Metfogamma 500 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Metfogamma500

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 500 mg metformíniumchlo­ridu, čo zodpovedá 389,9 mg metformínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, hladké, okrúhle filmom obalené tablety.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus 2. typu, najmä u obéznych pacientov, keď sa predpísanou diétou a cvičením samostatným nedosiahne adekvátna kontrola glykémie.

– U dospelých sa Metfogamma 500 môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.

– U detí vo veku od 10 rokov a u dospievajúcich sa Metfogamma 500 môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inzulínom.

Zistilo sa, že použitie metformíniumchlo­ridu ako lieku prvej voľby u dospelých obéznych pacientov s diabetom 2. typu po nedostatočných dietetických opatreniach znižuje výskyt diabetických komplikácií (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami:

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchlo­ridu 2 alebo 3-krát denne podávaná počas alebo po jedle. Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť podľa výsledkov glykémie. Postupné zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť. Maximálna odporúčaná dávka je 3 g metformíniumchlo­ridu denne, užívaná v 3 samostatných dávkach.

Ak sa plánuje prechod z iného perorálneho antidiabetika: prerušte liečbu iným liečivom a začnite liečbu metformínom s vyššie uvedenou dávkou.

Kombinácia s inzulínom:

Metformín a inzulín sa môžu použiť v kombinácii za účelom dosiahnutia lepšej kontroly glykémie. Zvyčajná začiatočná dávka metformíniumchlo­ridu je 500 mg alebo 850 mg 2 alebo 3-krát denne, kým dávkovanie inzulínu sa upraví na základe výsledkov glykémie.

Starší pacienti:

Vzhľadom na možnosť zníženej renálnej funkcie u starších pacientov, dávkovanie metformínu sa upravuje na základe renálnej funkcie. Z týchto dôvodov je potrebné pravidelne monitorovať funkciu obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Monoterapia a kombinácia s inzulínom

• Metfogamma 500 sa môže používať u detí od 10 rokov a dospievajúcich.
• Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchlo­ridu jedenkrát denne, podaná počas jedla alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť na základe výsledkov glykémie. Postupné zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť. Maximálna odporúčaná dávka je 2 g metformíniumchlo­ridu denne, užívaná v 2 alebo v 3 samostatných dávkach.

Spôsob podávania

Metfogamma 500 je určená na vnútorné použitie a môže sa užívať počas alebo po jedle.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1; Diabetická ketoacidóza, diabetická prekóma;

Zlyhanie obličiek alebo porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min.);

Akútne stavy, ktoré môžu viesť k zhoršeniu funkcie obličiek, ako sú:

• dehydratácia,
• ťažká infekcia,
• šok;
• srdcové zlyhanie alebo zlyhanie dýchania,
• nedávny infarkt myokardu,
• šok;

Nedostatočná funkcia pečene, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza:

Laktátová acidóza je zriedkavá, ale závažná (s vysokou mortalitou pri neposkytnutí okamžitej terapie) metabolická komplikácia, ktorá sa môže vyskytnúť v dôsledku kumulácie metformínu. Hlásené prípady laktátovej acidózy u pacientov liečených metformínom sa vyskytli hlavne u diabetikov s ťažkým zlyhaním obličiek. Incidencia laktátovej acidózy sa môže a má znížiť hodnotením aj iných pridružených rizikových faktorov ako je nedostatočne kompenzovaný diabetes, ketóza, dlhodobé hladovanie, nadmerná konzumácia alkoholu, nedostatočná funkcia pečene a akýkoľvek stav spojený s hypoxiou.

Diagnóza:

Riziko laktátovej acidózy sa musí zvážiť v prípade výskytu nešpecifických príznakov ako sú svalové kŕče s tráviacimi poruchami ako bolesť brucha a ťažká asténia.

Laktátová acidóza je charakteristická acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. Laboratórne diagnostické nálezy sú znížená hodnota pH krvi, plazmatické hladiny laktátu v krvi nad 5 mmol/l a zvýšenie aniónovej medzery, zvýšenie pomeru laktát/pyruvát.

Pri podozrení na metabolickú acidózu sa liečba metformínom musí ukončiť a pacient musí byť okamžite hospitalizovaný (pozri časť 4.9).

Funkcia obličiek

Keďže metformín sa vylučuje obličkami, je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (môže sa odhadnúť na základe hladín sérového kreatinínu za použitia Cockcroftovho-Gaultovho vzorca) pred začatím liečby a ďalej pravidelne:

• – najmenej raz ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek

• – najmenej dva až štyrikrát ročne u pacientov s klírensom kreatinínu na dolnej hranici rozmedzia normálnych hodnôt a u starších pacientov.

Znížená funkcia obličiek je u starších pacientov častá a asymptomatická.

Zvláštnu pozornosť treba venovať v situáciách, ktoré môžu viesť k zhoršeniu činnosti obličiek, napr. na začiatku antihypertenznej alebo diuretickej terapie alebo terapie s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID).

Podávanie kontrastných látok obsahujúcich jód:

Pri rádiologických vyšetreniach môže intravaskulárne podanie kontrastných látok obsahujúcich jód viesť k zlyhaniu obličiek. To môže vyvolať akumuláciu metformínu a zvýšenie rizika laktátovej acidózy. Podávanie metformínu sa musí prerušiť pred alebo počas vyšetrenia a môže sa znovu začať najskôr po 48 hodinách po vyšetrení a to iba vtedy, ak sa vyšetrením potvrdila normálna funkcia obličiek (pozri časť 4.5).

Chirurgia:

Podávanie metformínu sa musí prerušiť 48 hodín pred plánovaným chirurgickým zákrokom v celkovej, spinálnej alebo epidurálnej anestézii. Liečba nemá začať skôr ako 48 hodín po zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy, a to iba vtedy, ak sa vyšetrením potvrdila normálna funkcia obličiek.

Pediatrická populácia:

Pred začatím liečby metformínom sa musí potvrdiť diagnóza diabetes mellitus 2. typu.

Počas jednoročných kontrolovaných klinických skúšaní sa nezaznamenal žiadny účinok metformínu na rast a dospievanie, avšak nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé údaje o týchto špecifických ukazovateľoch. Preto sa odporúča pozorné sledovanie účinku metformínu na tieto parametre u detí, najmä u detí v predpubertál­nom veku.

Deti vo veku medzi 10. a 12. rokom:

Len 15 pacientov vo vekovej skupine od 10 – 12 rokov bolo zaradených do kontrolovaných klinických skúšaní, ktoré sa vykonávali u detí a dospievajúcich. Aj keď sa účinnosť a bezpečnosť metformínu u týchto detí neodlišovala od účinnosti a bezpečnosti u starších detí a dospievajúcich, odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní metformínu deťom vo veku od 10 – 12 rokov.

Iné opatrenia:

• – Všetci pacienti musia dodržiavať diétu s pravidelne rozdeleným denným príjmom cukrov. Pacienti s nadváhou majú pokračovať v ich nízkoenergetic­kej diéte.

• – Rutinné laboratórne vyšetrenia na monitorovanie cukrovky sa majú vykonávať pravidelne.

• – Samotný metformín nespôsobuje hypoglykémiu, ale opatrnosť sa odporúča pri používaní v kombinácii s inzulínom alebo s inými perorálnymi antidiabetikami (napr. deriváty sulfonylmočoviny alebo meglitinidy).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Alkohol:

Pri akútnej intoxikácii alkoholom vzniká zvýšené riziko vzniku laktátovej acidózy, najmä v prípade:

• pôstu alebo podvýživy,
• hepatálnej insuficiencie.

Je potrebné vyhýbať sa konzumácii alkoholu a užívaniu liekov s obsahom alkoholu.

Kontrastné látky s obsahom jódu:

Intravaskulárne podanie kontrastných látok s obsahom jódu môže viesť k zlyhaniu obličiek, s následnou akumuláciou metformínu a zvýšením rizika laktátovej acidózy. Podávanie metformínu sa musí prerušiť pred alebo počas vyšetrenia a môže sa znovu začať najskôr po 48 hodinách po vyšetrení a to iba vtedy, keď sa vyšetrením overila normálna funkcia obličiek (pozri časť 4.4).

Kombinácie, ktoré vyžadujú opatrnosť pri užívaní:

Lieky, ktoré majú vlastnú hyperglykemickú aktivitu ako sú glukokortikoidy (systémové alebo lokálne podanie) a sympatomimetiká:

Môže byť potrebné častejšie monitorovanie hladiny glukózy v krvi, hlavne na začiatku liečby. Ak je to potrebné, treba upraviť dávkovanie metformínu počas liečby s uvedenými liekmi.

Diuretiká, najmä slučkové diuretiká:

Môžu zvýšiť riziko laktátovej acidózy v dôsledku ich potenciálu na znižovanie funkcie obličiek.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE):

Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles hladín glukózy. Preto sa môže vyžadovať úprava dávkovania metformínu počas a po začatí alebo ukončení liečby s uvedenými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity je nekompenzovaný diabetes (tehotenský alebo trvalý) spojený so zvýšeným rizikom vrodených abnormalít a perinatálnej úmrtnosti.

Obmedzené množstvo údajov o užívaní metformínu u tehotných žien nenaznačuje zvýšené riziko vrodených abnormalít. Študie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky na graviditu, vývoj embrya alebo plodu, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

V období, keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, sa diabetes neodporúča liečiť metformínom, ale na udržiavanie hladiny glukózy v krvi, ktorá je čo najbližšia normálnej hladine, sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko vzniku malformácií plodu.

Laktácia

Metformín sa vylučuje do materského mlieka. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky u dojčiacich novorodencov/doj­čiat. Keďže sú dostupné iba obmedzené údaje, dojčenie sa neodporúča počas liečby s metformínom. Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie, sa má vykonať po zvážení prínosu dojčenia a potenciálneho rizika vzniku nežiaducich účinkov u dieťaťa.

Fertilita

Podávanie metformínu samcom alebo samičkám potkanom v dávkach vyšších ako 600 mg/kg/deň, ktoré sú približne trikrát vyššie ako je maximálna odporúčaná denná dávka pre ľudí na základe plochy povrchu tela, nemalo žiaden vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu a preto nemá žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak, pacienti majú byť upozornení na riziko vzniku hypoglykémie, keď sa metformín užíva v kombinácii s inými antidiabetikami (deriváty sulfonylmočoviny, inzulín, meglitinidy).

4.8 Nežiaduce účinky

Na začiatku liečby sú najčastejšími nežiaducimi reakciami nauzea, vracanie, hnačka, abdominálna bolesť a strata chuti do jedla, ktoré vo väčšine prípadov spontánne odoznejú. Na ich predchádzanie sa odporúča užívať metformín v 2 alebo 3 denných dávkach a dávky pomaly zvyšovať.

Nasledovné nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť počas liečby s metformínom. Ich frekvencia je definovaná za použitia nasledujúcich pravidiel:

časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov)

• V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené s klesajúcou závažnosťou.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Veľmi zriedkavé:

laktátová acidóza (pozri časť 4.4)

zníženie absorpcie vitamínu B12 so znížením hladiny v sére počas dlhodobého užívania metformínu. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu u pacientov s megaloblastickou anémiou.

Poruchy nervového systému:

Časté: Poruchy chuti

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Veľmi časté: Poruchy gastrointesti­nálneho traktu ako nauzea, vracanie, hnačka, abdominálna bolesť a strata chuti do jedla. Tieto nežiaduce účinky sa najčastejšie vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne odznejú. Na ich predchádzanie sa odporúča užívať metformín v 2 alebo 3 denných dávkach počas jedla alebo po jedle. Pomalé zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé: Ojedinelé hlásenia abnormálnych výsledkov testov pečeňových funkcií alebo hepatitída, ktorá sa upravila po vysadení metformínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi zriedkavé: Kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.

Pediatrická populácia:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Hypoglykémia sa nepozorovala pri dávkach až do 85 g metformíniumchlo­ridu, hoci za týchto podmienok sa vyskytla laktátová acidóza. Vysoké predávkovanie s metformínom alebo prítomnosť sprievodných rizík môže viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi, okrem inzulínov. Biguanidy ATC kód: A10BA02

Mechanizmus účinku:

Metformín je biguanid s antihypergly­kemickými vlastnosťami, znižujúci bazálnu ako aj postprandiálnu hladinu glukózy v krvi. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín pravdepodobne účinkuje prostredníctvom 3 mechanizmov:

• (1) redukciou tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;

• (2) zvýšením citlivosti k inzulínu vo svaloch, zlepšením vychytávania a utilizácie glukózy v periférnych tkanivách;

• (3) spomalením intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT).

Farmakodynamické účinky:

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivý účinok na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach, v kontrolovaných stredne dlhodobých a dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a hladiny triglyceridov.

Klinická účinnosť:

V prospektívnej randomizovanej (UKPDS) štúdii sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glykémie u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu.

Analýza výsledkov u obéznych pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/ 1000 pacientorokov) oproti skupine na diéte samotnej (43,3 prípadov/ 1000 paciento­rokov), p=0,0023, ako aj oproti skupinám liečeným kombináciou s derivátmi sulfonylmočoviny a monoterapiou inzulínom

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformíniumchlorid

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/ 1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/ 1000 pacientorokov (p=0,01).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Po perorálnej dávke metformíniumchlo­ridu sa dosiahne maximálna koncentrácia (Tmax) za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť filmom obalených tabliet s obsahom 500 mg a 850 mg metformíniumchlo­ridu je u zdravých pacientov približne 50 – 60 %. Po perorálnej dávke neabsorbovaná frakcia zachytená v stolici bola 20 – 30 %.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.

Pri odporúčaných dávkach a dávkovacích schémach metformínu sa dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie v priebehu 24 až 48 hodín a všeobecne sú nižšie ako 1 pg/ml.

V kontrolovaných klinických štúdiách maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) nepresiahli 5 pg/ml, a to ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo znižuje rozsah a mierne spomaľuje absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg tablety sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % zníženie AUC (plocha pod krivkou) a o 35 minút sa predĺžil čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie. Klinický význam týchto znížení nie je známy.

Distribúcia:

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín preniká do erytrocytov. Maximálna koncentrácia v krvi je nižšia ako v plazme a dosiahne sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty sú pravdepodobne sekundárnou oblasťou distribúcie. Stredný distribučný objem (Vd) sa pohybuje medzi 63 a 276 l.

Biotransformácia:

Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia:

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnej dávke je terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.

Pri poškodenej činnosti obličiek sa znižuje renálny klírens proporcionálne s kreatinínom a tak sa predlžuje eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladín metformínu v plazme.

Pediatrická populácia

Štúdia s jednorazovou dávkou: Po jednorazovej dávke 500 mg metformíniumchlo­ridu sa u pediatrických pacientov zistil podobný farmakokinetický profil ako u zdravých dospelých osôb.

Štúdia s viacnásobnou dávkou: Údaje sa obmedzujú na jednu štúdiu. Po opakovaných dávkach 500 mg 2× denne po 7 dní pediatrickým pacientom bola maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) znížená o približne 33 % a systémová expozícia (AUC0-t) znížená o približne 40 % v porovnaní s dospelými diabetikmi, ktorí opakovane užívali dávku 2-krát denne 500 mg po dobu 14 dní. Keďže sa dávka stanovuje individuálne na základe glykémie, klinický význam je obmedzený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

sodná soľ karboxymetylškrobu

kukuričný škrob

povidón K30 koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát hydroxypropyl­metylcelulóza, oxid titaničitý (E171) propylénglykol makrogol 6000

mastenec.

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Liek uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C v pôvodnom obale.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

30, 120 filmom obalených tabliet.

Klinické balenie po 600, 1 200 a 4 800 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Worwag Pharma GmbH & Co. KG,

Calwer Str. 7, 71034 Boblingen, Nemecko

8.

18/0186/02-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE