LIVIAL - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Livial

• 2,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg tibolónu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 86,8 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele okrúhle a ploché tablety so zošikmenými hranami a priemerom 6 mm a s označením „MK“ nad „2“ na jednej strane a „Organon*“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Liečba príznakov nedostatku estrogénu u postmenopau­zálnych žien viac ako 1 rok po menopauze.
• Prevencia osteoporózy u postmenopau­zálnych žien s vysokým rizikom vzniku zlomenín v budúcnosti, ktoré netolerujú alebo u ktorých sú kontraindikované iné lieky schválené na prevenciu osteoporózy.

Rozhodnutie predpísať Livial sa musí u všetkých žien zakladať na posúdení individuálnych celkových rizík u pacientky a najmä u pacientok starších ako 60 rokov sa musí zvážiť riziko cievnej mozgovej príhody (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovanie je jedna tableta denne. Pre staršie ženy nie je potrebná žiadna úprava dávky. Tablety sa majú prehltnúť a zapiť malým množstvom vody alebo iného nápoja, najlepšie v tom istom čase každý deň.

Na začiatku a pri pokračovaní v liečbe postmenopauzálnych príznakov sa má používať najnižšia účinná dávka s čo najkratším trvaním (pozri tiež časť 4.4).

K liečbe Livialom sa nesmie pridávať samostatný gestagén.

Začiatok užívania Livialu

Ženy v prirodzenej menopauze môžu začať liečbu Livialom minimálne 12 mesiacov po ich poslednom prirodzenom krvácaní. V prípade chirurgicky navodenej menopauzy je možné začať liečbu Livialom okamžite.

Akékoľvek nepravidelné/ne­očakávané vaginálne krvácanie, či už pri HSL (hormonálna substitučná liečba) alebo bez nej, sa musí pred začiatkom užívania Livialu vyšetriť, aby sa vylúčila malignita (pozri časť 4.3).

Prechod zo sekvenčného alebo kontinuálneho kombinovaného lieku HSL

Pri zmene zo sekvenčného lieku HSL sa má liečba Livialom začať v nasledujúci deň po ukončení predchádzajúceho liečebného cyklu. Pri prechode z kontinuálneho kombinovaného lieku HSL je možné začať liečbu kedykoľvek.

Vynechaná dávka

Vynechaná dávka sa má užiť hneď ako si pacientka spomenie, pokiaľ omeškanie nie je viac ako 12 hodín. V tomto prípade sa má zabudnutá dávka vynechať a ďalšia dávka sa má užiť vo zvyčajnom čase. Vynechanie dávky môže zvýšiť pravdepodobnosť medzimenštruačného krvácania a špinenia.

4.3 Kontraindikácie

• Gravidita a laktácia
• Známy alebo suspektný karcinóm prsníka alebo karcinóm prsníka v anamnéze – Livial zvyšoval riziko opätovného výskytu karcinómu prsníka v placebom kontrolovanom klinickom skúšaní
• Známe alebo suspektné malígne nádory závislé od estrogénu (napr. karcinóm endometria)
• Nediagnostikované vaginálne krvácanie
• Neliečená hyperplázia endometria
• Venózna tromboembólia (hĺbková venózna trombóza, pulmonálna embólia) v súčasnosti alebo
• Známe trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4).
• Akékoľvek arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda alebo TIA (Transient Ischemic Attack-prechodný ischemický záchvat)) v anamnéze
• Akútne ochorenie pečene alebo ochorenie pečene v anamnéze, pokiaľ sa výsledky vyšetrení činnosti pečene neupravia na normálne hodnoty
• Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Porfýria

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže Livial môže zvyšovať fibrinolytickú aktivitu krvi, môže zvyšovať účinok antikoagulancií. Tento účinok sa preukázal pri warfaríne. Preto je počas súbežného užívania Livialu a antikoagulancií potrebná opatrnosť, najmä na začiatku alebo pri prerušení súbežnej liečby Livialom. Ak je to potrebné, dávka warfarínu sa má upraviť.

Pri tibolóne sú k dispozícii obmedzené informácie týkajúce sa farmakokinetických interakcií. In vivo štúdia preukázala, že súbežná liečba tibolónom v stredne závažnom rozsahu ovplyvňuje farmakokinetiku midazolamu – substrátu cytochrómu P450 3A4. Na základe tohto zistenia je možné očakávať liekové interakcie s inými CYP3A4 substrátmi.

Liečivá indukujúce CYP3A ako napr. barbituráty, karbamazepín, hydantoíny a rifampicín môžu zvýšiť metabolizmus tibolónu, a tak ovplyvniť jeho terapeutický účinok.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov a gestagénov prostredníctvom CYP3A4. Z klinického hľadiska môže zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov viesť k zníženému účinku a k zmenám v profile krvácania z maternice.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Livial je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak dôjde ku gravidite počas liečby Livialom, liečba sa má okamžite ukončiť. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Livialu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Dojčenie

Livial je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe, že by Livial mal akékoľvek účinky na pozornosť a koncentráciu.

4.8 Nežiaduce účinky

Táto časť opisuje nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali v 21 placebom kontrolovaných štúdiách (vrátane štúdie LIFT) s 4 079 ženami užívajúcimi terapeutické dávky (1,25 alebo 2,5 mg) Livialu a 3 476 ženami užívajúcimi placebo. Dĺžka liečby sa v týchto štúdiách pohybovala od 2 mesiacov do

4,5 roka. Tabuľka 1 ukazuje nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli štatisticky významne častejšie počas liečby Livialom ako pri placebe.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky Livialu

• Väčšina pozostáva z benígnych zmien. Patológia cervixu (cervikálny karcinóm) pri Liviale nebola zvýšená v porovnaní s placebom.

Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas sledovania po uvedení lieku na trh. Kategória frekvencie bola odhadnutá na základe príslušných klinických skúšaní.

Nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované po uvedení lieku na trh, zahŕňajú: závrat, vyrážku, seboroickú dermatitídu, bolesť hlavy, migrénu, poruchy zraku (vrátane rozmazaného videnia), depresiu, vplyvy na kostrovú a svalovú sústavu, ako sú artralgia alebo myalgia a zmeny hodnôt činnosti pečene.

Riziko karcinómu prsníka

• U žien užívajúcich liečbu obsahujúcu kombináciu estrogén-gestagén počas viac ako 5 rokov sa hlási až 2-násobné zvýšenie rizika, že im diagnostikujú karcinóm prsníka.
• Akékoľvek zvýšené riziko u žien užívajúcich liečbu len estrogénom a liečbu tibolónom je podstatne nižšie, ako riziko, ktoré sa pozorovalo u žien užívajúcich kombináciu estrogén-
• Miera rizika závisí od dĺžky trvania užívania (pozri časť 4.4).
• Nižšie sú uvedené výsledky najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

Tabuľka 2 Million Women Study – Odhadované dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania

Riziko karcinómu endometria

Riziko karcinómu endometria je približne 5 u každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL alebo tibolón.

• V randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní, ktoré zahŕňalo ženy, ktoré neboli na začiatku vyšetrené na abnormality endometria a preto predstavovali klinickú prax, sa zistilo najvyššie riziko vzniku karcinómu endometria (štúdia LIFT, priemerný vek 68 rokov). V tejto štúdii sa po 2,9 rokoch v skupine s placebom (n = 1 773) nediagnostikovali žiadne prípady karcinómu endometria

v porovnaní so 4 prípadmi karcinómu endometria v skupine s Livialom (n = 1 746). To zodpovedá diagnóze 0,8 ďalšieho prípadu karcinómu endometria u každých 1 000 žien, ktoré užívali Livial jeden rok v tejto štúdii (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

• Relatívne riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody nezávisí od veku alebo od dĺžky trvania užívania, ale vzhľadom k tomu, že základné riziko je výrazne závislé od veku, celkové riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL alebo tibolón, sa bude zvyšovať s vekom, pozri časť 4.4.
• 2,9-ročná randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia predpokladala 2,2-násobné zvýšenie rizika cievnej mozgovej príhody u žien (priemerný vek 68 rokov), ktoré užívali 1,25 mg Livialu (28/2 249) v porovnaní s placebom (13/2 257). Väčšina (80 %) cievnych mozgových príhod bola ischemických.
• Základné riziko cievnej mozgovej príhody je výrazne závislé od veku. Preto sa odhaduje základná incidencia počas 5-ročného obdobia 3 na 1 000 žien vo veku 50– 59 rokov a 11 na 1 000 žien vo veku 60 – 69 rokov.
• U žien, ktoré užívajú Livial 5 rokov, sa dá predpokladať, že počet ďalších prípadov bude približne 4 na 1 000 používateliek vo veku 50 – 59 rokov a 13 na 1 000 používateliek vo veku 60 – 69 rokov.

Ovariálny karcinóm

– Užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogén-gestagén sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje ovariálny karcinóm (pozri časť 4.4).

Pri metaanalýze z 52 epidemio­logických štúdií sa zistilo zvýšené riziko ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HSL, v porovnaní so ženami, ktoré HSL nikdy neužívali (RR 1,43; 95 % IS 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré užívajú HSL počas 5 rokov, pripadá na 2 000 žien približne 1 prípad navyše. Približne u 2 žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HSL, bude v priebehu 5 rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Podľa štúdie Million Women Study pripadá na 2 500 žien, ktoré užívajú tibolón počas 5 rokov, 1 prípad navyše (pozri časť 4.4).

Riziko venóznej tromboembólie

– HSL sa spája s 1,3 – 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vzniku venóznej tromboembólie (VTE), t.j. hĺbková venózna trombóza alebo pulmonálna embólia. Výskyt takejto udalosti je pravdepodobnejší počas prvého roku užívania HSL (pozri časť 4.4). Nižšie sú uvedené výsledky štúdií WHI:

Tabuľka 3 Štúdie WHI – Dodatočné riziko VTE počas 5 rokov užívania

4 * Štúdia u žien bez maternice

Riziko ochorenia koronárnej artérie

• – Riziko ochorenia koronárnej artérie je mierne zvýšené u žien starších ako 60 rokov užívajúcich HSL obsahujúcu kombináciu estrogén-gestagén (pozri časť 4.4). Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že sa riziko infarktu myokardu pri tibolóne líši od rizika pri inej HSL.

• – ochorenie žlčníka

• – poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, multiformný erytém, nodózny erytém, vaskulárna purpura

• – možná demencia vo veku viac ako 65 rokov (pozri časť 4.4)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Akútna toxicita tibolónu u zvierat je veľmi nízka. Preto sa neočakáva výskyt toxických príznakov ani v prípade, že dôjde k užitiu viacerých tabliet naraz. V prípadoch akútneho predávkovania sa môže u žien objaviť nevoľnosť, vracanie a vaginálne krvácanie. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade potreby sa môže podať symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, Iné estrogény, ATC kód: G03CX01

Po perorálnom podaní sa tibolón rýchlo metabolizuje na tri zlúčeniny, pričom sa všetky podieľajú na farmakodynamickom profile Livialu. Dva z metabolitov (3a-OH-tibolón a 3p-OH-tibolón) majú účinky podobné estrogénu, pričom tretí metabolit (A4-izomér tibolónu) má gestagénové účinky a účinky podobné androgénom.

Livial nahrádza stratu produkcie estrogénov u postmenopau­zálnych žien a zmierňuje príznaky menopauzy. Livial pôsobí preventívne proti úbytku kostnej hmoty po menopauze alebo ovariektómii.

Informácie z klinických skúšaní s Livialom

• Zmiernenie príznakov nedostatku estrogénu

• – K úľave od menopauzálnych príznakov spravidla dochádza počas prvých niekoľkých týždňov liečby.

• Účinky na endometrium a charakter krvácania

• – U pacientok liečených Livialom sa hlásila hyperplázia a karcinóm endometria (pozri časť 4.4 a 4.8).

• – Po 12 mesiacoch liečby sa hlásila amenorea u 88 % žien užívajúcich 2,5 mg Livialu. Medzimenštruačné krvácanie a/alebo špinenie sa hlásilo u 32,6 % žien počas prvých troch mesiacov liečby a u 11,6 % žien po 11.-12. mesiacoch užívania.

• Prevencia osteoporózy

• – Nedostatok estrogénu v menopauze súvisí so zvýšeným obratom kostnej hmoty

• – V štúdii LIFT Livial znížil počet žien (priemerný vek 68 rokov) s novými vertebrálnymi fraktúrami v porovnaní s placebom počas 3-ročnej liečby (ITT: Livial k placebu pomer šancí 0,57; 95 % IS [0,42, 0,78]).

• – Po 2 rokoch liečby Livialom (2,5 mg) bol nárast kostnej minerálnej denzity (bone mineral density, BMD) v lumbálnej časti chrbtice o 2,6 ± 3,8 %. Percentuálny podiel žien, u ktorých sa zachovala BMD v lumbálnej časti chrbtice alebo počas liečby došlo k jej nárastu, bol 76 %. Druhá štúdia potvrdila tieto výsledky.

• – Livial (2,5 mg) mal vplyv aj na BMD bedrového kĺbu. V jednej štúdii bol nárast v krčku stehennej kosti po 2 rokoch 0,7 ± 3,9 % a 1,7 ± 3,0 % v celom bedrovom kĺbe. Percentuálny podiel žien, u ktorých sa počas liečby zachovala alebo stúpla BMD

• Účinky na prsník

V klinických štúdiách sa nezvyšovala mamografická denzita u žien liečených Livialom v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa tibolón rýchlo a extenzívne absorbuje. Kvôli rýchlemu metabolizmu sú plazmatické hladiny tibolónu veľmi nízke. Plazmatické hladiny A-izoméru tibolónu sú tiež veľmi nízke. Niektoré farmakokinetické parametre preto nie je možné stanoviť. Maximálne plazmatické hladiny 3a-OH a 3P-OH metabolitov sú vyššie, ale ku kumulácii nedochádza.

Tabuľka 4 Farmakokinetické parametre Livialu (2,5 mg)

SD = jednorazová dávka; MD = viacnásobná dávka

Vylučovanie tibolónu je predovšetkým vo forme konjugovaných (zväčša sulfátovaných) metabolitov. Časť podaného liečiva sa vylučuje močom, ale väčšina sa vylučuje stolicou.

Konzumácia jedla nemá žiadny významný vplyv na rozsah absorpcie.

Zistilo sa, že farmakokinetické parametre tibolónu a jeho metabolitov nie sú závislé od funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách mal tibolón účinky potlačujúce/poš­kodzujúce fertilitu a embryotoxické účinky vplyvom jeho hormonálnych vlastností. Tibolón nebol teratogénny u myší a potkanov.

U králikov vykazoval teratogénny potenciál v dávkach blízkym dávkam vyvolávajúcim potrat (pozri časť 4.6). Tibolón nie je genotoxický v podmienkach in vivo. Hoci sa pozoroval karcinogénny účinok v niektorých kmeňoch potkanov (hepatálne tumory) a myší (tumory močového mechúra), klinický význam nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

zemiakový škrob

magnéziumstearát askorbylpalmitát monohydrát laktózy

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Livial 2,5 mg tablety sú balené do pretlačovacích balení z priehľadného polyvinylchlo­ridového filmu a farebnej hliníkovej fólie obsahujúcej tepelne utesnený film na strane kontaktu s tabletami. Dostupné sú nasledujúce veľkosti balenia: papierové škatule obsahujúce 1 alebo 3 pretlačovacie balenia

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2018/03014-TR

s 28 bielymi tabletami, každá obsahuje 2,5 mg tibolónu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holandsko

• 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

54/0249/91-CS

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

• 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU