Lyfnua 45 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Lyfnua 45 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje gefapixantium-citrát zodpovedajúci 45 mg gefapixantu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Ružová, 10 mm, okrúhla a vypuklá tableta s vyrazeným „777“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Lyfnua je indikovaný dospelým na liečbu refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka gefapixantu je jedna 45 mg tableta užívaná perorálne dvakrát denne s jedlom alebo bez jedla.

Vynechaná dávka

Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade vynechania dávky vynechanú dávku preskočili a pokračovali v pravidelnom režime. Pacienti nemajú zdvojnásobovať ich ďalšiu dávku ani užívať viac ako predpísanú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov)

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).

Je známe, že gefapixant sa v značnej miere vylučuje obličkami. Vzhľadom na to, že u starších pacientov je vyššia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, môže byť u týchto pacientov vyššie riziko nežiaducich reakcií na gefapixant. Pri úvodnej dávkovacej frekvencii je potrebná opatrnosť.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m²) nevyžadujúcich dialýzu je potrebná úprava dávky. Dávku je potrebné znížiť na jednu 45 mg tabletu užívanú jedenkrát denne. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) nie je potrebná žiadna úprava dávky. K dispozícii nie sú dostatočné údaje u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcich dialýzu na to, aby bolo možné stanoviť odporúčania na dávkovanie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene sa neskúmali. Vzhľadom na to, že hepatálny metabolizmus predstavuje menej významný spôsob eliminácie gefapixantu, sa však neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Liek Lyfnua nie je určený na použitie v pediatrickej populácii (vo veku menej ako 18 rokov) v indikácii na liečbu refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť vcelku a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Pacientov je potrebné poučiť, aby tablety nelámali, nedrvili ani nežuvali.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Obštrukčné spánkové apnoe

U pacientov so stredne závažným až závažným obštrukčným spánkovým apnoe (OSA, n = 19), ktorí nepoužívali pozitívny pretlak v dýchacích cestách (positive airway pressure, PAP), sa gefapixant v dávke 180 mg denne pred spaním spájal s nižšou priemernou SaO2 (saturácia arteriálnej krvi kyslíkom) a vyšším priemerným podielom času so SaO₂ < 90 % naprieč všetkými fázami spánku v porovnaní s placebom. Klinický význam týchto nálezov pre užívanie 45 mg gefapixantu dvakrát denne u pacientov s refraktérnym chronickým kašľom (refractory chronic cough, RCC) alebo nevysvetliteľným chronickým kašľom (unexplained chronic cough, UCC) s komorbiditou OSA nie je známy. U pacientov s OSA sa má pred začatím liečby gefapixantom zvážiť vhodná liečba OSA.

Precitlivenosť

Gefapixant obsahuje sulfónamidovú skupinu, je však považovaný za non-sulfonylarylamín. Gefapixant sa neskúmal u pacientov s anamnézou precitlivenosti na sulfónamidy, skrížená precitlivenosť s precitlivenosťou na sulfónamidy preto nemôže byť vylúčená. Gefapixant sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známou precitlivenosťou na sulfónamidy.

Akútna infekcia dolných dýchacích ciest

U pacientov, u ktorých sa objaví akútna infekcia dolných dýchacích ciest, sa má liečba gefapixantom prehodnotiť a má byť individualizovaná (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou

Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou boli v klinických štúdiách hlásené veľmi často. U väčšiny pacientov sa tieto nežiaduce reakcie upravili krátko po ukončení liečby gefapixantom (medián času 5 dní). U niekoľkých pacientov tieto reakcie pretrvávali viac ako rok po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Na základe štúdií in vitro (pozri časť 5.2) sa vykonali príslušné klinické interakčné štúdie a neboli identifikované žiadne klinicky významné interakcie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití gefapixantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Lyfnua počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie gefapixantu do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Lyfnua sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje u ľudí týkajúce sa účinku gefapixantu na fertilitu. U potkanov sa pri liečbe gefapixantom nevyskytol žiadny účinok na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gefapixant nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V individuálnych prípadoch sa po podaní gefapixantu môže objaviť závrat, čo môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli dysgeúzia (41 %), ageúzia (15 %) a hypogeúzia (11 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť gefapixantu sa hodnotila v dvoch klinických štúdiách fázy 3 (COUGH-1 a COUGH-2), ktoré trvali 52 týždňov a zahŕňali celkovo 1 369 pacientov s RCC alebo UCC liečených gefapixantom (15 mg alebo 45 mg dvakrát denne) (pozri časť 5.1). Bezpečnosť bola podporená dvoma 12-týždňovými klinickými štúdiami fázy 3b. Tieto štúdie zahŕňali ďalších 391 pacientov s RCC alebo UCC liečených gefapixantom (45 mg dvakrát denne) vrátane 185 pacientok s kašľom indukovanou stresovou urinárnou inkontinenciou (cough induced stress urinary incontinence, C-SUI). Nežiaduce reakcie hlásené pri gefapixante v klinických štúdiách sú uvedené v tabuľke nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

*Dysgeúzia sa často hlásila ako horká chuť, kovová pachuť alebo slaná chuť.

^†Bolesť hlavy sa hlásila v klinickej štúdii fázy 3b u pacientok s C-SUI.

^‡Kašeľ zahŕňa hlásenia „zhoršenie“, „exacerbácia“, „zvýšenie“ alebo „zvýšený“ kašeľ.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou

U väčšiny pacientov s nežiaducimi reakciami súvisiacimi s chuťou (dysgeúzia, ageúzia, hypogeúzia a porucha vnímania chuti) sa nástup nežiaducich reakcií objavil v priebehu 9 dní od začiatku liečby gefapixantom; väčšina bola miernej (65 %) až strednej (32 %) intenzity. Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou sa upravili u 96 % pacientov, pričom 25 % hlásilo ich úpravu pri poslednej dávke gefapixantu alebo pred ňou. Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou pretrvávali viac ako rok po ukončení liečby u 1,6 % (7/447) pacientov v skupine s gefapixantom a 12,8 % (6/47) pacientov v skupine s placebom. Nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby sa vyskytli u 22 % pacientov užívajúcich gefapixant. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli dysgeúzia (9 %) a ageúzia (4 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinickej štúdii s 8 zdravými osobami, ktorým bol podávaný gefapixant v dávke 1 800 mg dvakrát denne (40-násobok odporúčanej dávky u ľudí) počas až 14 dní, sa v moči účastníkov štúdie zachytili kryštály zložené z gefapixantu. Nepozoroval sa žiadny dôkaz poškodenia renálneho alebo močového systému.

V prípadoch predávkovania hlásených počas štúdií fázy 3 sa nehlásili žiadne nežiaduce udalosti.

V prípade predávkovania sledujte u pacienta nežiaduce reakcie a prijmite vhodné podporné opatrenia. Gefapixant sa čiastočne odstraňuje hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antitusiká, ATC kód: R05DB29

Mechanizmus účinku

Gefapixant je selektívny antagonista P2X3 receptora. Gefapixant tiež vykazuje aktivitu proti podtypu P2X2/3 receptora. P2X3 receptory sú ATP-riadené iónové kanály, ktoré sa nachádzajú na senzorických C vláknach nervus vagus v dýchacích cestách. K aktivácii C vlákien dochádza v odpovedi na zápal alebo dráždivé chemické látky. Počas zápalových stavov sa z buniek sliznice dýchacích ciest uvoľňuje ATP. Väzba extracelulárneho ATP na P2X3 receptory je C vláknami vnímaná ako signál poškodenia. Aktivácia C vlákien, ktorá je pacientom vnímaná ako dráždenie na kašeľ, spúšťa reflex kašľa. Blokovanie signalizácie ATP prostredníctvom P2X3 receptorov znižuje nadmernú aktiváciu senzorických nervov a nadmerný kašeľ indukovaný extracelulárnym ATP.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa hodnotiace objektívnu frekvenciu kašľa

Účinnosť lieku Lyfnua v liečbe refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa sa skúmala v dvoch 52-týždňových, multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých s refraktérnym alebo nevysvetliteľným chronickým kašľom. Refraktérny chronický kašeľ (RCC) bol definovaný ako kašeľ súvisiaci s komorbiditou (napr. astma, gastroezofágová refluxná choroba alebo syndróm kašľa horných dýchacích ciest), ktorý pretrváva napriek primeranej liečbe komorbidity. Nevysvetliteľný chronický kašeľ (UCC) bol definovaný ako kašeľ, ktorý nesúvisí s komorbiditou aj napriek dôkladnému klinickému vyšetreniu.

Primárnym cieľom oboch štúdií fázy 3 bolo hodnotenie účinnosti lieku Lyfnua v znižovaní 24-hodinovej frekvencie kašľa v porovnaní s placebom. Zníženie bdelej frekvencie kašľa a kvalita života zameraná na kašeľ boli sekundárne ukazovatele. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na užívanie dávok lieku Lyfnua 45 mg, 15 mg alebo placeba dvakrát denne. Obdobie primárnej účinnosti v štúdii COUGH-1 (NCT03449134) bolo 12 týždňov, po ktorom nasledovalo predĺžené obdobie so zaslepením v trvaní 40 týždňov. Obdobie primárnej účinnosti v štúdii COUGH-2 (NCT03449147) bolo 24 týždňov, po ktorom nasledovalo predĺžené obdobie so zaslepením v trvaní 28 týždňov.

Pacienti zahrnutí v štúdiách COUGH-1 a COUGH-2 boli aktuálni nefajčiari, neliečili sa inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin converting enzyme, ACE), mali diagnostikovaný RCC alebo UCC a mali chronický kašeľ počas viac ako 1 roka. Väčšina pacientov bola ženského pohlavia (75 %), bielej rasy (80 %) a pochádzala z Európy (53 %) s priemerným vekom 58 rokov (rozsah 19 až 89) a 7 % pacientov bolo starších ako 75 rokov. Celkovo 61,5 % pacientov malo diagnostikovaný RCC, 38,5 % malo UCC a priemerná dĺžka trvania chronického kašľa bola 11 rokov.

Frekvencia kašľa

V štúdiách COUGH-1 a COUGH-2 sa u pacientov liečených liekom Lyfnua 45 mg dvakrát denne preukázalo v porovnaní s placebom významné zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa (tabuľka 2). Zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa sa pozorovalo v priebehu 4 týždňov a pretrvávalo počas obdobia primárnej účinnosti (12 týždňov v štúdii COUGH-1 a 24 týždňov v štúdii COUGH-2; obrázok 1).

V skupine s gefapixantom v dávke 15 mg dvakrát denne sa nepreukázalo významné zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa v žiadnej zo štúdií.

Tabuľka 2: Výsledky 24-hodinovej frekvencie kašľa pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne (štúdie COUGH-1 a COUGH-2)

Obrázok 1: Analýza 24-hodinovej frekvencie kašľa v priebehu času pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne (štúdie COUGH-1 a COUGH-2)

Kvalita života zameraná na kašeľ

Štúdia COUGH-2 bola osobitne navrhnutá na hodnotenie vplyvu lieku Lyfnua na kvalitu života zameranú na kašeľ v porovnaní s placebom na základe merania pomocou dotazníka LCQ (Leicester Cough Questionnaire) (možné skóre siaha od 3 do 21, pričom vyššie skóre naznačuje lepšiu kvalitu života). Ako klinicky významné bolo definované zvýšenie celkového skóre LCQ o ≥ 1,3 bodov oproti východiskovej hodnote. V štúdii COUGH-2 bola na základe merania v 24. týždni pravdepodobnosť dosiahnutia klinicky významného zlepšenia kvality života zameranej na kašeľ významne vyššia v liečebnej skupine s liekom Lyfnua 45 mg ako v skupine s placebom (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3: Kvalita života zameraná na kašeľ pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne (štúdia COUGH-2): podiel pacientov so zvýšením celkového skóre LCQ o ≥ 1,3 bodov v 24. týždni oproti východiskovej hodnote

Štúdia refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa s nedávnym nástupom hodnotiaca výsledky hlásené pacientom

Účinnosť lieku Lyfnua u dospelých s RCC alebo UCC s nedávnym nástupom sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (NCT04193202). Nedávny nástup je definovaný ako prítomnosť RCC alebo UCC počas > 8 týždňov, ale < 12 mesiacov.

Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať účinnosť lieku Lyfnua v zlepšovaní kvality života súvisiacej so zdravím zameranej na kašeľ, ktoré bolo merané ako zmena celkového skóre LCQ v 12. týždni oproti východiskovej hodnote. Pacienti boli randomizovaní na užívanie dávok lieku Lyfnua 45 mg alebo placeba dvakrát denne.

Pacienti zahrnutí v štúdii boli aktuálni nefajčiari, neliečili sa inhibítormi ACE, mali diagnostikovaný RCC alebo UCC, mali skóre ≥ 40 mm na vizuálnej analógovej škále (visual analogue scale, VAS) závažnosti kašľa a mali chronický kašeľ počas < 12 mesiacov. Väčšina pacientov bola ženského pohlavia (65 %), bielej rasy (72 %) a pochádzala z Európy (59 %) s priemerným vekom 53 rokov (rozsah 18 až 83 rokov). Celkovo 70,8 % pacientov malo diagnostikovaný RCC, 29,2 % malo UCC a priemerná dĺžka trvania chronického kašľa bola 7,2 mesiacov.

Kvalita života zameraná na kašeľ

Pacienti liečení liekom Lyfnua 45 mg dvakrát denne mali v porovnaní s placebom významne výraznejšie zlepšenie celkového skóre LCQ v 12. týždni oproti východiskovej hodnote (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Analýza celkového skóre LCQ pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Lyfnua vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe nevysvetliteľného alebo refraktérneho chronického kašľa (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gefapixantu sa skúmala u zdravých dospelých a u dospelých s RCC alebo UCC a medzi týmito dvoma populáciami bola podobná. Priemerná plazmatická AUC v rovnovážnom stave a maximálna koncentrácia (C_max) sú 4 144 ng h/ml a 531 ng/ml pri liečbe gefapixantom v dávke 45 mg dvakrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 2 dní s 1,4- až 1,5-násobným akumulačným pomerom.

Absorpcia

Po perorálnom podaní gefapixantu bol čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií (T_max) od 1 do 4 hodín. Zvýšenia expozície sú po podávaní viacnásobných dávok až do 300 mg dvakrát denne úmerné dávke. Absorbovaná frakcia je pre gefapixant minimálne 78 %.

Vplyv jedla

Perorálne podanie jednorazovej dávky 50 mg gefapixantu so štandardným vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov nemalo v porovnaní so stavom nalačno žiadny vplyv na AUC alebo C_max gefapixantu.

Distribúcia

Na základe populačných farmakokinetických analýz sa priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po perorálnom podaní 45 mg dávky odhaduje na 138 l.

Gefapixant vykazuje in vitro nízku mieru väzby na plazmatické proteíny (55 %) a má pomer krv/plazma v hodnote 1,1. Na základe predklinických štúdií gefapixant vykazuje nízky prienik do CNS.

Biotransformácia

Hepatálny metabolizmus je menej významnou cestou eliminácie gefapixantu, pričom zahŕňa oxidáciu a glukuronidáciu. Po perorálnom podaní [¹⁴C] gefapixantu sa 14 % podanej dávky zachytilo vo forme metabolitov v moči a stolici. Nezmenený gefapixant je hlavnou zložkou súvisiacou s liečivom v plazme (87 %) a každý cirkulujúci metabolit zodpovedal menej ako 10 % zistenej celkovej rádioaktívne značenej dávky.

Eliminácia

Renálna exkrécia je hlavnou cestou eliminácie gefapixantu a zahŕňa pasívnu renálnu filtráciu a aj aktívne transportné mechanizmy. Gefapixant možno zachytiť v moči ako materskú látku (~64 %) alebo metabolity (~12 %) a zvyšok možno zachytiť v stolici ako materskú látku (~20 %) alebo metabolity (~2 %). Odhaduje sa, že aktívna renálna sekrécia predstavuje ≤ 50 % celkovej eliminácie. Gefapixant je in vitro substrátom transportérov MATE1, MATE2K, P-gp a BCRP. Gefapixant má terminálny polčas (t_½) 6 – 10 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Renálna exkrécia je hlavnou cestou eliminácie gefapixantu. Mierna alebo stredne závažná porucha funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) nemá klinicky významný vplyv na expozíciu gefapixantu.

V populačnej farmakokinetickej analýze zahŕňajúcej pacientov s refraktérnym alebo nevysvetliteľným chronickým kašľom sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek predikovalo zvýšenie priemernej AUC gefapixantu o 89 % a priemernej Cmax gefapixantu o 54 %. Na zachovanie podobných systémových expozícií ako sú expozície pri normálnej funkcii obličiek sa odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Hepatálny metabolizmus je menej významnou cestou eliminácie. Väčšina perorálnej dávky sa zachytila vo forme nezmenenej materskej látky v moči (64 %) alebo stolici (20 %). Špecifická štúdia u osôb s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnila, pretože nie je pravdepodobné, že porucha funkcie pečene má klinicky významný vplyv na expozíciu (pozri časť 4.2).

Vplyv veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, etnickej príslušnosti a rasy

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá vek, telesná hmotnosť, pohlavie, etnická príslušnosť a rasa klinicky významný vplyv na farmakokinetiku gefapixantu.

Liekové interakcie

Účinky iných liekov na farmakokinetiku gefapixantu

Hepatálny metabolizmus je menej významnou cestou eliminácie gefapixantu a potenciál klinicky významných liekových interakcií gefapixantu pri súbežnom podaní s inhibítormi alebo induktormi enzýmov cytochrómu P450 (CYP) alebo uridín-glukuronozyltransferázy kyseliny 5’-difosfoglukurónovej (UGT) je nízky.

Súbežné použitie inhibítora protónovej pumpy, omeprazolu, nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku gefapixantu.

Na základe štúdií in vitro je gefapixant substrátom efluxných transportérov pre extrúziu viacerých liečiv a toxínov 1 (multidrug and toxin extrusion 1, MATE1), MATE2K, P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). V klinickej štúdii fázy 1 zvýšila jednorazová dávka inhibítora MATE1/MATE2K, pyrimetamínu, AUC gefapixantu

o 24 %, teda v rozsahu, ktorý nie je klinicky významný, a neovplyvnila C_max gefapixantu.

Účinky gefapixantu na farmakokinetiku iných liekov

Na základe štúdií in vitro je potenciál vyvolania inhibície alebo indukcie CYP pri gefapixante nízky a preto nie je pravdepodobné, že by gefapixant ovplyvňoval metabolizmus iných liečiv sprostredkovaný CYP.

Gefapixant je inhibítorom MATE1, MATE2K a polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) a OATP1B3 in vitro. Pri gefapixante podávanom v dávke 45 mg dvakrát denne je však riziko klinicky významných liekových interakcií prostredníctvom inhibície týchto transportérov nízke. Klinická významnosť in vitro inhibície transportéra organických katiónov 1 (organic cation transporter 1, OCT1) gefapixantom nie je stanovená. V klinickej štúdii fázy 1 neovplyvnili viacnásobné 45 mg dávky gefapixantu expozíciu substrátu OATP1B, pitavastatínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podávaní

U laboratórnych zvierat, ktorým bol podávaný gefapixant, sa vyskytla kryštalúria a pri väčšine močových kryštálov sa potvrdilo zloženie z gefapixantu.

V šesťmesačnej štúdii toxicity po opakovanom podávaní u potkanov sa pri 9-násobku expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) pozorovali mikroskopické zmeny v obličkách (rozšírené tubuly v dôsledku prítomnosti kryštalického materiálu, degenerácia epiteliálnych buniek tvoriacich výstelku tubulov a zápal v interstíciu), močovode (dilatácia a zápal) a močovom mechúre (hyperplázia prechodných buniek).

V deväťmesačnej štúdii toxicity po opakovanom perorálnom podávaní u psov sa v moči pozorovali kryštály a u jedného samca psa sa pri 35-násobku expozície u ľudí pri MRHD pozoroval mikroskopický nález fokálnej, minimálnej tubulárnej degenerácie občas postihujúcej kortikálne tubuly.

Karcinogenita

Štúdie karcinogenity na potkanoch (v trvaní 2 roky) a transgénnych myšiach rasH2 (v trvaní 6 mesiacov) s gefapixantom nepreukázali žiadny dôkaz karcinogénneho potenciálu (žiadne nádory súvisiace s liečbou) pri expozíciách až do 9-násobku (potkany) a 4-násobku (myši) expozícií pri MRHD.

Mutagenéza

Gefapixant nebol genotoxický v sérii in vitro alebo in vivo testov vrátane mikrobiálnej mutagenézy, chromozómovej aberácie v lymfocytoch ľudskej periférnej krvi a in vivo teste mikrojadierok u potkanov.

Reprodukčná toxicita

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa pri perorálnom podaní gefapixantu gravidným potkanom a králikom počas obdobia organogenézy nepreukázal žiadny dôkaz teratogenity alebo embryonálno-fetálnej letality pri expozíciách (AUC), ktoré predstavovali 6-násobok (potkany) a 34-násobok (králiky) expozície pri MRHD. Pri expozícii v hodnote približne 11-násobku expozície pri MRHD sa pozorovalo mierne zníženie hmotnosti plodov potkana, ktoré sa spájalo s materskou toxicitou.

Štúdie na gravidných potkanoch a králikoch preukázali, že gefapixant prechádza do plodu cez placentu s fetálnymi plazmatickými koncentráciami v hodnote až do 21 % (potkany) a 25 % (králiky) materských koncentrácií pozorovaných v 20. deň gestácie.

V štúdii laktácie sa gefapixant pri perorálnom podaní (až do 9-násobku expozície pri MRHD) v 10. deň laktácie vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov, pričom koncentrácie v mlieku dosahovali 4-násobok materských plazmatických koncentrácií pozorovaných 1 hodinu po podaní dávky v 10. deň laktácie.

Pri podávaní gefapixantu samiciam a samcom potkana v dávke až do 9-násobku expozície pri MRHD sa nevyskytli žiadne účinky na fertilitu, schopnosť párenia alebo skorý embryonálny vývin.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551)

krospovidón (E1202)

hypromelóza (E464)

stearát horečnatý (E470b)

manitol (E421)

mikrokryštalická celulóza (E460)

stearyl-fumarát sodný

Filmový obal

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

triacetín (E1518)

červený oxid železitý (E172)

karnaubský vosk (E903)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné biele PVC/PE/PVdC blistre s pretláčacou hliníkovou tesniacou fóliou. Balenia po 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet v blistroch bez perforácie (14 tabliet v blistri) a multibalenia obsahujúce 196 (2 balenia po 98) filmom obalených tabliet v blistroch bez perforácie.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1613/001

EU/1/21/1613/002

EU/1/21/1613/003

EU/1/21/1613/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. septembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.