Midazolam Accord 5 mg/ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Midazolam Accord 5 mg/ml, injekčný alebo infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý mililiter injekčného alebo infúzneho roztoku obsahuje 5 mg midazolamu (vo forme

' lydrochloridu)_________­________________________­_____________________

Pomocné látky: Obsahuje 1,96 mg sodíka (vo forme chloridu sodného) na 1 ml injekčného alebo infúznelo roztoku.

Úplný zoznam pomocnýcl látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny roztok.

Číry, bezfarebný až bledožltý roztok s pH v rozsahu 2,9 – 3,7 a s osmolalitou 170 mOsm/kg až 230 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Midazolam je krátkodobo pôsobiaci liek navodzujúci spánok, ktorý je indikovaný:

U dospelých:

SEDÁCIA PRI VEDOMÍ pred diagnostickými alebo terapeutickými úkonmi a počas nich, s lokálnou anestéziou alebo bez nej.

ANESTÉZIA

• – premedikácia pred indukciou anestézie,

• – indukcia anestézie,

• – ako sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii.

SEDÁCIA NA JEDNOTKÁCH INTENZÍVNEJ STAROSTLIVOSTI

U detí:

SEDÁCIA PRI VEDOMÍ pred diagnostickými alebo terapeutickými úkonmi a počas nich, s lokálnou anestéziou alebo bez nej.

ANESTÉZIA

• – premedikácia pred indukciou anestézie.

SEDÁCIA NA JEDNOTKÁCH INTENZÍVNEJ STAROSTLIVOSTI

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ŠTANDARDNÉ DÁVKOVANIE

Midazolam je silné sedatívum, ktoré vyžaduje titráciu a pomalé podávanie. Titrácia sa dôrazne odporúča na bezpečné dosiahnutie potrebnej úrovne sedácie podľa klinickej potreby, fyzického stavu, veku a sprievodnej liečby. U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov a u pediatrických pacientov sa má dávka určiť opatrne a do úvahy sa majú vziať rizikové faktory každého pacienta. Štandardné dávkovanie je uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Ďalšie podrobnosti sú uvedené v texte, ktorý nasleduje za tabuľkou.

DÁVKOVANIE NA DOSIAHNUTIE SEDÁCIE PRI VEDOMÍ

Na dosiahnutie sedácie pri vedomí pred diagnostickým alebo chirurgickým zásahom sa midazolam podáva intravenózne. Dávka sa musí individualizovať a titrovať a nemá sa podávať formou rýchlej alebo jednej bolusovej injekcie. Nástup sedácie sa môže individuálne meniť v závislosti od fyzického stavu pacienta a od podrobných okolností dávkovania (napr. od rýchlosti podávania, od množstva dávky). Ak je to potrebné, podľa individuálnej potreby sa môžu podať ďalšie dávky. Účinok sa prejaví asi do 2 minút po injekcii. Maximálny účinok sa dosiahne približne do 5 až 10 minút.

Dospelí:

i.v. injekcia midazolamu sa má podávať pomaly, rýchlosťou približne 1 mg za 30 sekúnd.

Dospelí do 60 rokov

U dospelých do 60 rokov je úvodná dávka 2 až 2,5 mg, podáva sa 5 až 10 minút pred začiatkom zákroku. Ak je to potrebné, môžu sa podať ďalšie 1 mg dávky. Zistilo sa, že priemerné celkové dávky sú v rozsahu 3,5 až 7,5 mg. Celková dávka vyššia ako 5 mg zvyčajne nie je potrebná.

Dospelí nad 60 rokov

U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov sa úvodná dávka musí znížiť na 0,5 až 1 mg a podáva sa 5 až 10 minút pred začiatkom zákroku. Ak je to potrebné, môžu sa podať ďalšie 0,5 mg až 1 mg dávky. Keďže sa maximálny účinok u týchto pacientov môže dostaviť neskôr , ďalší midazolam sa má titrovať veľmi pomaly a opatrne. Celková dávka vyššia ako 3,5 mg zvyčajne nie je potrebná.

Deti

i.v. podávanie: midazolam sa má pomaly titrovať až do dosiahnutia potrebného klinického účinku. Úvodná dávka midazolamu sa má podávať 2 až 3 minúty. Je potrebné počkať ďalších 2 až 5 minút, kým sa úplne zhodnotí sedatívny účinok pred začiatkom zákroku alebo kým sa dávka zopakuje. Ak je potrebná ďalšia sedácia, pokračuje sa v titrácii malými zvýšeniami dávky, až kým sa dosiahne potrebný sedatívny účinok. Dojčatá a deti do 5 rokov môžu vyžadovať podstatne vyššie dávky (mg/kg) ako staršie deti alebo adolescenti.

• Pediatrickí pacienti do 6 mesiacov: pediatrickí pacienti do 6 mesiacov sú obzvlášť náchylní na obštrukciu dýchacích ciest a hypoventiláciu. Z tohto dôvodu sa neodporúča použiť liek na dosiahnutie sedácie pri vedomí u detí do 6 mesiacov.
• Pediatrickí pacienti od 6 mesiacov do 5 rokov: úvodná dávka 0,05 až 0,1 mg/kg. Na dosiahnutie potrebného účinku môže byť nevyhnutná celková dávka až 0,6 mg/kg, ale celková dávka nemá prekročiť 6 mg. S vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko hypoventilácie.
• Pediatrickí pacienti od 6 do 12 rokov: úvodná dávka 0,025 až 0,05 mg/kg. Môže byť potrebná celková dávka až 0,4 mg/kg, maximálne 10 mg. S vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko hypoventilácie.
• Pediatrickí pacienti od 12 do 16 rokov: dávkovanie má byť ako u dospelých.

Rektálne podávanie: celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až 0,5 mg/kg. Rektálne podanie roztoku v ampulke sa robí pomocou plastového aplikátora pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa má podať, príliš malý, môže sa doplniť vodou do celkového objemu 10 ml. Celková dávka sa má podať naraz, pričom sa má vyhnúť opakovanému rektálnemu podávaniu. Tento spôsob podania u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje o tejto populácii sú obmedzené.

Hlboké intramuskulárne podávanie: použité dávky sú v rozsahu 0,05 až 0,15 mg/kg. Celková dávka vyššia ako 10,0 mg zvyčajne nie je potrebná. Tento spôsob podávania sa má použiť len vo výnimočných prípadoch. Má sa dať prednosť rektálnemu podávaniu, pretože i.m. injekcia je bolestivá.

U detí do 15 kg telesnej hmotnosti sa roztoky midazolamu s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml neodporúčajú. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na 1 mg/ml.

DÁVKOVANIE PRI ANESTÉZII

Premedikácia

Premedikácia midazolamom, ktorý sa podáva krátko pred zákrokom, vedie k sedácii (navodenie spánku alebo ospalosti a útlm vnímania) a oslabuje pamäť pred zákrokom.

Midazolam sa môže podávať tiež v kombinácii s anticholiner­gikami. V tejto indikácii sa má midazolam podávať intravenózne alebo hlboko intramuskulárne, 20 až 60 minút pred indukciou anestézie, alebo u detí sa prednostne podáva rektálne (pozri ďalej). Primerané sledovanie pacienta po premedikácii je povinné, pre interindividuálnu senzitivitu a možný výskyt abstinenčných symptómov.

Dospelí:

Na predoperačnú sedáciu a na útlm pamäte na predoperačné udalosti u dospelých do 60 rokov, vo fyzickom stave ASA I a II, sa odporúča dávka 1 až 2 mg, podaná intravenózne a s opakovaním podľa potreby, resp. dávka 0,07 až 0,1 mg/kg, podaná intramuskulárne. Ak sa midazolam podáva dospelým nad 60 rokov, oslabeným alebo chronicky chorým pacientom, dávka musí byť znížená a individualizovaná. Odporúčaná úvodná intravenózne podaná dávka je 0,5 mg, ktorá by sa mala podľa potreby pomaly dotitrovať. V prípade hlbokého i.m. podania sa odporúča sa dávka 0,025 až 0,05 mg/kg. Pri súčasnom podávaní narkotík sa dávka midazolamu musí znížiť. Zvyčajná dávka je 2 až 3 mg.

Pediatrickí pacienti

Novorodenci a deti do 6 mesiacov:

Použitie u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje o tejto populácii sú obmedzené.

Deti od 6 mesiacov

Rektálne podávanie: Celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až 0,5 mg/kg a má sa podať 15 až 30 minút pred indukciou anestézie. Rektálne podanie roztoku v ampulke sa robí pomocou plastového aplikátora pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa má podať, príliš malý, môže sa doplniť vodou do celkového objemu 10 ml.

Intramuskulárne podávanie: Keďže i.m. injekcia je bolestivá, tento spôsob podávania sa má používať len vo výnimočných prípadoch. Má sa uprednostniť rektálne podávanie. Dokázalo sa, že účinná a bezpečná dávka je v rozsahu 0,08 až 0,2 mg/kg midazolamu, podávaného hlboko i.m. U detí vo veku od 1 do 15 rokov sú potrebné úmerne vyššie dávky ako u dospelých, a to v závislosti od telesnej hmotnosti.

U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 15 kg sa neodporúča podávať roztoky midazolamu s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na 1 mg/ml.

INDUKCIA

Dospelí:

Ak sa midazolam používa na indukciu anestézie pred podaním iných anestetík, individuálna odpoveď je rôzna. Dávka sa má titrovať až do dosiahnutia potrebného účinku,

s ohľadom na vek a klinický stav pacienta. Ak sa midazolam používa pred podaním iných i.v. alebo inhalačných prostriedkov na indukciu anestézie alebo v kombinácii s nimi, úvodná dávka každého prostriedku sa má výrazne znížiť, v niektorých prípadoch dokonca až na 25 % zvyčajnej úvodnej dávky jednotlivých prostriedkov.

Požadovaná úroveň anestézie sa dosiahne postupnou titráciou. Intravenózna indukčná dávka midazolamu sa má podávať pomaly a v zvyšujúcich sa dávkach. Jednotlivé dávky, maximálne do 5 mg, sa majú aplikovať 20 až 30 sekúnd, s dvojminútovou prestávkou medzi jednotlivými dávkami.

• Dospelí do 60 rokov s premedikáciou

U dospelých do 60 rokov s premedikáciou zvyčajne stačí i.v. dávka 0,15 až 0,2 mg/kg.

• Dospelí do 60 rokov bez premedikácie

U dospelých do 60 rokov bez premedikácie môže byť dávka vyššia (0,3 až 0,35 mg/kg i.v.). Ak je potrebné dokončiť indukciu, môžu sa použiť postupné dávky, ktoré sú približne štvrtinou úvodnej dávky pacienta. Indukcia sa namiesto toho môže doplniť inhalačnými anestetikami. V prípadoch rezistencie sa na indukciu môže použiť celková dávka až 0,6 mg/kg, ale takéto vyššie dávky môžu predĺžiť zotavovanie.

• Dospelí nad 60 rokov, oslabení alebo chronicky chorí pacienti s premedikáciou

Dávka má byť výrazne znížená na 0,05 až 0,15 mg/kg, podávaná intravenózne počas 20 až 30 sekúnd s dvojminútovým intervalom na sledovanie účinku.

• Dospelí nad 60 rokov bez premedikácie

Dospelí nad 60 rokov bez premedikácie vyžadujú zvyčajne na indukciu viac midazolamu; odporúča sa úvodná dávka 0,15 až 0,3 mg/kg. Pacienti bez premedikácie so závažným systémovým ochorením alebo s iným oslabením zvyčajne vyžadujú na indukciu menej midazolamu. Úvodná dávka 0,15 až 0,25 mg/kg je zvyčajne dostatočná.

SEDATÍVNA ZLOŽKA PRI KOMBINOVANEJ ANESTÉZII

Dospelí:

Midazolam sa môže podávať ako sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii formou ďalších postupných malých i.v. dávok (v rozsahu 0,03 až 0,1 mg/kg) alebo formou kontinuálnej i.v. infúzie midazolamu (v rozsahu 0,03 až 0,1 mg/kg/hod), zvyčajne v kombinácii s analgetikami. Dávka a intervaly medzi jednotlivými dávkami sa menia v závislosti od individuálnej reakcie pacienta.

U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov sa budú vyžadovať nižšie udržiavacie dávky.

SEDÁCIA NA JEDNOTKÁCH INTENZÍVNEJ STAROSTLIVOSTI

Požadovaná úroveň sedácie sa dosiahne postupnou titráciou midazolamu, po ktorej nasleduje buď kontinuálna infúzia alebo intermitentné bolusy, a to v závislosti na klinickej potrebe, fyzickom stave, veku a sprievodnej liečbe (pozri časť 4.5).

Dospelí:

i.v. úvodná dávka: 0,03 až 0,3 mg/kg sa má podávať pomaly v postupných dávkach. Jednotlivé dávky v množstve 1 až 2,5 mg sa majú aplikovať počas 20 až 30 sekúnd, pričom medzi jednotlivými dávkami je dvojminútová prestávka na sledovanie účinku. U hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov s vazokonstrikciou sa má úvodná dávka znížiť alebo úplne vynechať.

Ak sa midazolam podáva spolu so silnými analgetikami, tieto sa majú podať ako prvé, aby sa sedatívny účinok midazolamu mohol bezpečne vytitrovať až po dosiahnutí maximálneho sedatívneho účinku spôsobeného analgetikom.

Udržiavacia i.v.dávka: dávky môžu byť v rozsahu 0,03 až 0,2 mg/kg/hod. U hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov s vazokonstrikciou sa má udržiavacia dávka znížiť. Úroveň sedácie sa má pravidelne hodnotiť. Pri dlhodobom podávaní lieku sa môže vyvinúť tolerancia a dávka sa bude musieť zvyšovať.

Novorodenci a deti do 6 mesiacov

Midazolam sa má podávať vo forme kontinuálnej i.v. infúzie, začínajúc dávkou

0,03 mg/kg/hod (0,5 ^ig/kg/min) u novorodencov narodených pred 32. týždňom gestačného obdobia, alebo 0,06 mg/kg/hod (1 ^g/kg/min) u novorodencov narodených po 32. týždni gestačného obdobia, až do veku 6 mesiacov.

Intravenózne úvodné dávky sa neodporúčajú u predčasne narodených detí, novorodencov a detí do 6 mesiacov. Namiesto toho sa má podať infúzia, ktorá je počas prvých hodín rýchlejšia, aby sa v plazme dosiahli terapeutické hladiny. Rýchlosť infúzie sa má pozorne a často prehodnocovať, obzvlášť po prvých 24 hodinách, aby bola podaná čo najnižšia možná účinná dávka a aby sa tak znížila možnosť kumulácie lieku.

Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a saturáciu kyslíkom.

Deti od 6 mesiacov

U intubovaných a ventilovaných pediatrických pacientov sa má úvodná i.v. dávka 0,05 až 0,2 mg/kg podávať pomaly, najmenej 2 až 3 minúty, aby sa stanovil potrebný klinický účinok. Midazolam sa nemá podávať formou rýchlej intravenóznej dávky. Po úvodnej dávke nasleduje kontinuálna i.v. infúzia 0,06 až 0,12 mg/kg/hod (1 až 2 ^g/kg/min). Rýchlosť infúzie sa môže podľa potreby zvýšiť alebo znížiť (zvyčajne o 25 % úvodnej alebo následnej rýchlosti infúzie) alebo sa môžu podať doplnkové i.v. dávky midazolamu, aby sa zvýšil alebo udržal potrebný účinok.

Pri zavedení infúzie midazolamu u pacientov s hemodynamickou poruchou sa má zvyčajná úvodná dávka titrovať pomocou postupných dávok, pričom pacient sa má sledovať kvôli hemodynamickej nestabilite, napr. kvôli hypotenzii. Takíto pacienti sú tiež citliví na tlmivý účinok midazolamu na dýchaciu sústavu a vyžadujú pozorné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom.

U predčasne narodených novorodencov, novorodencov a detí do 15 kg telesnej hmotnosti sa roztoky midazolamu s koncentráciou vyššou ako 1 mg/ml neodporúčajú. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na 1 mg/ml.

Použitie u špeciálnej populácie

Renálna nedostatočnosť

U pacientov s renálnou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu < 10ml/min) má farmakokinetika neviazaného midazolamu po jednej intravenóznej dávke podobný priebeh ako bol hlásený aj v prípade zdravých dobrovoľníkov. Po kontinuálnej infúzii u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti je však priemerná doba trvania sedatívného účinku u populácie s renálnym zlyhaním výrazne dlhšia, pravdepodobne najmä v dôsledku kumulácie a-hydroxymidazo­lamglukuronidu. Špecifické údaje o pacientoch so závažnou renálnou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu > 30 ml/min), ktorým bol podávaný midazolam na indukciu anestézie, nie sú k dispozícii.

Hepatická nedostatočnosť

Pri hepatickej nedostatočnosti sa znižuje klírens intravenózneho midazolamu s následným zvýšením polčasu eliminácie. Klinický účinok preto môže byť silnejší a dlhší. Požadovaná dávka midazolamu môže byť znížená a majú sa primerane monitorovať životné funkcie. (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pozri vyššie a časť 4.4.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosťou na midazolam, benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Sedácia pri vedomí u pacientov so závažným zlyhaním respirácie alebo s akútnou respiračnou tiesňou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Midazolam majú podávať iba skúsení lekári v zariadeniach, ktoré sú plne vybavené na monitorovanie a podporu respiračných a kardiovaskulárnych funkcií, alebo osoby, ktoré sú špeciálne vyškolené na rozpoznávanie a zvládanie očakávaných nežiaducich reakcií, vrátane respiračnej a kardiálnej resuscitácie. Boli hlásené závažné kardiorespiračné nežiaduce udalosti, ktoré okrem iného zahŕňali aj respiračnú tieseň, apnoe, zástavu dýchania a/alebo zástavu srdca. Takéto život ohrozujúce prípady sú pravdepodobnejšie pri príliš rýchlom podaní injekcie alebo pri podaní vysokých dávok (pozri časť 4.8).

Špeciálnu pozornosť je potrebné venovať indikácii sedácie pri vedomí u pacientov s respiračnou nedostatočnosťou.

Pediatrickí pacienti do 6 mesiacov sú obzvlášť náchylní na obštrukciu dýchacích ciest a na hypoventiláciu, a preto na dosiahnutie klinického účinku je nevyhnutná titrácia pomocou postupných malých dávok a dôsledné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom.

Ak sa midazolam používa na premedikáciu, primerané sledovanie pacienta po podaní lieku je povinné, pretože senzitivita sa interindividuálne mení a môžu sa vyskytnúť symptómy predávkovania.

Zvláštna pozornosť sa má venovať pri podávaní midazolamu vysokorizikovým pacientom: – dospelým nad 60 rokov,

• – chronicky chorým alebo oslabeným pacientom,

• – pacientom s chronickou respiračnou nedostatočnosťou,

• – pacientom s chronickým renálnym zlyhaním, s narušenou funkciou pečene alebo s narušenou funkciou srdca,

• – pediatrickým pacientom, obzvlášť pacientom s kardiovaskulárnou nestabilitou.

Títo vysokorizikoví pacienti vyžadujú nižšie dávky (pozri časť 4.2) a majú byť nepretržite sledovaní kvôli včasnému rozpoznaniu zmeny vitálnych funkcií.

Tak ako pri všetkých látkach, ktoré spôsobujú útlm CNS a/alebo svalovú relaxáciu, mimoriadna pozornosť sa má venovať podávaniu midazolamu pacientom s ťažkou myasténiou.

Tolerancia

Určitá strata účinnosti bola hlásená, keď sa midazolam používal na dlhodobú sedáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS).

Závislosť

Ak sa midazolam používa na dlhodobú sedáciu na JIS, má sa pamätať na to, že môže vzniknúť fyzická závislosť na midazolame. Riziko závislosti sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby a je tiež vyššie u pacientov s anamnézou nadmerného užívania alkoholu alebo užívania drog (pozri časť 4.8).

Abstinenčné symptómy

Počas dlhodobej liečby midazolamom na JIS môže vzniknúť fyzická závislosť. Preto náhle ukončenie liečby budú sprevádzať abstinenčné symptómy. Môžu sa vyskytnúť nasledujúce symptómy: bolesť hlavy, bolesť svalov, úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť, podráždenosť, nespavosť, zmeny nálady, halucinácie a kŕče. Keďže riziko abstinenčných symptómov z vysadenia je väčšie po náhlom ukončení liečby, odporúča sa znižovať dávky postupne.

Amnézia

Midazolam spôsobuje anterográdnu amnéziu (tento účinok je často žiaduci, ako napríklad pred chirurgickými a diagnostickými zákrokmi a počas nich), dĺžka ktorej je priamo úmerná podanej dávke. Predĺžená amnézia môže predstavovať problém pre ambulantných pacientov, ktorí sú po zákroku prepustení. Pacient má byť po parenterálnom podaní midazolamu prepustený z nemocnice alebo z ordinácie iba v sprievode ďalšej osoby .

Paradoxné reakcie

Bolo hlásené, že pri podávaní midazolamu sa vyskytli paradoxné reakcie ako agitácia, mimovoľné pohyby (vrátane tonických/klo­nických kŕčov a svalového tremoru), hyperaktivita, nepriateľstvo, hnev, agresivita, záchvaty rozčúlenia a násilnosti. Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť pri vysokých dávkach a/alebo príliš rýchlom podaní i.v. injekcie. Najvyšší výskyt takýchto reakcií bol hlásený u detí a starších pacientov.

Oneskorená eliminácia midazolamu

Eliminácia midazolamu môže byť zmenená u pacientov, ktorí dostávajú zlúčeniny inhibujúce alebo indukujúce izoenzým CYP3A4, a preto v týchto prípadoch môže byť potrebné upraviť dávku midazolamu (pozri časť 4.5).

Eliminácia midazolamu môže byť oneskorená tiež u pacientov s dysfukciou pečene, so slabou výkonnosťou srdca a u novorodencov (pozri časť 5.2).

Predčasne narodené deti a novorodenci

Mimoriadna pozornosť sa má venovať pri podávaní lieku nezaintubovaným novorodencom a predčasne narodeným deťom pre zvýšené riziko apnoe. Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a saturáciu kyslíkom.

Novorodencom sa nemá podávať rýchla injekcia.

Novorodenci majú zníženú a/alebo ešte nedostatočnú funkciu orgánov a sú tiež náchylní na tlmivé účinky midazolamu na respiračný systém.

U pediatrických pacientov s kardiovaskulárnou nestabilitou boli hlásené nežiaduce hemodynamické udalosti; u tejto populácie sa má vyhnúť rýchlemu intravenóznemu podávaniu.

Pediatrickí pacienti do 6 mesiacov:

V tejto populácii je midazolam indikovaný len pre sedáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Pediatrickí pacienti do 6 mesiacov sú obzvlášť náchylní na obštrukciu dýchacích ciest a na hypoventiláciu Preto na dosiahnutie klinického účinku je nevyhnutná titrácia pomocou postupných malých dávok a pozorné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom (pozri vyššie uvedenú časť „Predčasne narodené deti a novorodenci“)

Súbežné požívanie alkoholu/depresív CNS:

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu midazolamu s alkoholom alebo/a depresívami CNS. Takéto súbežné užívanie potenciálne zvyšuje klinické účinky midazolamu vrátane možnej závažnej sedácie alebo klinicky významnej respiračnej tiesne (pozri časť 4.5).

Anamnéza nadmerného užívania alkoholu alebo drog:

Podobne ako ostatné benzodiazepíny, ani midazolam sa nemá podávať pacientom s anamnézou nadmerného užívania alkoholu alebo drog.

Podmienky prepustenia

Pacient má byť po podaní midazolamu prepustený z nemocnice alebo z ordinácie iba po schválení ošetrujúcim lekárom a v sprievode ďalšej osoby. Odporúča sa, aby pacienta pri návrate domov po prepustení niekto sprevádzal.

Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, takže v podstate neobsahuje sodík.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Midazolam je metabolizovaný izoenzýmom CYP3A4.

Inhibítory a aktivátory izoenzýmu CYP3A môžu zvyšovať, resp. znižovať plazmatickú hladinu midazolamu, čo má vplyv na účinok midazolamu a môže vyžadovať úpravu dávkovania. Farmakokinetické interakcie s inhibítormi alebo induktormi izoenzýmu CYP3A4 sa týkajú skôr perorálne podávaného midazolamu než intravenózne podávaného midazolamu, a to najmä preto, že izoenzým CYP3A4 sa vyskytuje aj v hornom gastrointestinálnom trakte. Z toho dôvodu, pri perorálnom podaní sa zmení systémový klírens aj dostupnosť, kým pri parenterálnom podaní sa prejaví len zmena len v systémovom klírense.

Po jednorazovom intravenóznom podaní dávky midazolamu budú dôsledky na maximálny klinický účinok v dôsledku inhibície izoenzýmu CYP3A4 menšie, ale trvanie účinku sa môže predĺžiť. Po predĺženom podávaní midazolamu sa v prítomnosti inhibície izoenzýmu CYP3A4 môže zvýšiť veľkosť aj trvanie účinku.

Štúdie o účinkoch izoenzýmu CYP3A4 na farmakokinetiku midazolamu po jeho rektálnom a intramuskulárnom podaní nie sú k dispozícii. Očakáva sa, že pri rektálnom podaní sa tieto interakcie budú prejavovať menej než pri perorálnom podaní, pretože sa obchádza gastrointestinálny trakt, kým po intramuskulárnom podaní sa účinky izoenzýmu CYP3A4 nebudú významne líšiť od účinkov pozorovaných pri intravenóznom podaní midazolamu.

Preto sa počas podávania midazolamu odporúča starostlivo monitorovať klinické účinky a životné funkcie, ak vezmeme do úvahy, že pri súbežnom podávaní midazolamu a inhibítorov izoenzýmu CYP3A4 môžu byť účinky silnejšie a dlhšie trvajúce, aj keby k tomu došlo len raz. Je evidentné, že podávanie vysokých dávok alebo dlho trvajúcich infúzií midazolamu pacientom užívajúcim silné inhibítory izoenzýmu CYP3A4, napríklad počas intenzívnej starostlivosti, môže viesť k dlhotrvajúcim hypnotickým účinkom, spomaleniu zotavovania a respiračnej depresii, čo si môže vyžiadať úpravu dávky.

Vzhľadom na indukciu by sa malo vziať do úvahy, že tento proces vyžaduje niekoľko dní na dosiahnutie maximálneho účinku a niekoľko dní, kým účinok vymizne. Na rozdiel od niekoľkodňovej liečby induktorom sa očakáva, že krátkodobá liečba vedie k menej očividnej liekovej interakcii s midazolamom. Relevantnú indukciu však v prípade silných induktorov nie je možné vylúčiť ani po krátkodobej liečbe.

Nie je známe, že by midazolam menil farmakokinetiku iných liečiv.

Lieky, ktoré inhibujú CYP3A

Azolové antimykotiká

• Ketokonazol zvyšuje plazmatickú hladinu intravenózne podaného midazolamu na päťnásobok a predlžuje jeho polčas eliminácie na trojnásobok. Pri súbežnom podaní midazolamu

s ketokonazolom ako silným inhibítorom CYP3A, sa takáto liečba musí vykonávať na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobných zariadeniach, ktoré zabezpečia klinické monitorovanie a primeranú lekársku starostlivosť v prípade respiračnej depresie alebo predĺženej sedácie. Malo by sa zvážiť aj striedavé dávkovanie a upravovanie dávok, a to najmä v prípade intravenózneho podávania viacerých dávok midazolamu. To isté odporúčanie je možné vztiahnuť aj na ostatné azolové antimykotiká (pozri ďalšie časti), ak sú hlásené zvýšené sedatívne účinky

intravenózneho midazolamu, aj keď v menšej miere.

• Vorikonazol zvyšuje expozíciu intravenózne podávaného midazolamu na trojnásobok, čo vedie k zvýšeniu jeho polčasu eliminácie na trojnásobok.
• Flukonazol a itrakonazol zvyšujú plazmatickú hladinu intravenózne podávaného midazolamu na dvoj až trojnásobok, s čím následne súvisí predĺženie polčasu eliminácie na 2,4-násobok v prípade itrakonazolu, resp. na 1,5-násobok, ak ide o flukonazol.
• Posakonazol zvyšuje plazmatickú hladinu intravenózne podávaného midazolamu na približne dvojnásobok.
• Má sa vziať do úvahy, že v prípade perorálneho podávania midazolamu bude jeho expozícia omnoho vyššia než je uvedené vyššie, a to najmä pri súčasnom podaní ketokonazolu, itrakonazolu alebo vorikonazolu.

Ampule midazolamu nie sú indikované na perorálne podávanie.

Makrolidové antibiotiká

• Erytromycín spôsobuje zvýšenie plazmatickej hladiny intravenózne podaného midazolamu približne 1,6– až dvakrát, čo vedie k predĺženiu polčasu eliminácie midazolamu na 1,5 až 1,8-násobok bežnej hodnoty.
• Klaritromycín zvyšuje plazmatickú hladinu midazolamu až na 2,5-násobok, čo vedie k predĺženiu polčasu eliminácie na 1,5-násobok až dvojnásobok bežnej hodnoty.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame

• Roxitromycín: v súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne informácie o súbežnom podávaní roxitromycínu s intravenóznym midazolamom. Avšak mierne predĺženie polčasu eliminácie perorálne podaného midazolamu (o 30%) naznačuje, že účinky roxitromycínu na intravenózne podávaný midazolam môžu byť nepatrné.

Inhibítory HIV proteáz

Saquinavir a ďalšie inhibítory HIV proteáz: súbežné podávanie inhibítorov proteáz môže spôsobiť výrazné zvýšenie hladiny midazolamu. Pri súbežnom podaní s ritonavirovým boosterom lopinavirom sa plazmatická hladina intravenózneho midazolamu zvýšila na 5,4-násobok, čo viedlo aj k podobnému predĺženiu polčasu eliminácie. Pri súbežnom parenterálnom podaní midazolamu s inhibítormi HIV proteáz sa liečba má riadiť podľa popisu vo vyššie uvedenej časti o azolovom antimykotiku ketokonazole.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame

Na základe údajov získaných pre iné inhibítory izoenzýmu CYP3A4 sa predpokladá, že plazmatická hladina midazolamu bude výrazne vyššia po perorálnom podávaní midazolamu. Inhibítory proteáz sa preto nemajú podávať súbežne s perorálne podávaným midazolamom.

Blokátory vápnikových kanálov

• Diltiazem: jedna dávka diltiazemu zvyšuje plazmatickú hladinu intravenózne podaného midazolamu asi o 25 % a predlžuje polčas eliminácie asi o 43 %.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame

• Verapamil/Diltiazem zvyšuje plazmatickú hladinu perorálne podávaného midazolamu trikrát, resp. štyrikrát. Polčas eliminácie midazolamu sa zvyšuje o 41 %, resp. o 49 %.

Iné lieky/rastlinné lieky

• Atorvastatín vykazuje 1,4-násobné zvýšenie plazmatickej hladiny intravenózne podávaného midazolamu v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame

• Nefazodon zvyšuje plazmatické hladiny perorálne podaného midazolamu 4,6-krát a predlžuje polčas eliminácie 1,6-krát.
• Aprepitant, v závislosti od dávky, zvyšuje plazmatické hladiny perorálne podaného midazolamu 3,3-krát po dávke 80 mg/deň, čo vedie k predĺženiu polčasu eliminácie na asi dvojnásobok.

Lieky indukujúce CYP3A

• Rifampicín znižuje plazmatické koncentrácie intravenózne podaného midazolamu asi o 60 % po 7 dňoch podávania rifampicínu v dávkach 600 mg o.d. Polčas eliminácie sa skracuje asi o 50 až 60 %.

Ďalšie informácie o perorálne podávanom midazolame

• Rifampicín znižuje plazmatické hladiny perorálne podávaného midazolamu u zdravých jedincov o 96 % a spôsobuje takmer úplné vymiznutie jeho psychomotorických účinkov takmer úplne vymiznú.
• Karbamazepín/fe­nytoín: opakované dávky karbamazepínu alebo fenytoínu vedú k zníženiu plazmatickej hladiny perorálne podávaného midazolamu až o 90 % a k skráteniu polčasu eliminácie o 60 %.
• Efavirenz: päťnásobné zvýšenie pomeru a-hydroxymidazolamu (metabolitu generovaného izoenzýmom CYP3A4) voči midazolamu potvrdzuje jeho indukčné účinky na izoenzým CYP3A4.

Rastlinné lieky a jedlo

• Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny midazolamu o 20–40 %, čo vedie k zníženiu polčasu eliminácie asi o 15–17 %. Indukčný účinok na izoenzým CYP3A4 sa môže líšiť v závislosti od konkrétneho extraktu z ľubovníka bodkovaného.

Farmakodynamické liekové interakcie

Súbežné podávanie midazolamu s inými sedatívami/hyp­notikami a látkami tlmiacimi CNS vrátane alkoholu môže s veľkou pravdepodobnosťou viesť k prehĺbenej sedácii a respiračnej tiesni.

Ako príklady takýchto látok je možné uviesť opiáty (ak sa používajú ako analgetiká, antitusiká alebo substitučné lieky), antipsychotiká, iné benzodiazepíny používané ako anxiolytiká alebo hypnotiká, barbituráty, propofol, ketamín, etomidát, sedatívne antidepresíva, H1 antihistaminiká a centrálne pôsobiace antihypertenzné liečivá.

Alkohol môže významne zosilniť sedatívny účinok midazolamu. Pri podávaní midazolamu je potrebné striktne sa vyhýbať požívaniu alkoholu (pozri časť 4.4).

Midazolam znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu inhalačných anestetík.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

O midazolame nie sú k dispozícii dostatočné údaje, na základe ktorých by bolo možné stanoviť ich bezpečnosť počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nedokázali teratogénny účinok, ale tak ako v prípade iných benzodiazepínov, aj pri tomto lieku sa pozorovala fetotoxicita. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku midazomalu počas prvých dvoch trimestrov gravidity.

Bolo hlásené, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri gravidity, počas pôrodu alebo na indukciu anestézie pri cisárskom reze má nežiaduce účinky na matku alebo plod (riziko inhalácie u matky, nepravidelnosti srdcového rytmu u plodu, hypotónia, slabá sacia schopnosť, hypotermia a respiračná tieseň u novorodenca).

Okrem toho sa u detí, ktoré sa narodili matkám dlhodobo užívajúcim benzodiazepíny počas posledného štádia gravidity, môže vyvinúť fyzická závislosť a po narodení môže hroziť určité riziko abstinenčných symptómov.

Preto sa midazolam má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Pri cisárskom reze sa treba midazolamu vyhnúť.

Pri podávaní midazolamu pri akejkoľvek operácii tesne pred pôrodom sa má brať do úvahy riziko pre novorodencov.

Midazolam v malom množstve prechádza do materského mlieka. Dojčiace matky sa majú informovať, aby prerušili dojčenie na 24 hodín po podaní midazolamu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Midazolam má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje môže byť nežiaduco ovplyvnená sedatívnym účinkom, amnéziou, narušenou pozornosťou a narušenou svalovou funkciou. Pred užitím midazolamu je nutné upozorniť pacienta, aby neriadil motorové vozidlá alebo neobsluhoval stroje, až kým sa celkom nevylieči. O možnosti opätovného vykonávania týchto činností má rozhodnúť lekár. Odporúča sa, aby pacient pri návrate domov po prepustení bol sprevádzaný ďalšou osobou.

4.8 Nežiaduce účinky

Boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky

Kategórie frekvencií:

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

Tieto paradoxné liekové reakcie boli hlásené najmä u detí a starších pacientov (pozri časť 4.4).

• Na konci postupu môže byť stále prítomná anterográdna amnézia a v niekoľkých prípadoch bola hlásená dlhodobá amnézia (pozri časť 4.4).

• Riziko pádov a zlomenín je vyššie u pacientov, ktorí súbežne užívajú sedatíva (vrátane alkoholických nápojov), a u starších pacientov.

Závislosť: používanie midazolamu (a to aj v terapeutických dávkach) môže viesť k rozvinutiu fyzickej závislosti. Náhle ukončenie dlhodobej i.v. terapie midazolamom môže byť sprevádzané abstinenčnými príznakmi vrátane abstinenčných kŕčov (pozri časť 4.4).

Vyskytli sa závažné nežiaduce kardiorespiračné udalosti. Život ohrozujúce udalosti majú väčšiu pravdepodobnosť výskytu u dospelých nad 60 rokov a u pacientov s už existujúcou respiračnou nedostatočnosťou alebo s narušenou funkciou srdca, obzvlášť ak sa injekcia podá príliš rýchlo alebo ak sa podá vysoká dávka (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Podobne ako ostatné benzodiazepíny, aj midazolam bežne spôsobuje ospalosť, ataxiu, dysartriu a nystagmus. Ak sa midazolam používa samostatne, predávkovanie midazolamom je len zriedkavo život ohrozujúce, ale môže viesť k areflexii, apnoe, hypotenzii, kardiorespiračnému útlmu a v zriedkavých prípadoch aj ku kóme. Ak sa vyskytne kóma, zvyčajne trvá niekoľko hodín, ale môže byť predĺžená a cyklická, a to najmä u starších pacientov. Utlmujúci účinok benzodiazepínov na dýchaciu sústavu má vážne dôsledky najmä pre pacientov s respiračným ochorením.

Benzodiazepíny zvyšujú účinky ostatných depresív centrálneho nervového systému vrátane alkoholu.

Liečba

Monitorujte životné funkcie pacienta a prijímajte podporné opatrenia tak, ako sú indikované klinickým stavom pacienta. Pacienti môžu vyžadovať symptomatickú terapiu účinkov na kardiorespiračný alebo centrálny nervový systém.

V prípade perorálneho požitia predchádzajte ďalšej absorpcii použitím vhodných metód, ako je napríklad podanie aktivovaného živočíšneho uhlia do 1–2 hodín. Pri podaní aktivovaného živočíšneho uhlia je nevyhnutné zabezpečiť dýchacie cesty ospalých pacientov. V prípade zmiešanej indigescie je možné zvážiť použitie gastrickej laváže, nie však rutinne.

Ak ide o závažnú depresiu CNS, zvážte použitie flumazenilu ako antagonistu benzodiazepínov.

Flumazenil sa má podávať iba dôsledne monitorovaným pacientom. Ide o liek s krátkym polčasom eliminácie (asi jedna hodina), a preto je pacientov, medikovaných flumazenilom, potrebné monitorovať najmä potom, ako flumazenil prestane účinkovať. Flumazenil je potrebné používať so zvýšenou opatrnosťou, ak pacient užíva lieky, ktoré znižujú prah záchvatov (napr. tricyklické antidepresíva alebo epileptiká). Ďalšie informácie o správnom užívaní flumazenilu nájdete v informáciách pre pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: deriváty benzodiazepínov, ATC kód: N05CD08.

Midazolam je derivát imidazobenzodi­azepínov. Voľná báza je lipofilná látka so slabou rozpustnosťou vo vode.

Bázický dusík v pozícii 2 systému imidazobenzodi­azepínového kruhu umožňuje účinnej zložke midazolamu vytvárať s kyselinami soli rozpustné vo vode. Tie tvoria stabilný a dobre tolerovaný injekčný alebo infúzny roztok.

Farmakologický účinok midazolamu je charakterizovaný krátkym trvaním v dôsledku rýchlej metabolickej transformácie. Midazolam má silný sedatívny a uspávací účinok . Má tiež anxiolytický, antikonvulzívny a svalovo-relaxačný účinok.

Po i.m. alebo i.v. podaní sa pozoruje krátkodobá anterográdna amnézia (pacient si nepamätá udalosti, ktorá sa stali počas maximálneho účinku zlúčeniny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia po i. m. injekcii

Absorpcia midazolamu zo svalového tkaniva je rýchla a úplná. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 30 minút. Absolútna biologická dostupnosť po i.m. injekcii je vyše 90 %.

Absorpcia po rektálnom podaní

Midazolam sa po rektálnom podaní absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne o 30 minút. Absolútna biologická dostupnosť je asi 50 %.

Distribúcia

Po i.v. podaní midazolamu, krivka plazmatickej koncentrácie v závislosti od času naznačuje jednu alebo dve rôzne fázy distribúcie. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 0,7 – 1,2 l/kg.

96–98 % midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavná frakcia väzby na plazmatické proteíny pripadá na albumín. Midazolam pomaly a v malej miere prechádza do cerebrospinálnej tekutiny. Dokázalo sa, že u ľudí midazolam pomaly prechádza cez placentu do krvného obehu plodu.

Malé množstvo midazolamu sa zistilo v materskom mlieku.

Metabolizmus

Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Odhaduje sa, že približne 30–60 % dávky sa eliminuje prostredníctvom pečene. Midazolam je hydroxylovaný pomocou izoenzýmu 3A4 cytochrómu P-450, pričom hlavný urinárny a plazmatický metabolit je alfahydroxymi­dazolam.

Plazmatické hladiny alfahydroxymi­dazolamu predstavujú 12 % koncentrácie pôvodnej zlúčeniny. Alfahydroxymi­dazolam je farmakologicky účinný, ale k účinkom intravenózneho midazolamu prispieva len minimálne (asi 10 %).

Eliminácia

Polčas eliminácie midazolamu u zdravých dobrovoľníkov je 1,5 – 2,5 hodiny. Plazmatický klírens je v rozsahu 300 – 500 ml/min. Midazolam sa vylučuje najmä obličkami (60 – 80 % dávky podanej formou injekcie), pričom sa mení na alfahydroxymi­dazolam konjugovaný s glukuronidom. Menej ako 1 % dávky sa vylúči do moču v nezmenenej forme. Polčas eliminácie alfahydroxymi­dazolamu je kratší ako 1 hodina. Ak sa midazolam podáva formou i.v. infúzie, kinetika eliminácie sa neodlišuje od kinetiky po podaní bolusovej injekcie.

Farmakokinetika u pacientov so zvýšeným rizikom

Starší pacienti

Polčas eliminácie sa u dospelých nad 60 rokov môže predĺžiť až štvornásobne.

Deti

Miera rektálnej absorpcie u detí je podobná ako u dospelých, ale biologická dostupnosť je nižšia (5 –18 %). Polčas eliminácie po i.v. a rektálnom podaní je u detí od 3 do 10 rokov kratší (1 – 1,5 hodiny) v porovnaní s dospelými. Tento rozdiel je v zhode so zvýšeným metabolickým klírensom u detí.

Novorodenci

U novorodencov je polčas eliminácie v priemere 6 – 12 hodín, pravdepodobne v dôsledku nezrelosti pečene, a klírens je znížený (pozri časť 4).

Obézni pacienti

Priemerný polčas u obéznych pacientov je vyšší v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou (5,9 hod. v porovnaní s 2,3 hod.). Toje spôsobené zvýšením distribučného objemu, ktorý je upravený na celkovú telesnú hmotnosť, približne o 50 %. Klírens u obéznych pacientov v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou nie je výrazne odlišný.

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene

Polčas eliminácie u pacientov s cirhózou pečene môže byť dlhší a klírens kratší v porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4).

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek

Polčas eliminácie u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je podobný ako u zdravých dobrovoľníkov.

Závažne chorí pacienti

Polčas eliminácie midazolamu u závažne chorých pacientov je predĺžený až šesťnásobne.

Pacienti s nedostatočnosťou srdca

Polčas eliminácie u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca je dlhší v porovnaní so zdravými jedincami (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pre lekárov predpisujúcich liek nie sú dostupné žiadne ďalšie významné predklinické údaje okrem tých, ktoré sú už zahrnuté do iných častí SPC.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Hydroxd sodný (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Injekčný alebo infúzny roztok Midazolam Accord sa nesmie riediť 6% m/V roztokom dextránu (s 0,9 % chloridom sodným) v glukóze.

Injekčný alebo infúzny roztok midazolamu sa nesmie miešať s alkalickými roztokmi na injekciu.

V roztokoch obsahujúcich hydrogenuhličitany dochádza k zrážaniu midazolamu.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

• 4 roky

Čas použiteľnosti po zriedení lieku

Preukázalo sa, že roztok si zachováva svoju chemickú a fyzikálnu stabilitu 24 hodín pri izbovej teplote (15–25 °C) alebo 3 dni pri teplote +2 až +8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa zriedený roztok má okamžite použiť.

Ak sa nepoužije okamžite, za dobu uskladnenia a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ. Za normálnych okolností by to nemalo byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote +2 až +8 °C, ak riedenie nebolo vykonané v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 ml:

Injekčný alebo infúzny roztok Midazolam Accord s koncentráciou 5 mg/ml je naplnený do 1ml priehľadných ampuliek typu I s jednobodovým zlomom / bielou ryhou na odlomenie a s bielym bodom / bielym a žltým pruhom. Jeden kartón obsahuje 10 ampuliek.

3 ml:

Injekčný alebo infúzny roztok Midazolam Accord s koncentráciou 5 mg/ml je naplnený do 3ml priehľadných ampuliek typu I s jednobodovým zlomom / bielou ryhou na odlomenie a s bielym bodom / bielym a modrým pruhom. Jeden kartón obsahuje 10 ampuliek.

10 ml:

Injekčný alebo infúzny roztok Midazolam Accord s koncentráciou 5 mg/ml je naplnený do 10ml priehľadných ampuliek typu I s jednobodovým zlomom / bielou ryhou na odlomenie a s bielym bodom / bielym a červeným pruhom. Jeden kartón obsahuje balenie 1 ampulky a balenie 10-ich ampuliek.

Ampulky sú dostupné v blistroch/pla­toch.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Midazolam je kompatibilný s nasledujúcimi infúznymi roztokmi:

• – 0,9 % roztok chloridu sodného (9 mg/ml),

• – 5 % roztok glukózy (50 mg/ml),

• – 10 % roztok glukózy (100 mg/ml),

• – 5 % roztok fruktózy (50 mg/ml),

• – Ringerov roztok,

• – Hartmannov roztok.

Ampulky midazolamu sú určené na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Injekčný alebo infúzny roztok sa pred podaním musí vizuálne skontrolovať. Používať sa môžu len roztoky neobsahujúce viditeľné čiastočky.

V prípade kontinuálnej intravenóznej infúzie sa injekčný roztok midazolamu môže nariediť na koncentrácie v rozsahu 0,015 až 0,15 mg/ml použitím niektorého z vyššie uvedených roztokov.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

57/0347/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie lieku: 18.06.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: