Mirabegron Glenmark 50 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Mirabegron Glenmark 50 mg

tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 50 mg mirabegronu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s predĺženým uvoľňovaním.

Mirabegron Glenmark 50 mg tablety:

Bledožltá, podlhovastá, bikonvexná filmom obalená tableta s rozmerom približne 6 x 13 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba urgencie, zvýšenej frekvencie močenia a/alebo urgentnej inkontinencie, ktoré sa môžu vyskytovať u dospelých pacientov so syndrómom hyperaktívneho močového mechúra (overactive bladder syndrome, OAB syndróm).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí (vrátane starších pacientov)

Odporúčaná dávka je 50 mg jedenkrát denne.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek a pečene

Mirabegron sa neskúmal u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (GFR < 15 ml/min/1,73 m² alebo u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha), a preto sa jeho použitie u tejto skupiny pacientov neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

V nasledujúcej tabuľke je uvedené odporučené denné dávkovanie mirabegronu pre pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene za neprítomnosti alebo prítomnosti silných inhibítorov CYP3A (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Tabuľka 1: Odporúčané denné dávkovanie pre pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene v neprítomnosti a prítomnosti silných inhibítorov CYP3A

1. (1) Mierna: GFR 60 až 89 ml/min/1,73 m²; stredne závažná: GFR 30 až 59 ml/min/1,73 m²; závažná: GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m².
2. (2) Mierna: trieda A podľa Childa-Pugha; stredne závažná: trieda B podľa Childa-Pugha
3. (3) Silné inhibítory CYP3A, pozri časť 4.5

Pacientom, ktorí sa liečia 25 mg dávkou, sa má odporučiť užívanie iných liekov obsahujúcich 25 mg mirabegronu, ktoré sú dostupné na trhu. 50 mg tableta nie je určená na rozdelenie za účelom získania 25 mg dávky.

Pohlavie

Nie je potrebná úprava dávkovania v závislosti od pohlavia.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť mirabegronu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tableta sa má prehltnúť vcelku, zapiť tekutinou a nemá sa hrýzť, deliť alebo drviť, pretože to môže zmeniť jej vlastnosti. Mirabegron Glenmark sa môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Závažná, nekontrolovaná hypertenzia definovaná ako systolický tlak krvi ≥ 180 mm Hg a/alebo diastolický tlak krvi ≥ 110 mm Hg.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek

Mirabegron sa neskúmal u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (GFR < 15 ml/min/1,73 m² alebo pacientov vyžadujúcich hemodialýzu), a preto sa jeho použitie u tejto skupiny pacientov neodporúča. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m²) sú k dispozícii obmedzené údaje; na základe farmakokinetických štúdií (pozri časť 5.2) sa odporúča u tejto skupiny pacientov znížiť dávku na 25 mg. Tento liek sa neodporúča užívať pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m²) súbežne so silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene

Mirabegron sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha), a preto sa jej použitie u tejto skupiny pacientov neodporúča. Tento liek sa neodporúča užívať pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) súbežne so silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

Hypertenzia

Mirabegron môže zvýšiť krvný tlak. Najmä u pacientov s hypertenziou sa má krvný tlak merať od začiatku užívania a periodicky počas liečby mirabegronom.

Údaje sú obmedzené u pacientov s hypertenziou 2. stupňa (systolický tlak krvi ≥ 160 mm Hg alebo diastolický tlak krvi ≥ 100 mm Hg).

Pacienti s vrodeným alebo získaným predĺžením QT

V klinických štúdiách mirabegron v terapeutických dávkach nepreukázal klinicky relevantné QT predĺženie (pozri časť 5.1). Avšak pacienti s diagnostikovaným predĺžením QT v anamnéze alebo pacienti, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, neboli zahrnutí do tohto skúšania, a preto účinok mirabegronu u týchto pacientov nie je známy. Má sa postupovať s opatrnosťou, ak sa mirabegron používa u týchto pacientov.

Pacienti s obštrukciou výtoku z močového mechúra a pacienti, ktorí užívajú antimuskarínové lieky na liečbu OAB

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s obštrukciou výtoku z močového mechúra (bladder outlet obstruction, BOO) a pacientov užívajúcich antimuskarínové lieky na liečbu OAB, hlásené prípady retencie moču v prípade pacientov užívajúcich mirabegron. Kontrolovaná klinická štúdia bezpečnosti u pacientov s BOO nepreukázala zvýšenie retencie moču u pacientov liečených mirabegronom; napriek tomu sa má mirabegron používať u pacientov s klinicky významným BOO s opatrnosťou. Tento liek sa má takisto používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich antimuskarínové lieky na liečbu OAB.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro údaje

Mirabegron je prenášaný a metabolizovaný rôznymi cestami. Mirabegron je substrátom pre cytochróm P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholínesterázu, uridín-difosfát-glukuronozyltransferázy (UGT), efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp) a influxné transportéry organických katiónov (organic cation transporters, OCT) OCT1, OCT2 a OCT3. Štúdie mirabegronu s použitím ľudských pečeňových mikrozómov a rekombinantných ľudských enzýmov CYP preukázali, že mirabegron je stredne účinný a časovo-závislý inhibítor CYP2D6 a slabý inhibítor CYP3A. Mirabegron vo vysokých koncentráciách inhiboval transport liekov sprostredkovaný P-gp.

In vivo údaje

Liekové interakcie

Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku mirabegronu a účinok mirabegronu na farmakokinetiku iných liekov bol skúmaný v štúdiách s jednorazovou dávkou a opakovanými dávkami. Väčšina liekových interakcií bola skúmaná pri použití dávky 100 mg mirabegronu podávaného vo forme tabliet so systémom kontrolovanej absorpcie po perorálnom podaní (oral controlled absorption system, OCAS). V interakčných štúdiách mirabegronu s metoprololom a metformínom bol použitý mirabegron s okamžitým uvoľňovaním (immediate-release, IR) 160 mg.

Nepredpokladajú sa klinicky relevantné liekové interakcie medzi mirabegronom a liekmi, ktoré inhibujú, indukujú alebo sú substrátmi jedného z izoenzýmov cytochrómu (CYP), alebo sú transportérmi, s výnimkou inhibičného účinku mirabegronu na metabolizmus substrátov CYP2D6.

Účinok enzymatických inhibítorov

Expozícia mirabegronu (AUC) bola zvýšená 1,8-krát v prítomnosti silného inhibítora CYP3A/P-gp ketokonazolu u zdravých dobrovoľníkov. Nie je potrebná úprava dávky, ak sa mirabegron kombinuje s inhibítormi CYP3A a/alebo P-gp. Avšak u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 30 až 89 ml/min/1,73 m²) alebo s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha), ktorí súbežne užívajú silné inhibítory CYP3A, ako je itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a klaritromycín, je odporúčaná dávka 25 mg jedenkrát denne s jedlom alebo nezávisle od jedla (pozri časť 4.2).

Mirabegron sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m²) alebo u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa- Pugha), ktorí súbežne užívajú silné inhibítory CYP3A (pozri časti 4.2 a 4.4).

Účinok enzymatických induktorov

Látky, ktoré sú induktormi CYP3A alebo P-gp, znižujú plazmatickú koncentráciu mirabegronu. Pri podávaní spolu s terapeutickými dávkami rifampicínu alebo inými induktormi CYP3A alebo P-gp nie je potrebná žiadna úprava dávky mirabegronu.

Účinok polymorfizmu CYP2D6

Genetický polymorfizmus CYP2D6 má minimálny vplyv na priemerné plazmatické expozície mirabegronu (pozri časť 5.2). Interakcia mirabegronu so známym inhibítorom CYP2D6 sa neočakáva a nebola skúmaná. Úprava dávky mirabegronu nie je potrebná, ak sa tento podáva s inhibítormi CYP2D6 alebo u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6.

Účinok mirabegronu na substráty CYP2D6

U zdravých dobrovoľníkov je inhibičný potenciál mirabegronu voči CYP2D6 stredne silný a aktivita CYP2D6 sa obnoví do 15 dní po ukončení užívania mirabegronu. Viacnásobná dávka mirabegronu s okamžitým uvoľňovaním (IR) raz denne viedla k 90 % zvýšeniu C_max a 229 % zvýšeniu AUC jednorazovej dávky metoprololu. Viacnásobné podanie dávky mirabegronu denne viedlo k 79 % zvýšeniu C_max a 241 % zvýšeniu AUC jednorazovej dávky dezipramínu.

Je potrebná opatrnosť, ak sa mirabegron podáva súbežne s liekmi s úzkym terapeutickým indexom a sú významne metabolizované CYP2D6, ako je tioridazín, antiarytmiká triedy 1C (napr. flekainid, propafenón) a tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, dezipramín). Opatrnosť sa tiež odporúča, ak sa mirabegron súbežne podáva s CYP2D6 substrátmi, u ktorých sa dávkovanie titruje individuálne.

Účinok mirabegronu na transportéry

Mirabegron je slabý inhibítor P-gp. U zdravých dobrovoľníkov mirabegron zvýšil C_max o 29 % a AUC o 27 % P-gp substrátu digoxínu. U pacientov, ktorí začínajú liečbu kombináciou mirabegronu a digoxínu, sa má na začiatku predpísať najnižšia dávka digoxínu. Na dosiahnutie požadovaného klinického účinku je potrebné monitorovať koncentrácie digoxínu v sére a použiť ich pri titrácii digoxínu. Pri kombinácii mirabegronu s citlivými P-gp substrátmi, napr. dabigatranom, je potrebné vziať do úvahy potenciál pre inhibíciu P-gp mirabegronom.

Iné interakcie

Neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie, ak sa mirabegron podával súbežne s terapeutickými dávkami solifenacínu, tamsulozínu, warfarínu, metformínu alebo v kombinácii s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol a levonorgestrel. Úprava dávky sa neodporúča.

Zvýšenie expozície mirabegronu v dôsledku liekových interakcií môže byť spojené so zvýšením tepovej frekvencie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Mirabegron Glenmark sa neodporúča užívať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití mirabegronu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Tento liek sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Mirabegron sa vylučuje do mlieka hlodavcov, a preto sa predpokladá jeho prítomnosť aj v ľudskom mlieku (pozri časť 5.3). Neboli uskutočnené žiadne štúdie, ktoré by hodnotili vplyv mirabegronu na tvorbu mlieka u ľudí, jeho prítomnosť v ľudskom materskom mlieku alebo jeho účinky na dojča.

Mirabegron Glenmark nemá byť užívaný počas laktácie.

Fertilita

Neboli zistené žiadne účinky mirabegronu na fertilitu zvierat spojené s liečbou (pozri časť 5.3). Vplyv mirabegronu na fertilitu ľudí nebol stanovený.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirabegron Glenmark nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť mirabegronu sa hodnotila u 8 433 pacientov s OAB, z ktorých 5 648 dostalo najmenej jednu dávku mirabegronu v klinickom programe fázy 2/3 a 622 pacientov dostávalo mirabegron najmenej 1 rok (365 dní). V troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 dokončilo liečbu týmto liekom 88 % pacientov a 4 % pacientov ju prerušili kvôli nežiaducim účinkom. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov liečených mirabegronom v dávke 50 mg počas troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdií fázy 3 sú tachykardia a infekcie močových ciest. U pacientov, ktorí užívali mirabegron v dávke 50 mg, bola frekvencia tachykardie 1,2 %. Tachykardia viedla k prerušeniu liečby u 0,1 % pacientov užívajúcich mirabegron v dávke 50 mg. Frekvencia infekcií močových ciest bola 2,9 % u pacientov, ktorí užívali mirabegron v dávke 50 mg. Infekcie močových ciest neviedli k prerušeniu liečby u žiadneho pacienta, ktorý užíval mirabegron v dávke 50 mg. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňali fibrilácie predsiení (0,2 %).

Nežiaduce reakcie pozorované počas jednoročnej (dlhodobej), aktívne kontrolovanej štúdie (muskarínový antagonista) boli podobné svojím charakterom a závažnosťou tým, ktoré boli pozorované v troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie pozorované u mirabegronu v troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej triedy frekvencie sú nežiaduce reakcie uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.

^*boli pozorované po uvedení lieku na trh

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Mirabegron bol podávaný zdravým dobrovoľníkom v jednorazových dávkach až do 400 mg. Pri tejto dávke boli hlásené ako nežiaduce udalosti palpitácie (1 zo 6 jedincov) a zvýšená tepová frekvencia prevyšujúca 100 úderov za minútu (beats per minute, bpm) (3 zo 6 osôb). Pri podávaní opakovaných dávok mirabegronu až do 300 mg denne počas 10 dní zdravým dobrovoľníkom bolo u nich preukázané zvýšenie tepovej frekvencie a systolického krvného tlaku.

Liečba predávkovania má byť symptomatická a podporná. V prípade predávkovania sa odporúča sledovať tepovú frekvenciu, krvný tlak a EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, liečivá na časté močenie a inkontinenciu, ATC kód: G04BD12.

Mechanizmus účinku

Mirabegron je silný a selektívny agonista beta 3-adrenoreceptorov. Mirabegron vykazoval relaxačný účinok na hladkú svalovinu močového mechúra u potkanov a na izolovanom ľudskom tkanive, zvyšoval koncentrácie cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) v tkanive močového mechúra potkanov a preukázal relaxačný účinok na funkčných modeloch močového mechúra potkanov. Mirabegron zvýšil priemerný vymočený objem na jedno močenie a znížil frekvenciu výskytu kontrakcií bez močenia, pričom neovplyvňoval mikčný tlak alebo reziduálny objem moču na potkaních modeloch hyperaktivity močového mechúra. Na modeli opice mirabegron preukázal zníženú frekvenciu močenia. Tieto výsledky ukazujú, že mirabegron zlepšuje funkciu uskladňovania moču v mechúre stimuláciou beta 3-adrenoreceptorov.

Počas fázy uskladňovania moču, keď sa moč hromadí v močovom mechúre, prevažuje sympatiková nervová stimulácia. Noradrenalín sa uvoľňuje z nervových zakončení, čo vedie najmä k aktivácii beta-adrenoreceptorov v svalovine močového mechúra a k následnej relaxácii hladkej svaloviny močového mechúra. Počas fázy močenia je močový mechúr prevažne pod kontrolou parasympatikového nervového systému. Acetylcholín uvoľňovaný zo zakončení panvových nervov stimuluje cholinergné M2 a M3 receptory, čím indukuje kontrakciu močového mechúra. Aktivácia M2 dráhy tiež inhibuje beta 3-adrenoreceptormi indukované zvyšovanie cAMP. Preto stimulácia beta 3-adrenoreceptorov neinterferuje s procesom mikcie. Toto sa potvrdilo u potkanov s čiastočnou obštrukciou močovej rúry, kde mirabegron znižoval výskyt kontrakcií bez močenia, bez toho aby ovplyvnil objem vymočeného moču, mikčný tlak alebo reziduálny objem moču.

Farmakodynamické účinky

Urodynamika

Mirabegron v dávkach 50 mg a 100 mg užívaných jedenkrát denne počas 12 týždňov u mužov s príznakmi dolných močových ciest (lower urinary tract symptoms, LUTS) a obštrukciou výtoku z močového mechúra (BOO) nepreukázal žiadny účinok na cystometrické parametre a bol bezpečný a dobre tolerovaný. Účinky mirabegronu na maximálny prietok moču a tlak detruzoru pri maximálnom prietoku boli hodnotené v urodynamickej štúdii u 200 pacientov - mužov s LUTS a BOO. Podávanie mirabegronu v dávkach 50 mg a 100 mg jedenkrát denne počas 12 týždňov neovplyvnilo nepriaznivo maximálny prietok moču alebo tlak detruzoru pri maximálnom prietoku moču. V tejto štúdii u pacientov mužského pohlavia s LUTS/BOO bola upravená stredná (SE) zmena v objeme (ml) reziduálneho moču od východiskového stavu do ukončenia liečby 0,55 (10,702) pre skupinu s placebom; 17,89 (10,190) pre skupinu liečenú mirabegronom 50 mg a 30,77 (10,598) pre skupinu liečenú mirabegronom 100 mg.

Účinok na QT interval

Mirabegron v dávkach 50 mg alebo 100 mg nemal žiadny účinok na QT interval individuálne korigovaný na srdcovú frekvenciu (QTcI interval), či už pri hodnotení podľa pohlavia alebo podľa celej skupiny.

Podrobná QT (TQT) štúdia (n = 164 zdravých dobrovoľníkov a n = 153 zdravých dobrovoľníčok s priemerným vekom 33 rokov) hodnotila vplyv opakovaného perorálneho dávkovania mirabegronu v indikovanej dávke (50 mg jedenkrát denne) a v dvoch supraterapeutických dávkach (100 a 200 mg jedenkrát denne) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky predstavovali približne 2,6- a 6,5-násobok expozície terapeutickej dávky, v uvedenom poradí. Ako pozitívna kontrola bola použitá jednorazová dávka 400 mg moxifloxacínu. Každá úroveň dávky mirabegronu a moxifloxacínu bola hodnotená v samostatných terapeutických skupinách, pričom každá zahŕňala kontrolu placebom (paralelný cross- over dizajn). U obidvoch pohlaví, mužov aj žien, podávanie mirabegronu v dávke 50 mg a 100 mg neviedlo nikdy k prekročeniu hornej hranice jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti 10 ms v žiadnom časovom okamžiku najväčšieho priemerného časovo príslušného rozdielu QTcI intervalu oproti placebu. U žien, ktorým bol podávaný mirabegron v dávke 50 mg denne, bol priemerný rozdiel v QTcI intervale oproti placebu po 5 hodinách od podania dávky 3,67 ms (horná hranica jednostranného 95 % IS 5,72 ms). U mužov bol tento rozdiel 2,89 ms (horná hranica jednostranného 95 % IS 4,90 ms). Pri dávke mirabegronu 200 mg u mužov predĺženie QTcI intervalu nikdy neprekročilo 10 ms, kým u žien horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti prekročila 10 ms medzi 0,5 – 6 hodinami (po podaní), s maximálnym rozdielom oproti placebu po 5 hodinách, kedy priemerný účinok predstavoval 10,42 ms (horná hranica jednostranného 95 % IS 13,44 ms). Výsledky pre QTcF a QTcIf boli konzistentné s výsledkami QTcI.

V tejto TQT štúdii mirabegron zvyšoval srdcovú frekvenciu na EKG v závislosti od dávky v rozmedzí skúmaného rozsahu dávok 50 mg až 200 mg. U zdravých jedincov sa maximálny priemerný rozdiel srdcovej frekvencie oproti placebu pohyboval v rozsahu 6,7 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke 50 mg až po 17,3 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke 200 mg.

Účinky na tepovú frekvenciu a krvný tlak u pacientov s OAB

U pacientov s OAB (priemerný vek 59 rokov) užívajúcich mirabegron v dávke 50 mg jedenkrát denne v rámci troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 bolo pozorované zvýšenie priemerného rozdielu oproti placebu približne o 1 úder za minútu pri tepovej frekvencii a približne 1 mm Hg alebo menej pri systolickom tlaku krvi/diastolickom tlaku krvi (systolic blood pressure/diastolic blood pressure, SBP/DBP). Po prerušení liečby sú zmeny v tepovej frekvencii a krvnom tlaku reverzibilné.

Účinok na vnútroočný tlak (intraocular pressure, IOP)

Mirabegron v dávke 100 mg jedenkrát denne nezvyšoval IOP u zdravých jedincov po 56 dňoch terapie. V štúdii fázy 1, ktorá hodnotila účinok mirabegronu na IOP pomocou Goldmannovej aplanačnej tonometrie u 310 zdravých jedincov, nebol mirabegron v dávke 100 mg horší oproti placebu v primárnom cieľovom ukazovateli stanovenia rozdielu priemernej zmeny medzi vstupnou hodnotou a 56. dňom liečby v priemernom IOP jedincov; horná hranica dvojstranného 95 % IS rozdielu medzi liečbou mirabegronom v dávke 100 mg a placebom bola 0,3 mm Hg.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť mirabegronu bol hodnotená v troch randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu hyperaktívneho močového mechúra s príznakmi urgencie a častého močenia s inkontinenciou alebo bez inkontinencie. Zaradené boli ženy (72 %) a muži (28 %) s priemerným vekom 59 rokov (rozsah 18 – 95 rokov). Skúmanú populáciu tvorilo približne 48 % pacientov bez dovtedajšej antimuskarínovej liečby a približne 52 % pacientov už predtým liečených antimuskarínovými liekmi. V jednej štúdii dostávalo 495 pacientov aktívnu kontrolu (tolterodín s predĺženým uvoľňovaním).

Ako spoločné primárne cieľové ukazovatele hodnotiace účinnosť boli stanovené (1) zmena priemerného počtu epizód inkontinencie počas 24 hodín medzi začiatkom a ukončením liečby a (2) zmena priemerného počtu močení za 24 hodín podľa 3-dňového denníka močenia medzi začiatkom a ukončením liečby. Mirabegron preukázal štatisticky signifikantne výraznejšie zlepšenia oproti placebu v obdivoch spoločných primárnych cieľových ukazovateľoch, ako aj v sekundárnych cieľových ukazovateľoch (pozri tabuľky 2 a 3).

Tabuľka 2: Spoločné primárne a vybrané sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti na konci liečby pre súbor štúdií

Súbor tvorili štúdie 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA).

† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a štúdiu.

* Štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity.

# Štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.

FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-zaslepeného skúšaného lieku, a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.

FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

IS: Interval spoľahlivosti.

Tabuľka 3: Spoločné primárne a vybrané sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti na konci liečby pre štúdie 046, 047 and 074

† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a geografický región.

* Štatisticky signifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity.

# Štatisticky signifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.

‡ Nijaké štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.

FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-zaslepeného skúšaného lieku, a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.

FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Mirabegron v dávke 50 mg jedenkrát denne bol účinný pri prvom hodnotení v 4. týždni a účinnosť pretrvávala počas 12-týždňového obdobia liečby. Randomizovaná, aktívne kontrolovaná, dlhodobá štúdia preukázala, že účinnosť pretrvávala počas 1-ročného obdobia liečby.

Subjektívne zlepšenie podľa parametrov kvality života

V troch 12-týždňových, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 viedla liečba príznakov OAB mirabegronom podávaným jedenkrát denne oproti placebu k štatisticky signifikantnému zlepšeniu nasledujúcich parametrov kvality života súvisiacich so zdravím: spokojnosť s liečbou a obťažovanie príznakmi.

Účinnosť u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez liečby

Účinnosť bola preukázaná u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez antimuskarínovej liečby. Navyše mirabegron preukázal účinnosť u pacientov, ktorí predtým prerušili liečbu OAB antimuskarinikami kvôli nedostatočnému účinku (pozri tabuľku 4).

Tabuľka 4: Spoločné cieľové ukazovatele účinnosti u pacientov s predchádzajúcou liečbou OAB antimuskarinikami

Súbor štúdií sa skladal zo štúdií 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA)

† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie, štúdiu, podskupinu a podskupinu podľa interakcie liečby pre súbor štúdií a priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie, geografický región, podskupinu a podskupinu podľa interakcie liečby pre štúdiu 046.

FAS: Úplná analýza, t. j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-zaslepeného lieku štúdie, a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.

FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií referenčného lieku obsahujúceho mirabegron v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v „liečbe idiopatického hyperaktívneho močového mechúra“ a „liečbe hyperaktivity neurogénneho detruzora“ (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa mirabegron absorbuje a dosahuje najvyššie plazmatické koncentrácie (C_max) v rozmedzí 3 až 4 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa zvýšila z 29 % pri dávke 25 mg na 35 % pri dávke 50 mg. Priemerné C_max a AUC sa zvýšili viac ako dávka, proporčne v celom rozsahu dávkovania. V celej populácii mužov a žien viedlo 2-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 100 mg k zvýšeniu C_max približne 2,9-násobne a AUC_tau 2,6-násobne, kým 4-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 200 mg viedlo k zvýšeniu C_max približne 8,4-násobne a AUC_tau 6,5-násobne. Rovnovážne koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 7 dní pri dávkovaní mirabegronu jedenkrát denne. Pri podávaní jedenkrát denne je plazmatická expozícia mirabegronu v rovnovážnom stave približne dvojnásobná oproti tej, ktorú pozorujeme po podaní jednorazovej dávky.

Vplyv jedla na absorpciu

Súbežné podávanie 50 mg tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k zníženiu C_max mirabegronu o 45 % a AUC o 17 %. Jedlo s nízkym obsahom tuku znížilo C_max mirabegronu o 75 % a AUC o 51 %. V štúdiách fázy 3 bol mirabegron podávaný s jedlom alebo bez jedla a bola preukázaná jeho bezpečnosť a účinnosť. Preto možno mirabegron užívať v odporúčanej dávke s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Mirabegron je distribuovaný extenzívne. Distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) je približne 1 670 l. Mirabegron sa viaže (približne 71 %) na ľudské plazmatické proteíny a vykazuje strednú afinitu k albumínu a alfa-1 kyslému glykoproteínu. Mirabegron sa distribuuje do erytrocytov. In vitro boli koncentrácie ¹⁴C-mirabegronu v erytrocytoch približne 2-násobne vyššie než v plazme.

Biotransformácia

Mirabegron sa metabolizuje viacerými metabolickými cestami vrátane dealkylácie, oxidácie, (priamej) glukuronidácie a hydrolýzy amidových väzieb. Mirabegron je hlavnou cirkulujúcou zložkou po podaní jednej dávky ¹⁴C-mirabegronu. V ľudskej plazme boli pozorované dva hlavné metabolity; obidva sú glukuronidy fázy 2 predstavujúce 16 % a 11 % celkovej expozície. Tieto metabolity nie sú farmakologicky aktívne.

Na základe štúdií in vitro je nepravdepodobné, že mirabegron inhibuje metabolizmus súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované nasledujúcimi enzýmami cytochrómu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, pretože mirabegron neinhibuje aktivitu týchto enzýmov pri klinicky relevantných koncentráciách. Mirabegron neindukoval CYP1A2 alebo CYP3A. Predpokladá sa, že mirabegron nespôsobuje klinicky významnú inhibíciu transportu liekov sprostredkovanú organickým katiónovým transportérom (OCT).

Hoci in vitro štúdie naznačujú úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v oxidačnom metabolizme mirabegronu, in vivo výsledky ukazujú, že tieto izoenzýmy majú v celkovej eliminácii len obmedzenú úlohu. In vitro a ex vivo štúdie preukázali v metabolizme mirabegronu okrem CYP3A4 a CYP2D6 tiež účasť butyrylcholínesterázy, uridín-difosfát-glukuronozyltransferázy (UGT) a pravdepodobne aj alkoholdehydrogenázy (ADH).

Polymorfizmus CYP2D6

U zdravých jedincov, ktorí sú genotypovo pomalí metabolizéri substrátu CYP2D6 (používajúci ako náhradu inhibíciu CYP2D6), bola stredná C_max pre jednorazovú dávku 160 mg mirabegronu IR o 14 % vyššia a u AUC_inf o19 % vyššia ako u jedincov, ktorí sú rýchli metabolizéri, čo ukazuje, že CYP2D6 genetický polymorfizmus má minimálny vplyv na priemerné plazmatické expozície mirabegronu. Interakcia mirabegronu so známym inhibítorom CYP2D6 sa neočakáva a nebola skúmaná. Pri podávaní mirabegronu súbežne s inhibítormi CYP2D6 alebo u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Eliminácia

Celkový plazmatický klírens (CL_tot) je približne 57 l/h. Terminálny polčas eliminácie (t_1/2) je približne 50 hodín. Renálny klírens (CL_R) je približne 13 l/h, čo zodpovedá približne 25 % CL_tot. Vylučovanie mirabegronu obličkami prebieha primárne cez aktívnu tubulárnu sekréciu spolu s glomerulárnou filtráciou. Exkrécia nezmeneného mirabegronu močom je závislá od dávky a pohybuje sa v rozmedzí od približne 6,0 % po dennom podaní 25 mg do 12,2 % po dennej dávke 100 mg. Po podaní 160 mg ¹⁴C-mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa približne 55 % rádioaktívne značeného produktu objavilo v moči a 34 % v stolici. Nezmenený mirabegron predstavoval 45 % rádioaktivity v moči, čo ukazuje na prítomnosť metabolitov. Nezmenený mirabegron predstavoval väčšinu rádioaktivity v stolici.

Vek

Hodnoty C_max a AUC mirabegronu a jeho metabolitov po podaní viacerých perorálnych dávok u starších dobrovoľníkov (≥ 65 rokov) boli podobné tým, ktoré boli zistené u mladších dobrovoľníkov (18 – 45 rokov).

Pohlavie

Hodnoty C_max a AUC sú približne o 40 % až 50 % vyššie u žien než u mužov. Rozdiely v C_max a AUC podľa pohlavia sa pripisujú rozdielom v telesnej hmotnosti a biologickej dostupnosti.

Rasa

Farmakokinetika mirabegronu nie je ovplyvnená rasou.

Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky mirabegronu dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 60 až 89 ml/min/1,73 m²) sa priemerná C_max mirabegronu zvýšila o 6 % a AUC o 31 % oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou obličiek. U dobrovoľníkov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 30 až 59 ml/min/1,73 m²) sa C_max zvýšila o 23 % a AUC o 66 %. U dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 15 až 29 ml/min/1,73m²) bola priemerná C_max vyššia o 92 % a AUC o 118 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov s obličkovým ochorením v terminálnom štádiu (GFR < 15 ml/min/1,73 m² alebo u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu).

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky mirabegronu dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) bola priemerná C_max mirabegronu zvýšená o 9 % a AUC sa zvýšila o 19 % oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou pečene. U dobrovoľníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) bola priemerná hodnota C_max vyššia o 175 % a AUC bola vyššia o 65 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie identifikovali cieľové orgány toxicity, ktoré sú zhodné s klinickými pozorovaniami. U potkanov boli pozorované prechodné zvýšenia pečeňových enzýmov a zmeny hepatocytov (nekróza a pokles množstva glykogénových častíc). Zvýšenie frekvencie srdca bolo pozorované u potkanov, králikov, psov a opíc. In vivo štúdie genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadny genotoxický alebo karcinogénny potenciál.

Pri subletálnych dávkach (u ľudí ekvivalentné dávke 19-násobku maximálnej odporúčanej dávky (maximum human recommended dose, MHRD)) nebol zistený žiadny účinok na fertilitu. Najdôležitejšie zistenia v štúdiách embryofetálneho vývoja králikov zahŕňali malformácie srdca (dilatácia aorty, kardiomegália) pri systémových expozíciách 36-krát vyšších ako je MHRD. Okrem toho boli u králikov pozorované malformácie pľúc (chýbajúci prídavný lalok pľúc) a zvýšená postimplantačná strata pri systémových expozíciách 14-krát vyšších ako je MHRD, zatiaľ čo u potkanov boli pozorované reverzibilné účinky na osifikáciu (zvlnené rebrá, oneskorená osifikácia, zníženie osifikácie hrudnej kosti, záprstných alebo predpriehlavkových kostí) pri systémových expozíciách 22-krát vyšších ako je MHRD. Pozorovaná embryofetálna toxicita sa vyskytovala v dávkach spájaných s maternálnou toxicitou. Bolo preukázané, že kardiovaskulárne malformácie pozorované u králikov boli ovplyvnené aktiváciou beta 1-adrenoreceptorov.

Farmakokinetické štúdie realizované s rádioaktívne značeným mirabegronom preukázali, že pôvodná zložka a/alebo jej metabolity sú vylučované do mlieka u potkanov pri hladinách, ktoré sú približne 1,7-násobne vyššie než plazmatické hladiny po 4 hodinách od podania lieku (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Makrogol 2 000 000

Celulóza, mikrokryštalická (E 460)

Hypromelóza typ 2 208, K100 (E 464)

Hydroxypropylcelulóza

Butylhydroxytoluén

Stearát horečnatý (E 572)

Oxid kremičitý, koloidný, bezvodý

Obal tablety

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol

Mastenec (E 553b)

Oxid železitý žltý (E 172)

Oxid železitý červený (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ALU-OPA/ALU/PVC blistre

Veľkosti balenia:

30, 50, 90 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

140 78 Praha 4

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

73/0200/25-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2025