necitlivé izoláty sú zriedkavé alebo zatiaľ nie sú hlásené. Identifikácia a výsledok testu antimikrobiálnej citlivosti každého takéhoto izolátu musia byť potvrdené a izolát musí byť zaslaný do referenčného laboratória.

1Tieto hraničné hodnoty sa použijú iba, keď nie sú k dispozícii hraničné hodnoty špecifické pre druh

alebo iné odporúčania (pomlčka alebo poznámka) v druhovo špecifických tabuľkách.

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie pre vybrané druhy sa líši geograficky a v čase, preto sú potrebné miestne údaje o rezistencii, najmä pri liečbe závažných infekcií. Ak je lokálny výskyt rezistencie taký, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Citlivé organizmy

Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus koaguláza-negatívne stafylokoky Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* streptokoky skupiny C streptokoky skupiny G

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococ­cus sp.

Rezistentné organizmy

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria sp.

Enterobacteriaceae Pseudomonas sp.

• * Klinická účinnosť pre citlivé izoláty sa potvrdila v schválených klinických indikáciách.

Aj keď linezolid vykazuje in vitro určitú účinnosť voči Legionella, Chlamydia pneumoniae a Mycoplasma pneumoniae, údaje na potvrdenie klinickej účinnosti sú nedostatočné.

Rezistencia

Skrížená rezistencia

Mechanizmus účinku linezolidu sa líši od iných tried antibiotík. Štúdie in vitro s klinickými izolátmi (vrátane stafylokokov rezistentných na meticilín, enterokokov rezistentných na vankomycín a streptokokov rezistentných na penicilín a erytromycín) ukazujú, že linezolid je zvyčajne účinný proti mikroorganizmom, ktoré sú rezistentné na jednu alebo viac tried antimikrobiál­nych látok.

Rezistencia na linezolid súvisí s bodovými mutáciami na 23S rRNA.

Tak ako sa zaznamenalo pri iných antibiotikách používaných u pacientov s ťažko liečiteľnými infekciami a/alebo pri dlhodobej liečbe, aj pri linezolide sa pozorovalo zníženie citlivosti. Rezistencia na linezolid bola hlásená pri enterokokoch, Staphylococcus aureus a koaguláza-negatívnych stafylokokoch. Vo všeobecnosti sa dáva do súvislosti s dlhodobou liečbou a zavedenými protetickými pomôckami alebo abscesmi, ktoré sa nedrénovali. Ak sa organizmy rezistentné na antibiotiká premnožia v nemocniciach, je dôležité dbať na systém kontroly infekcií.

Informácia z klinických skúšaní

Štúdie u pediatrickej populácie

V otvorenej štúdii sa účinnosť linezolidu (10 mg/kg každých 8 hodín) porovnávala s vankomycínom (10 – 15 mg/kg každých 6 – 24 hodín) pri liečbe infekcií, pri ktorých je predpoklad alebo sa dokázalo, že sú vyvolané rezistentnými grampozitívnymi patogénmi (vrátane nozokomiálnej pneumónie, komplikovaných infekcií kože a kožných štruktúr, bakterémie súvisiacej so zavedením katétra, bakterémie neznámeho pôvodu a iných infekcií) u detí od narodenia do 11 rokov. Klinická úspešnosť liečby v klinicky hodnotenej populácii boli 89,3 % (134/150) pre linezolid a 84,5 % (60/71) pre vankomycín (95 % IS: –4,9; 14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linezolid Norameda obsahuje predovšetkým (S)-linezolid, ktorý je biologicky aktívny a metabolizuje sa na inaktívne metabolity.

Absorpcia

Linezolid sa rýchlo a extenzívne absorbuje po perorálnom podaní. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 2 hodín od podania. Absolútna biologická dostupnosť linezolidu po perorálnom podaní (perorálne a intravenózne podanie v skríženej štúdii) je úplná (približne 100 %).

Absorpciu signifikantne neovplyvňuje príjem potravy a absorpcia perorálnej suspenzie je podobná absorpcii, ktorá sa dosahuje u filmom obalených tabliet.

Cmax a Cmin linezolidu v plazme (priemerné hodnoty a [SD]) v rovnovážnom stave po podaní 600 mg intravenózne dvakrát denne boli 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l, v uvedenom poradí.

V ďalšej štúdii sa po perorálnom podávaní 600 mg linezolidu dvakrát denne až do rovnovážneho stavu stanovili Cmax a Cmin na 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l, v uvedenom poradí. Rovnovážny stav sa dosiahne na druhý deň podávania.

Distribúcia

Distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých dospelých osôb je priemerne asi 40 – 50 litrov a približuje sak hodnote celkovej telesnej vody. Väzba na plazmatické bielkoviny je asi 31 % a nie je závislá od koncentrácie.

Koncentrácie linezolidu sa stanovovali v rôznych telesných tekutinách u obmedzeného počtu dobrovoľníkov v štúdiách s opakovaným podávaním. Pomer koncentrácie linezolidu v slinách a v pote vzhľadom ku koncentrácii v plazme bol 1,2:1,0 a 0,55:1,0 v uvedenom poradí. Pomer koncentrácie linezolidu v tekutine epiteliálnej výstelky a v pľúcnych alveolárnych bunkách bol 4,5:1,0 a 0,15:1,0 v uvedenom poradí, pričom meranie Cmax sa uskutočnilo v rovnovážnom stave. V štúdii s malým počtom jedincov s ventrikulope­ritoneálnym skratom a v podstate bez prejavov meningitídy bol po viacnásobnom podaní linezolidu pri Cmax pomer koncentrácie linezolidu v cerebrospinálnej tekutine k plazmatickej koncentrácii 0,7:1,0.

Biotransformácia

Linezolid sa metabolizuje najmä oxidáciou morfolínového kruhu, čo vedie predovšetkým k vzniku dvoch inaktívnych derivátov karboxylovej kyseliny s otvoreným kruhom; metabolit kyseliny aminoetoxyoctovej (PNU-142300) a metabolit hydroxyetylglycínu (PNU-142586). Metabolit hydroxyetylglycínu (PNU-142586) prevažuje medzi metabolitmi u človeka a predpokladá sa, že vzniká neenzymatickým procesom. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctovej (PNU-142300) je prítomný v menšom množstve. Určili sa aj nevýznamné množstvá ďalších inaktívnych metabolitov.

Eliminácia

U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou sa linezolid v rovnovážnom stave vylučuje predovšetkým do moču ako PNU-142586 (40 %), pôvodná látka (30 %) a PNU-142300 (10 %). V stolici sa nezistilo prakticky žiadne množstvo pôvodnej látky, zatiaľ čo približne 6 % a 3 % z každej dávky sa objavilo v stolici ako PNU-142586 a PNU-142300. Eliminačný polčas linezolidu je priemerne asi 5 – 7 hodín.

Mimoobličkový klírens predstavuje približne 65 % celkového klírensu linezolidu. So zvyšujúcimi sa dávkami linezolidu sa v jeho klírense zaznamenal malý stupeň nelineárnosti. Zdá sa, že je to dôsledok nižšieho obličkového a mimoobličkového klírensu pri vyšších koncentráciách linezolidu. Rozdiely v klírense sú však malé a neovplyvnia predpokladaný eliminačný polčas.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (t. j. klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol po jednorazovom podaní 600 mg 7– až 8-násobný vzostup plazmatických hladín dvoch hlavných metabolitov linezolidu. Nezistilo sa však zvýšenie AUC pôvodnej látky. Aj keď sa hemodialýzou odstráni časť hlavných metabolitov, po jednorazovom podaní 600 mg boli plazmatické hladiny metabolitov po hemodialýze stále výrazne vyššie, ako boli pozorované u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s ľahkou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou.

U 24 pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, pričom 21 z nich bolo na pravidelnej hemodialýze, boli po niekoľkých dňoch podávania linezolidu maximálne plazmatické koncentrácie dvoch hlavných metabolitov asi 10-násobne vyššie, ako boli pozorované u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Maximálne plazmatické koncentrácie linezolidu neboli ovplyvnené.

Klinický význam týchto pozorovaní nebol stanovený, keďže v súčasnosti sú dostupné len obmedzené údaje o bezpečnosti lieku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Obmedzené údaje nasvedčujú, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142300 a PNU-142586 sa nemení u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou (t. j. Childova-Pughova trieda A a B). Farmakokinetika linezolidu u pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou (t. j. Childova-Pughova trieda C) nebola hodnotená. Keďže sa však linezolid metabolizuje neenzymatickou cestou, nepredpokladá sa významné ovplyvnenie jeho metabolizmu pri poruche funkcie pečene (pozri časti 4.2a 4.4).

Pediatrická populácia (vo veku < 18 rokov)

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u detí a dospievajúcich (vo veku < 18 rokov), a preto sa používanie linezolidu v tejto vekovej skupine neodporúča (pozri časť 4.2). Na stanovenie odporúčaní pre bezpečné a účinné dávkovanie sú potrebné ďalšie štúdie.

Farmakokinetické štúdie naznačujú, že po jednorazovej a opakovaných dávkach u detí (1 týždeň až 12 rokov) klírens linezolidu (vypočítaný na základe telesnej hmotnosti v kg) bol vyšší u pediatrických pacientov ako u dospelých, ale znižoval sa so zvyšujúcim sa vekom.

U detí vo veku od 1 týždňa do 12 rokov podávanie 10 mg/kg každých 8 hodín denne viedlo k expozícii približujúcej sa tej, ktorá je dosiahnutá pri dávkovaní 600 mg dvakrát denne u dospelých. U novorodencov do 1 týždňa veku sa systémový klírens linezolidu (vypočítaný na základe telesnej hmotnosti v kg) rapídne zvýšil v prvom týždni života. Preto novorodenci, ktorým bolo podávaných 10 mg/kg každých 8 hodín denne, budú mať najväčšiu systémovú expozíciu deň po narodení. Keďže klírens sa počas prvého týždňa života rapídne zvyšuje, nadmerné hromadenie linezolidu sa pri tomto režime dávkovania v tomto období neočakáva.

U dospievajúcich (12 až 17 rokov) bola farmakokinetika linezolidu podobná ako u dospelých po dávke 600 mg. Preto dospievajúci, ktorým bude podávaných 600 mg každých 12 hodín denne, budú mať podobnú expozíciu ako tá, ktorá bola pozorovaná u dospelých pri rovnakej dávke.

U pediatrických pacientov s ventrikulope­ritoneálnym skratom (shunt), ktorým bol podávaný linezolid 10 mg/kg buď každých 12, alebo 8 hodín, boli zaznamenané rôzne koncentrácie linezolidu v mozgovomiechovom moku po podaní buď jednorazovej, alebo opakujúcich sa dávok linezolidu. Terapeutické koncentrácie v mozgovomiechovom moku neboli trvale dosiahnuté alebo udržané. Preto sa neodporúča používať linezolid na empirickú liečbu pediatrických pacientov s infekciami centrálneho nervového systému.

Starší pacienti

Farmakokinetika linezolidu sa signifikantne nemení u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších.

Ženy

Ženy majú o niečo menší distribučný objem ako muži a priemerná hodnota klírensu sa u nich znižuje po korekcii na telesnú hmotnosť približne o 20 %. U žien sú vyššie plazmatické koncentrácie, čo možno čiastočne pripísať rozdielu v telesnej hmotnosti. Keďže však priemerný polčas linezolidu nie je signifikantne odlišný u mužov a u žien, nepredpokladá sa, že by plazmatické koncentrácie u žien značne prevyšovali už stanovené koncentrácie, ktoré sú dobre tolerované, a preto nie je potrebná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Linezolid znižuje fertilitu a reprodukčné schopnosti u samcov potkanov v expozičných hladinách približne rovnakých, ako sa predpokladajú u ľudí. U pohlavne dospelých zvierat boli tieto účinky reverzibilné. Neboli však reverzibilné u mladých zvierat, ktorým sa linezolid podával počas takmer celého obdobia pohlavného dozrievania. Zaznamenala sa abnormálna morfológia spermií v semenníkoch dospelých potkanov a hypertrofia epiteliálnych buniek, ako aj hyperplázia nadsemenníkov. Zdá sa, že linezolid ovplyvňuje dozrievanie spermatozoí u potkanov. Suplementácia testosterónu nemala žiadny vplyv na linezolidom vyvolané zmeny fertility. Hypertrofia nadsemenníkov sa nepozorovala u psov liečených počas 1 mesiaca, hoci u nich boli zjavné zmeny v hmotnosti prostaty, semenníkov a nadsemenníkov.

Štúdie reprodukčnej toxicity u myší a u potkanov nepreukázali žiadny dôkaz o teratogénnych účinkoch pri expozičných hladinách 4-násobných, resp. ekvivalentných hladinám predpokladaným u ľudí. Rovnaké koncentrácie linezolidu spôsobili toxicky na gravidné myši a súviseli so zvýšenou úmrtnosťou embryí, vrátane zníženého počtu mláďat vo vrhu, zníženou hmotnosťou plodov a zvýšenou genetickou predispozíciou na odchýlky hrudnej kosti u príslušného kmeňa myší.

U potkanov sa pozoroval mierne toxický účinok na gravidné samice pri expozíciách nižších, ako sú predpokladané klinické expozície. Zaznamenala sa mierna toxicita pre plod, ktorá sa prejavila jeho zníženou hmotnosťou, zníženou osifikáciou segmentov hrudnej kosti (sternebrae), zníženým prežívaním mláďat a miernym spomalením dozrievania. Pri párení sa u týchto zvierat pozorovali reverzibilné zvýšené predimplantačné straty závislé od dávky so zodpovedajúcim poklesom fertility. U králikov sa vyskytla znížená hmotnosť plodu iba v prípade toxicity u matky (klinické prejavy, znížený prírastok hmotnosti a príjem potravy) pri hodnotách expozície 0,06-násobne nižšej v porovnaní s predpokladanou expozíciou u ľudí na základe AUC. Je známe, že tento druh je citlivý na účinky antibiotík.

Linezolid a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich samíc potkanov a pozorované koncentrácie v mlieku boli vyššie než v plazme samíc.

Linezolid vyvoláva reverzibilnú myelosupresiu u potkanov a u psov.

U potkanov, ktorým sa podával linezolid perorálne počas 6 mesiacov v dávke 80 mg/kg/deň bola pozorovaná ireverzibilná, minimálna až mierna axonálna degenerácia sedacích nervov; minimálna degenerácia sedacích nervov bola pri tejto dávke tiež pozorovaná pri predbežnej nekropsii uskutočnenej v 3. mesiaci u 1 samca. Bolo vykonané citlivé morfologické hodnotenie perfudovaných tkanív, aby sa preukázala degenerácia zrakového nervu. Minimálna až stredne závažná degenerácia zrakového nervu bola evidentná u 2 z 3 samcov potkanov po 6 mesiacoch podávania, ale priamy vzťah k liečbe je nejasný z dôvodu akútneho charakteru nálezu a jeho asymetrického rozloženia. Degenerácia zrakového nervu bola mikroskopicky porovnateľná so spontánnou jednostrannou degeneráciou zrakového nervu u starších potkanov a môže byť exacerbáciou zmien bazálneho stavu.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziká pre ľudí okrem tých, ktoré sú uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku. Štúdie karcinogenity/on­kogenicity neboli uskutočnené, keďže sa liek podáva krátkodobo a keďže chýbajú údaje o genotoxicite v štandardných súboroch štúdií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glukóza (ako mohohydrát glukózy)

citronan sodný (E331)

kyselina citrónová (E330)

hydroxid sodný (na úpravu pH) (E524)

kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E507)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Do roztoku sa nesmú pridávať žiadne aditíva. Ak sa linezolid podáva súbežne s inými liekmi, každý liek sa má podať oddelene podľa príslušných pokynov na spôsob podávania. Podobne, ak sa používa tá istá intravenózna súprava pre následné podanie infúzií niekoľkých liekov, súprava sa musí prepláchnuť pred a po podaní linezolidu kompatibilným infúznym roztokom (pozri časť 6.6).

Je známe, že linezolid infúzny roztok je fyzikálne inkompatibilný s nasledovnými zlúčeninami: amfotericín B, chlórpromazíni­umchlorid, diazepam, pentamidíniumi­setionát, erytromycínium­laktobionát, sodná soľ fenytoínu a sulfametoxazol/tri­metoprim. Okrem toho je chemicky inkompatibilný s disodnou soľou ceftriaxónu.

Ak nie sú k dispozícii štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred otvorením: 24 mesiacov.

Po otvorení/zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 24 hodín pri teplotách 25 °C a 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob otvorenia/rekon­štitúcie/zrie­denia nezabraňuje riziku mikrobiálnej kontaminácie, má sa liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred jeho použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale (vonkajšia fólia a škatuľka) až do použitia na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

300 ml polyolefínový infúzny vak (bez obsahu PVC) s otočným portom a ďalším portom na podanie lieku uzatvorený vo vonkajšom obale z hliníkovej fólie. Každá škatuľka obsahuje 5 alebo 30 infúznych vakov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie.

Odstráňte vonkajšiu fóliu len tesne pred použitím, potom pevne postláčajte vak, aby ste zistili prípadné mikrotrhliny. Ak vak presakuje, nepoužívajte ho, pretože sterilita roztoku môže byť porušená. Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať a použiť sa môže len číry roztok bez viditeľných častíc. Nepoužívajte tieto vaky v sériových spojeniach. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať. Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Nepoužívajte znovu čiastočne použité vaky.

Infúzny roztok linezolidu je kompatibilný s nasledujúcimi roztokmi: infúzny intravenózny roztok glukózy 5 %, infúzny intravenózny roztok chloridu sodného 0,9 %, Ringerov injekčný roztok s mliečnanom (Hartmannov injekčný roztok) počas 24 hodín, ak je uchovávaný pri teplotách 25 °C alebo 2 – 8 °C.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

UAB Norameda

Meistru 8A

02189 Vilnius

Litva

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0023/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: