Mistra - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Mistra

2 mg/0,03 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Mistra:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2 mg dienogestu a 0,03 mg etinylestradiolu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 47,66 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele alebo takmer biele, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s priemerom asi 5,5 mm.

Na jednej strane s označením „G53“, druhá strana bez označenia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Perorálna antikoncepcia.

Stredne závažné akné u žien, u ktorých použitie perorálnej antikoncepcie nie je kontraindikované a u ktorých bola lokálna liečba neúčinná.

Pri rozhodovaní o predpísaní lieku Mistra sa majú zvážiť aktuálne rizikové faktory u danej ženy, najmä tie, ktoré sú spojené s venóznou tromboembóliou (VTE), a ako je riziko vzniku VTE pri užívaní Mistry porovnateľné s inou kombinovanou hormonálnou antikoncepciou (Combined Hormonal Contraceptives, CHC) (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Ako užívať Mistru

Tablety sa musia užívať denne v rovnakom čase, ak je to potrebné, zapijú sa tekutinou, a to podľa poradia vytlačenom na blistri. Užíva sa jedna tableta denne počas 21 po sebe nasledujúcich dní. Každé ďalšie balenie sa začína užívať po 7-dňovom intervale bez tabliet, počas ktorého obvykle dochádza ku krvácaniu z vysadenia. Zvyčajný čas nástupu je 2 až 3 dni po poslednej tablete a nemusí sa skončiť pred začatím užívania ďalšieho balenia.

Ako začať užívať Mistru

Ak sa predtým (v uplynulom mesiaci) nepoužívala hormonálna antikoncepcia:

Používanie Mistry má začať v prvý deň menštruačného cyklu ženy (t.j. prvý deň jej menštruačného krvácania).

Prechod z inej kombinovanej antikoncepcie (kombinovaná perorálna antikoncepcia, COC), vaginálneho krúžku alebo transdermálnej náplasti:

Žena má prednostne začať užívať Mistru v nasledujúci deň po obvyklom intervale bez tabliet alebo v nasledujúci deň po poslednej aktívnej tablete predchádzajúcej kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Najneskôr to však musí byť v deň nasledujúci po zvyčajnom období bez užívania tabliet alebo po období používania placebo tabliet predchádzajúcej kombinovanej perorálnej antikoncepcie. V prípade vaginálneho krúžku alebo transdermálnej náplasti má žena začať používať Mistru najlepšie v deň odstránenia týchto druhov antikoncepcie, ale najneskôr v čase, kedy bola naplánovaná ich výmena.

Prechod z jednozložkovej, výhradne progestagénovej antikoncepcie (minitableta, injekcia, implantát) alebo z vnútromater­nicového telieska (IUS) uvoľňujúceho progestagén:

Žena, ktorá užíva výhradne progestagénové minitablety, môže prejsť na kombinovanú hormonálnu antikoncepciu kedykoľvek; ak používa implantát alebo IUS, môže začať v deň, keď je implantát alebo IUS odstránený; ak sú jej aplikované injekcie, môže začať v čase, keď má byť aplikovaná ďalšia injekcia, ale vo všetkých týchto prípadoch je potrebné počas prvých 7 dní užívania tabliet používať doplnkové bariérové antikoncepčné opatrenia.

Užívanie po potrate v prvom trimestri:

Užívanie sa môže začať okamžite, ak tak žena urobí, nie sú potrebné žiadne doplnkové antikoncepčné opatrenia.

Užívanie po pôrode a po potrate v druhom trimestri:

Ženám sa má odporučiť, aby Mistru začali užívať 21 až 28 dní po pôrode alebo potrate v druhom trimestri. Ak sa začne s užívaním neskôr, žene sa má odporučiť používať doplnkovú antikoncepčnú bariérovú metódu počas prvých 7 dní užívania tabliet. Ak však už predtým došlo k pohlavnému styku, je potrebné pred začatím užívania CHC vylúčiť graviditu alebo má žena s jej užívaním počkať do jej prvej menštruácie.

Používanie Mistry u dojčiacich žien:

Pre používanie Mistry u dojčiacich žien pozri časť 4.6.

Postup pri vynechaní tabliet

Ak používateľka užije zabudnutú tabletu do 12 hodín, antikoncepčná ochrana nie je znížená. Žena má tabletu užiť, len čo si spomenie, a ďalšie tablety potom užije v obvyklom čase.

Ak sa užitie ktorejkoľvek tablety oneskorí o viac ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana môže byť znížená. Pri vynechaní tabliet je možné sa riadiť nasledujúcimi dvoma základnými pravidlami:

• – Užívanie tabliet sa nikdy nesmie prerušiť na obdobie dlhšie ako 7 dní.

• – Aby sa dosiahla dostatočná inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-vaječníky, musia sa tablety užívať 7 dní bez prerušenia.

Na základe týchto pravidiel sa môžu poskytnúť nasledujúce odporúčania pre každodennú prax:

Prvý týždeň

Používateľka má užiť poslednú zabudnutú tabletu, len čo si spomenie, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo užitie dvoch tabliet súbežne. Potom má pokračovať v užívaní tabliet v obvyklom čase. V priebehu nasledujúcich 7 dní má byť okrem toho použitá bariérová antikoncepčná metóda napr. kondóm. Ak však už v predchádzajúcich 7 dňoch došlo k pohlavnému styku, musí sa zvážiť možnosť gravidity. Čím viac tabliet sa vynechá a čím viac je toto obdobie vynechania tabliet bližšie k pravidelnému intervalu bez tabliet, tým vyššie je riziko gravidity.

Druhý týždeň

Používateľka má užiť poslednú zabudnutú tabletu, len čo si spomenie, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo užitie dvoch tabliet súbežne. Potom má pokračovať v užívaní tabliet v obvyklom čase. Za predpokladu, že žena užívala tablety správne 7 dní pred prvou vynechanou tabletou, nie sú potrebné ďalšie antikoncepčné opatrenia. Avšak, ak vynechala viac ako 1 tabletu, žene sa má odporučiť, aby používala ďalšie antikoncepčné opatrenia počas 7 dní.

Tretí týždeň

V tomto týždni je riziko nedostatočnej ochrany proti otehotneniu veľmi vysoké kvôli približujúcemu sa intervalu bez tabliet. Avšak úpravou schémy užívania tabliet sa dá zabrániť zníženiu antikoncepčnej ochrany.

Ak pacientka bude postupovať podľa jedného z nasledovných dvoch postupov, nie sú potrebné žiadne doplnkové antikoncepčné opatrenia, za predpokladu, že počas 7 dní predchádzajúcich vynechaniu tablety žena užívala tablety pravidelne. Ak nie, má postupovať podľa prvého z nasledujúcich dvoch postupov a v priebehu nasledujúcich 7 dní používať doplnkové opatrenia.

• 1. Používateľka má užiť poslednú zabudnutú tabletu, len čo si spomenie, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo užitie dvoch tabliet súbežne. Potom má pokračovať v užívaní tabliet v obvyklom čase. Ďalšie balenie treba začať používať hneď po skončení užívania predchádzajúceho, t.j. balenia musia byť užité hneď po sebe bez pauzy. U používateľky pravdepodobne nedôjde ku krvácaniu z vysadenia tabliet skôr ako po skončení používania druhého balenia, pričom počas užívania tabliet môže dôjsť k špineniu alebo k intermenštru­ačnému krvácaniu.

• 2. Žene sa taktiež môže odporučiť, aby nepokračovala v užívaní tabliet zo súčasne používaného balenia. Potom má mať 7-dňový interval bez užívania tabliet, vrátane dní, kedy vynechala tablety a následne má pokračovať v ďalšom balení.

Ak pacientka vynechala niekoľko tabliet zo súčasného balenia a počas intervalu bez tabliet nedôjde ku krvácaniu z vysadenia, treba vylúčiť možnú graviditu.

Odporúčania v prípade gastrointesti­nálnych ťažkostí

Ak v priebehu 3–4 hodín od užitia filmom obalenej tablety dôjde k vracaniu alebo ťažkej hnačke, absorpcia tablety nemusí byť úplná a majú sa prijať ďalšie antikoncepčné opatrenia. V takých prípadoch sa má čo najskôr užiť nová (náhradná) tableta. Pokiaľ je to možné, nová tableta sa má užiť do 12 hodín od zvyčajného času užívania tabliet. Ak uplynulo viac ako 12 hodín, treba dodržať pokyny v časti 4.2 „Pokyny pri vynechaní tabliet“. Ak žena nechce narušiť poradie tabliet v súčasnom balení, musí užiť jednu tabletu (alebo viac tabliet) z náhradného balenia.

Ako oddialiť krvácanie z vysadenia

Ak chce žena oddialiť menštruačné krvácanie, musí pokračovať v užívaní Mistry bez prerušenia, bez intervalu bez užívania tabliet. Počas používania druhého balenia sa u ženy môže vyskytnúť špinenie alebo intermenštruačné krvácanie. Pravidelné užívanie Mistry potom začne po obvyklej 7-dňovej prestávke bez užívania tabliet.

Ak chce žena posunúť začiatok menštruačného cyklu na iný deň v týždni, ako je deň pri súčasnom používaní, možno jej odporučiť skrátiť nadchádzajúci interval bez tabliet o toľko dní, o koľko dní si praje posunúť začiatok menštruácie. Čím kratší je interval bez tabliet, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia a že sa vyskytne špinenie alebo intermenštruačné krvácanie počas používania ďalšieho balenia (podobne ako v prípade oddialenia menštruačného krvácania).

4.3 Kontraindikácie

Používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) je kontraindikované v prípade ktoréhokoľvek z nižšie uvedených stavov. Pri prvom výskyte niektorého z ochorení počas užívania CHC sa musí jej užívanie ihneď ukončiť.

Kombinovaná hormonálna antikoncepcia (CHC) sa nemá používať v nasledujúcich podmienkach:

• – Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1; -Prítomnosť alebo riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE)

• diabetes mellitus s cievnymi symptómami,
• závažná hypertenzia,
• závažná dyslipoproteinémia.

• – Aktívne závažné ochorenie pečene alebo pozitívna anamnéza pacientky, pokiaľ sa výsledky testov funkcie pečene nevrátili do normálu;

• – Aktívne tumory pečene (benígne alebo malígne) alebo pozitívna anamnéza pacientky;

• – Existujúce alebo suspektné malignity závislé od hladiny pohlavných steroidov (napr. tumory pohlavných orgánov alebo prsníkov);

• – Vaginálne krvácanie neznámeho pôvodu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak je prítomný ktorýkoľvek zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených nižšie, vhodnosť užívania Mistry sa má s danou ženou prekonzultovať.

Ženu treba upozorniť, že ak dôjde k zhoršeniu alebo prvému prejavu ktoréhokoľvek z týchto stavov alebo rizikových faktorov, má sa obrátiť na svojho lekára, ktorý určí, či má ukončiť užívanie Mistry.

Obehové poruchy

Pred začatím používania CHC sa musí z dôvodu možnosti závažného poškodenia zdravia spojeného s tromboembóliou (pozri časť 4.8), dôkladne vyšetriť prítomnosť rizikových faktorov (ako napríklad kŕčové žily, pokročilé štádium tromboflebitídy a trombózy, ochorenia srdca, významná obezita, poruchy zrážanlivosti) .

Používanie ktorejkoľvek kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) zvyšuje riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE) v porovnaní s jej nepoužívaním. Lieky, ktoré obsahujú levonorgestrel, norgestimát alebo noretisterón, sú spojené s najnižším rizikom vzniku VTE. Dosiaľ nie je známe, aké je riziko s Mistrou v porovnaní s liekmi s nižším rizikom. Rozhodnutie používať ktorýkoľvek iný liek, ako liek s najnižším rizikom vzniku VTE, sa má urobiť len po konzultácii s danou ženou, aby sa zaručilo, že rozumie riziku vzniku VTE pri používaní CHC, tomu, ako jej aktuálne rizikové faktory ovplyvňujú toto riziko, a že riziko vzniku VTE je najvyššie v prvom roku používania CHC. Sú taktiež aj určité dôkazy o tom, že sa toto riziko zvyšuje pri opätovnom začatí používania CHC po prerušení používania trvajúcom 4 týždne alebo dlhšie.

U približne 2 z 10 000 žien, ktoré nepoužívajú CHC a nie sú gravidné, vznikne VTE v priebehu jedného roka. Avšak u každej jednej ženy môže byť toto riziko oveľa vyššie v závislosti od prítomných rizikových faktorov (pozri nižšie).

Epidemiologické štúdie u žien, ktoré používajú nízkodávkovú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (<50 ^g etinylestradiolu) ukázali, že VTE sa vyskytuje približne u 6 až 12 žien z 10 000 v priebehu jedného roka.

Odhaduje sa, že VTE sa vyskytne v priebehu jedného roka u približne 6¹ žien z 10 000 žien, ktoré používajú CHC obsahujúcu levonorgestrel.

Obmedzené epidemiologické údaje naznačujú, že riziko výskytu VTE pri používaní CHC obsahujúcich dienogest môže byť podobné riziku pri používaní CHC obsahujúcich levonorgestrel.

V oboch prípadoch je počet výskytov VTE za rok nižší než počet očakávaný počas gravidity alebo v období po pôrode.

VTE sa môže v 1 až 2 % prípadov skončiť smrťou.

Stredný bod rozpätia 5–7 (prípadov) na 10 000 ženských rokov (ŽR), založený na relatívnom riziku kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) obsahujúcej levonorgestrel oproti 2,3 až 3,6 u nepouží­vateliek.

U používateliek CHC bol mimoriadne zriedkavo hlásený výskyt trombózy v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, obličkových alebo sietnicových žilách a tepnách.

Riziko vzniku venóznych tromboembolických komplikácií u používateliek CHC sa môže značne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero rizikových faktorov (pozri tabuľku).

Mistra je kontraindikovaná, ak má žena viacero rizikových faktorov, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku venóznej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac ako jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko výskytu VTE. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory vzniku VTE

Neexistuje žiadna zhoda ohľadom možnej úlohy kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko vzniku tromboembólie počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o „Fertilite, gravidite a laktácii“, pozri časť 4.6).

Žena má byť poučená, aby v prípade príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

Príznaky trombózy hlbokých žíl (DVT) môžu zahŕňať:

• – jednostranný opuch nohy a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe,

• – bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi,

• – zvýšené teplo v postihnutej nohe, sčervenanie alebo zmena sfarbenia pokožky na nohe.

• – náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania,

• – náhly kašeľ, ktorý môže súvisieť s hemoptýzou,

• – ostrú bolesť v hrudníku,

• – závažný pocit točenia hlavy alebo závrat,

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Niektoré z týchto príznakov (napríklad „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne interpretované ako častejšie alebo menej závažné udalosti (napríklad infekcie dýchacích ciest).

Medzi ďalšie prejavy vaskulárnej oklúzie môžu patriť: náhla bolesť, opuch a mierne zmodranie niektorej končatiny.

Ak dôjde k oklúzii v oku, medzi symptómy môžu patriť bezbolestné rozmazané videnie, ktoré môže postupne prechádzať až do straty zraku. Niekedy môže dôjsť k strate zraku takmer okamžite.

Riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (ATE)

Epidemiologické štúdie spájajú používanie CHC so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu) alebo cievnej mozgovej udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, cievna mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické udalosti sa môžu končiť smrťou.

Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej udalosti u používateliek CHC sa zvyšuje u žien s rizikovými faktormi (pozri tabuľku). Mistra je kontraindikovaná, ak má žena jeden závažný alebo viacero rizikových faktorov vzniku ATE, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku arteriálnej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac než jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory pre vznik ATE

• V prípade príznakov sa má žene odporučiť, aby bezodkladne vyhľadala lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že užíva CHC.

• – náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, najmä na jednej strane tela,

• – náhle problémy s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie,

• – náhla zmätenosť, problémy s rečou alebo jej porozumením,

• – náhle problémy so zrakom u jedného alebo oboch očí,

• – náhla, závažná alebo dlhodobá bolesť hlavy bez známej príčiny,

• – strata vedomia alebo mdloba so záchvatom alebo bez neho.

• – bolesť, nepohodlie, tlak, ťažoba, pocit stláčania alebo plnosti v hrudi, ruke alebo pod hrudnou kosťou,

• – nepohodlie vyžarujúce do chrbta, čeľuste, hrdla, ruky, žalúdka,

• – pocit plnosti, zažívacích problémov alebo dusenia sa,

• – potenie, nevoľnosť, vracanie alebo závrat,

• – extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť,

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Výskyt jedného alebo viacerých závažných rizikových faktorov, ktoré vedú k venóznemu alebo arteriálnemu ochoreniu, môže tiež predstavovať kontraindikáciu. Taktiež sa má zvážiť antikoagulačná liečba. Ženy užívajúce CHC majú byť upozornené, že v prípade výskytu príznakov trombózy majú okamžite vyhľadať lekársku pomoc. V prípade podozrenia na trombózu alebo jej diagnózy sa má užívanie CHC ukončiť. Z dôvodu teratogenity antikoagulačnej terapie (kumaríny) sa má zahájiť primeraná alternatívna antikoncepcia.

Rakovina

• V niektorých epidemiologických štúdiách bolo zaznamenané zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u pacientok dlhodobo užívajúcich kombinovanú hormonálnu antikoncepciu, no naďalej pretrváva nejednotný názor, pokiaľ ide o rozsah, v akom je možné pripísať ju sexuálnemu správaniu a iným faktorom, ako je ľudský papilomavírus (HPV).

Metaanalýza 54 epidemiolo­gických štúdii uvádza, že ženy, ktoré užívajú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu, majú mierne zvýšené relatívne riziko (RR = 1,24) diagnózy rakoviny prsníka. Toto zvýšené riziko postupne klesá počas obdobia 10 rokov po ukončení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. (Ďalšie informácie, pozri časť 4.8).

U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu dlhodobo boli v zriedkavých prípadoch zaznamenané nezhubné, vo veľmi zriedkavých prípadoch zhubné tumory pečene. V ojedinelých prípadoch spôsobovali tieto tumory život ohrozujúce brušné krvácanie. V prípade výskytu bolesti v hornej časti brucha, zväčšenej pečene alebo známok vnútrobrušného krvácania je potrebné pri diferenciálnej diagnóze zvážiť možnosť tumoru pečene.

Iné choroby

U žien s hypertrigly­ceridémiou alebo s hypertrigly­ceridémiou v rodinnej anamnéze, ktoré užívajú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu, je zvýšené riziko vzniku pankreatitídy.

Aj keď u mnohých žien používajúcich kombinovanú hormonálnu antikoncepciu bolo hlásené mierne zvýšenie krvného tlaku, klinicky významné zvýšenie je zriedkavé. Iba v týchto zriedkavých prípadoch je oprávnené okamžité ukončenie používania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Ak počas používania kombinovanej perorálnej antikoncepcie u žien s preexistujúcim zvýšeným krvným tlakom nereagujú konštantne zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo signifikantne zvýšený krvný tlak adekvátne na antihypertenzívnu liečbu, musí sa používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie ukončiť. Ak sa zváži za vhodné, používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa môže obnoviť, ak sa antihypertenzívnou liečbou dosiahnu normálne hodnoty krvného tlaku.

Aj keď dôkaz o súvislosti s používaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie nie je presvedčivý, pri jej používaní a tiež počas tehotenstva bolo hlásené zhoršenie a deteriorizácia týchto stavov: cholestatická žltačka a/alebo pruritus súvisiaci s cholestázou, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, tehotenský herpes, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

V prípade aktívnej alebo chronickej poruchy funkcie pečene je potrebné používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie ukončiť, pokiaľ testy nepreukážu normálnu funkciu pečene. V prípade, že sa znovu vyskytne cholestatická žltačka alebo pruritus asociovaný s cholestázou, ktoré sa predtým vyskytli počas tehotenstva alebo počas predchádzajúceho používania pohlavných steroidov, používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa musí ukončiť.

Hoci kombinovaná hormonálna antikoncepcia môže mať vplyv na periférnu rezistenciu na inzulín a na glukózovú toleranciu, zvyčajne nie je nutné meniť režim antidiabetickej liečby u žien používajúcich kombinovanú hormonálnu antikoncepciu. Napriek tomu sa musí stav diabetičiek podrobne sledovať, predovšetkým na začiatku používania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Pri používaní kombinovanej perorálnej antikoncepcie bolo hlásené zhoršenie Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

U žien s anamnézou chloazmy gravidarum sa môže príležitostne vyskytnúť chloazma. Ženy s tendenciou k chloazme sa majú vyvarovať počas užívania CHC vystavovania sa slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému žiareniu.

Lekárske vyšetrenie/kon­zultácie

Pred začatím používania alebo opätovným nasadením Mistry sa má vyšetriť kompletná zdravotná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť gravidita. Má sa zmerať krvný tlak a vykonať zdravotná prehliadka na základe kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení (pozri časť 4.4). Je dôležité ženu upozorniť na informácie o venóznej a arteriálnej trombóze, vrátane rizika používania Mistry v porovnaní s inými CHC, o príznakoch VTE a ATE, o známych rizikových faktoroch a o tom, čo robiť v prípade podozrenia na trombózu.

Žena má byť tiež poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľku a dodržiavala odporúčania uvedené v nej. Frekvencia a druh vyšetrení sa majú robiť na základe stanovených postupov a majú sa prispôsobiť individuálnym potrebám ženy.

Ženy majú byť upozornené, že hormonálna antikoncepcia nechráni pred infekciami vírusom HIV (AIDS) ani inými ochoreniami prenášanými pohlavným stykom.

Znížená účinnosť

Účinnosť kombinovanej hormonálnej antikoncepcie môže byť znížená v prípade, napr. vynechania tablety (pozri časť 4.2), gastrointesti­nálnych porúch (pozri časť 4.2) alebo súbežne užívaných liekov (pozri časť 4.5).

Zníženie kontroly cyklu

Kombinovaná hormonálna antikoncepcia môže spôsobiť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo intermenštruačné krvácanie), predovšetkým v priebehu niekoľkých prvých mesiacov liečby.

Z toho dôvodu sa musí vyšetrenie nepravidelného krvácania oddialiť, kým sa nevyvinie hormonálna rovnováha; čo zvyčajne trvá tri cykly.

Ak sa po pravidelných cykloch vyskytuje nepravidelné krvácanie alebo toto krvácanie pretrváva, musia sa vylúčiť nehormonálne príčiny a majú sa vykonať zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo tehotenstva. Tie môžu zahŕňať aj kyretáž.

U niektorých žien sa môže stať, že ku krvácaniu z vysadenia vôbec nedôjde. Ak sa kombinovaná hormonálna antikoncepcia užíva podľa pokynov opísaných v časti 4.2, je tehotenstvo veľmi nepravdepodobné. Avšak, ak sa kombinovaná hormonálna antikoncepcia neužívala podľa týchto pokynov pred prvým vynechaným krvácaním z vysadenia alebo ak ku krvácaniu z vysadenia nedošlo dvakrát, musí byť pred začatím užívania ďalšieho balenia hormonálnej antikoncepcie vylúčené tehotenstvo.

Liekové interakcie zvyšujúce klírens pohlavných steroidov môžu viesť k medzimenštru­ačnému krvácaniu a zníženiu kontraceptívnej účinnosti (pozri časť 4.5).

Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú užívať súbežne s Mistrou z dôvodu ich účinku na zníženie plazmatických hladín a znižovanie klinickej účinnosti kombinácie dienogestu s etinylestradiolom (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje 47,66 mg monohydrátu laktózy v jednej tablete. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, ktoré majú diétu bez laktózy, majú myslieť na toto množstvo laktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Za účelom zistenia možných liekových interakcií sa majú konzultovať písomné informácie súbežne predpísaných liekoch.

Liekové interakcie

Interakcie v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov medzi perorálnymi kontraceptívami a inými liekmi môžu viesť ku krvácaniu z vysadenia a/alebo zlyhaniu antikoncepcie. Tieto účinky boli preukázané u hydantoínu, fenobarbitalu, primidónu, karbamazepínu a rifampicínu. Vzťahuje sa to pravdepodobne aj na rifabutín, efavirenz, nevirapín, oxkarbazepín, topiramát, felbamát, ritonavir, grizeofulvín a rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Mechanizmus tejto interakcie je zrejme založený na schopnostiach týchto účinných látok indukovať pečeňové enzýmy.

Klinické pozorovania naznačujú, že súbežné podávanie niektorých antibiotík (ako napríklad ampicilín alebo tetracyklín) môže viesť k zlyhaniu antikoncepcie; dôvod tohto vedľajšieho účinku nie je známy.

Ženy, ktoré krátkodobo užívajú akékoľvek zo skupín liekov alebo jednotlivé účinné látky uvedené vyššie (maximálne počas 1 týždňa), majú dočasne použiť bariérovú metódu spolu s kombinovanou hormonálnou antikoncepciou, t.j. počas obdobia súbežného podávania lieku a 7 dní po jeho vysadení.

Ženy liečené rifampicínom majú okrem kombinovanej hormonálnej antikoncepcie použiť bariérovú metódu v období podávania rifampicínu a ešte aj 28 dní po jeho ukončení. Ak dôjde k dokončeniu užívania balenia antikoncepcie počas súbežného užívania iných liekov, ďalšie balenie sa má začať užívať bez obvyklého intervalu bez tabliet.

Počas dlhodobej liečby liekmi, ktoré indukujú pečeňové enzýmy, lekár môže rozhodnúť o vhodnosti zvýšenia dávky antikoncepčných steroidov. Ak to vedie k nežiaducim účinkom (napr. nepravidelné krvácanie), alebo sa to zdá neefektívne, má sa použiť iná, nehormonálna antikoncepčná metóda.

Hormonálna antikoncepcia môže ovplyvňovať metabolizmus niektorých ďalších účinných látok. Podľa toho sa môžu plazmatické a tkanivové koncentrácie buď zvýšiť (napríklad u cyklosporínu) alebo znížiť (napríklad u lamotrigínu).

Laboratórne testy

Užívanie kontraceptívnych steroidov môže ovplyvniť výsledky určitých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečene, funkcie štítnej žľazy, adrenálnej a renálnej funkcie, plazmatickej hladiny (nosičov) proteínov, napríklad kortikosteroidov viažucich globulíny a lipidových/li­poproteínových frakcií, metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Mistra nie je indikovaná počas tehotenstva.

Ak sa gravidita vyskytne počas užívania Mistry, liek sa musí okamžite vysadiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie nepoukazujú ani na zvýšené riziko vrodených chýb u detí, ktoré sa narodili ženám užívajúcim kombinovanú hormonálnu antikoncepciu pred tehotenstvom, ani na žiadne teratogénne účinky na plod v prípade užívania v ranej fáze tehotenstva, ešte pred jeho zistením. V prípade Mistry takéto štúdie neboli realizované.

Keďže existujú iba obmedzené údaje o užívaní Mistry počas tehotenstva, nie je možné stanoviť jej nepriaznivé účinky na tehotenstvo alebo zdravie plodu a novorodenca. K dnešnému dňu nie sú dostupné žiadne závažné epidemiologic­ké údaje.

Pri opätovnom začatí užívania Mistry treba vziať do úvahy zvýšené riziko VTE v období po pôrode. (pozri časti 4.2 a 4.4)

Štúdie na zvieratách odhalili nežiaduce účinky počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 5.3). Účinky na ľudí sú neznáme; avšak všeobecná skúsenosť s užívaním kombinovanej hormonálnej antikoncepcie počas tehotenstva neposkytuje dôkaz o skutočnom nežiaducom účinku pre človeka.

Dojčenie

Užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie môže ovplyvňovať dojčenie a môže viesť k redukcii objemu vytvoreného mlieka a k zmene jeho zloženia. Malé množstvá liečiv a/alebo kontraceptívnych steroidov sa počas užívania kombinovanej hormonálnej antikoncepcie môžu vylúčiť do mlieka. Toto množstvo môže mať vplyv na novorodenca. Preto sa užívanie Mistry dojčiacim matkám neodporúča.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mistra nemá žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Použitie akejkoľvek kombinovanej hormonálnej antikoncepcie je spojené so zvýšeným rizikom venóznej a arteriálnej trombózy a tromboembólie (napr. venóznej trombózy, pľúcnej embólie, mŕtvice, infarktu myokardu). Faktory ako fajčenie, hypertenzia, poruchy zrážanlivosti krvi alebo hyperlipidémia, obezita, kŕčové žily, pokročilá fáza tromboflebitídy a trombózy, môžu zvýšiť toto riziko (pozri časť 4.4).

Najzávažnejšie nežiaduce účinky spojené s používaním kombinovanej hormonálnej antikoncepcie sú opísané v časti 4.4.

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce účinky tabliet Mistra uvedené podľa ich frekvencie. Ide o frekvencie nežiaducich účinkov (NÚ), pri ktorých bola pravdepodobná príčinná súvislosť, ako sa pozorovalo v klinických štúdiách (N = 3590) s kombináciou etinylestradiolu a dienogestu. Pretože boli všetky NÚ pozorované s frekvenciou nižšou ako 1/10, žiadny z nich nie je označený ako „veľmi častý“.

Nasledujúca klasifikácia bola použitá pri určení frekvencie výskytu NÚ: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadovať z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas klinických štúdií s použitím kombinácie dienogestu a etinylestradiolu:

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U žien používajúcich CHC sa pozorovalo zvýšené riziko vzniku arteriálnych a venóznych trombotických a tromboembolických udalostí, vrátane infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, prechodných ischemických záchvatov, venóznej trombózy a pľúcnej embólie, ktoré sú podrobnejšie uvedené v časti 4.4.

U žien, ktoré užívajú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu, sa môžu prejaviť nasledovné nežiaduce účinky, ktoré sú popísané v časti 4.4:

• hypertenzia;
• nádory pečene;
• vznik alebo zhoršenie stavov, ktorých spojitosť s používaním kombinovanej hormonálnej
• chloazma.

4.9 Predávkovanie

Akútna perorálna toxicita pri predávkovaní kombináciou dienogestu s etinylestradiolom je nízka. Pravdepodobnosť výskytu toxických symptómov je nízka dokonca aj u detí, ktoré užili viac tabliet Mistry.

Príznaky, ktoré sa môžu v prípade predávkovania vyskytnúť, sú: nevoľnosť, vracanie, slabé menštruačné krvácanie u mladých dievčat. Vo všeobecnosti nie je potrebná žiadna špeciálna liečba; v prípade potreby sa má aplikovať symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému; gestagény a estrogény, kombinácie kód ATC: G03AA16

Mistra je kombinovaná hormonálna antikoncepcia s antiandrogénnym účinkom obsahujúca etinylestradiol ako estrogénovú zložku a dienogest ako gestagénovú zložku.

Antikoncepčné vlastnosti Mistry sú založené na interakcii niekoľkých faktorov, z ktorých najdôležitejšími sú inhibícia ovulácie a zmeny v endometriu.

Antiandrogénny účinok kombinácie etinylestradiolu a dienogestu je založený prevažne na redukcii hladín androgénov v sére. V multicentrickej štúdii sa zaznamenalo, že kombinácia etinylestradiolu a dienogestu zlepšila príznaky ľahkej až stredne závažnej formy akné a mala priaznivý vplyv na príznaky seborey.

Dienogest je derivát noretisterónu, ktorý sa in vitro sa viaže na progestagénové receptory s 10 až 30-krát nižšou afinitou v porovnaní s ostatnými syntetickými gestagénmi. In vivo nemá dienogest žiadne signifikantné androgénne, mineralokortikoidné alebo glukokortikoidné účinky.

Dienogest sám o sebe bráni ovulácii pri dennej dávke 1 mg.

Používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie s vyššími dávkami (50 ^g etinylestradiolu) znižuje riziko rakoviny vaječníkov a endometria. Nie je známe, či sa to týka aj nízkodávkovej kombinovanej hormonálnej antikoncepcie.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Etinylestradiol (30 ng)

Absorpcia

Etinylestradiol sa po požití rýchlo a úplne absorbuje. Maximálna koncentrácia liečiva v sére 67 pg/ml sa dosahuje do 1,5 až 4 hodín po požití. Etinylestradiol je po prvom prechode pečeňou (first-pass-effect) z veľkej časti metabolizovaný. Jeho absolútna biologická dostupnosť je približne 44 %.

Distribúcia

Etinylestradiol sa s vysokou afinitou, ale nie špecificky, viaže na sérový albumín (približne 98 %). Etinylestradiol zvyšuje koncentráciu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG) v sére. Etinylestradiol má zdanlivý distribučný objem okolo 2,8–8,6 l/kg.

Biotransformácia

Etinylestradiol je konjugovaný tak v stene tenkého čreva, ako aj v pečeni. Hlavný spôsob metabolizácie etinylestradiolu predstavuje aromatická hydroxylácia, pri metabolizme však vzniká celý rad hydroxylovaných a metylovaných metabolitov, ktoré sa vyskytujú voľne alebo konjugované s kyselinou glukurónovou a sírovou. Metabolický klírens je asi 2,3–7 ml/min/kg.

Eliminácia

Hladiny etinylestradiolu v sére sa znižujú v dvoch fázach charakterizovaných polčasmi s dĺžkou 1 hodina a 10–20 hodín. Etinylestradiol sa nevylučuje vo forme nezmeneného liečiva. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6. Polčas eliminácie metabolitov je asi 1 deň.

Rovnovážny stav

Rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečebného cyklu, keď sú hladiny etinylestradiolu v sére približne dvojnásobné.

Dienogest

Absorpcia

Perorálne podávaný dienogest sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálna plazmatická koncentrácia (asi 51 ng/ml) sa dosiahne do 2,5 hodiny. V kombinácii s etinylestradiolom je jeho absolútna biologická dostupnosť asi 96 %.

Distribúcia

Dienogest sa viaže na sérový albumín, ale neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG), ani na globulín viažuci kortikosteroidy (CBG). Podiel neviazaného dienogestu v plazme je 10 %, zatiaľ čo 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Dienogest má zdanlivý distribučný objem okolo 3745 l.

Biotransformácia

Dienogest je metabolizovaný hlavne pomocou hydroxylácie, eventuálne pomocou glukuronizácie. Jeho metabolity sú neaktívne a sú z plazmy rýchlo eliminované, takže okrem nezmeneného dienogestu nie je možné v ľudskej plazme detekovať žiadne významné množstvo metabolitov. Po jednotlivej dávke je celkový klírens (Cl/F) 3,6 l/hod.

Eliminácia

Dienogest má polčas eliminácie približne 9 hodín. Len nepatrné množstvo dienogestu sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Po perorálnej dávke 0,1 mg/kg bol pomer vylučovania obličkami a stolicou približne 3:2. Po perorálnom požití sa asi 86 % dávky vylúči do 6 dní, z toho 42 % sa vylúči počas prvých 24 hodín, najmä močom.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika dienogestu nie je ovplyvňovaná koncentráciou SHBG. Koncentrácia dienogestu v sére sa zvýši 1,5-krát a rovnovážny stav sa dosiahne do 4 dní.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U laboratórnych zvierat boli účinky dienogestu a etinylestradiolu obmedzené len na tie, ktoré boli asociované so známymi farmakologickými účinkami.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali typické účinky gestagénu, ako sú zvýšenie anomálií v pre- a postimplantačnej fáze, predĺženie obdobia tehotenstva, zvýšenie úmrtnosti novorodených mláďat. Po podaní vysokej dávky dienogestu v neskorej fáze tehotenstva alebo laktácie bola narušená plodnosť potomkov.

Etinylestradiol je estrogénovou zložkou väčšiny kombinovaných hormonálnych antikoncepcií. Vo vysokých dávkach bol embryotoxický a mal škodlivý účinok na diferenciáciu močovo-pohlavných orgánov.

S výnimkou hore uvedených faktorov, ktoré sa vzťahujú na použitie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie všeobecne, výsledky konvenčných štúdií toxicity neodhalili osobitné riziká genotoxicity a karcinogenity pre človeka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

kukuričný škrob hypromelóza, typ 2910 mastenec

polakrilin draselný

magnéziumstearát

Filmový obal

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E 171) makrogol 3350 mastenec

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Mistra 2 mg/0,03 mg filmom obalené tablety sú balené v bielych PVC/PE/PVDC//Al blistroch.

Blistre sú vložené do papierovej škatule s písomnou informáciou pre používateľku a s priloženým puzdrom v každej škatuli.

Veľkosti balenia:

21 filmom obalených tabliet

3×21 filmom obalených tabliet

6×21 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19–21,

H-1103 Budapešť

Maďarsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0353/12-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.07.2012