Morphine Kalceks 10 mg/ml injekčný roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Morphine Kalceks 10 mg/ml injekčný roztok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Morfíniumchlorid 10 mg/ml, čo zodpovedá 7,6 mg/ml morfínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číra, bezfarebná alebo slabo žltkastá tekutina, pH 3–5.

Osmolarita 0,035–0,055 osmol/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Závažné bolestivé stavy, ktoré sa môžu adekvátne zvládať len pomocou opioidných analgetík.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Podávanie a dávkovanie majú byť upravené podľa povahy a intenzity bolesti, ako aj celkového stavu pacienta. Individuálne kritéria pre dávkovanie závisia od veku, hmotnosti, intenzity bolesti a liekovej a analgetickej histórii pacienta.

Dospelí: 1–1,5 ml injekčného roztoku (10–15 mg morfíniumchloridu) subkutánne alebo intramuskulárne 1–3× denne. V naliehavých prípadoch môže byť morfín podávaný pomaly intravenózne.

Starší pacienti

Pri liečbe morfínom je nutná opatrnosť a počiatočná dávka má byť znížená.

Porucha funkcie pečene a obličiek

Pri liečbe morfínom je nutná opatrnosť a počiatočná dávka má byť znížená.

Zníženie dávky môže byť potrebné u pacientov s bronchiálnou astmou, obštrukciou horných dýchacích ciest, poraneniami lebky, peritoneálnou dialýzou, hypotenziou spojenou s hypovolémiou, hypotyreózou, zápalovým ochorením čriev, pankreatitídou, kŕčmi žlčových ciest alebo močovodu.

Monitorovanie liečby

Nauzea, vracanie a obstipácia môžu byť zmiernené podaním 0,25–0,5 mg atropínu subkutánne. Respiračná depresia môže byť zvrátená podaním naloxónu.

Spôsob podávania Intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne podanie.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – stagnácia sekrétu v dýchacích cestách,

• – respiračná depresia,

• – akútne ochorenie pečene,

• – stavy úzkosti ovplyvnené alkoholom alebo hypnotikami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Spôsobuje závislosť na liekoch. Pri predpisovaní tohto lieku sú potrebné mimoriadne preventívne opatrenia. Opatrnosť je potrebná u pacientov s hypertrofiou prostaty a myasthenia gravis.

Morfín nemá byť používaný pri idiopatickej bolesti alebo pri bolesti s psychopatolo­gickými charakteristikami (súvisiacimi s nedostatočnou úľavou od bolesti).

Morfín samotný nemá byť používaný počas atakov biliárnej alebo renálnej koliky, pretože môže zosilniť kŕče. V týchto prípadoch má byť morfín podávaný v kombinácii so spazmolytikom. Po encefalitíde môžu byť účinky morfínu zosilnené.

Liečba inhibítormi MAO, pozri časť 4.5.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácie, ktorým je potrebné sa vyhnúť

Barbituráty

Barbituráty zosilňujú účinok opiátov a opioidov na útlm dýchania. Preto je potrebné sa tejto kombinácii vyhnúť.

Malé množstvo alkoholu

Malé množstvo alkoholu môže značne zvýšiť slabý účinok morfínu na útlm dýchania. Preto je potrebné sa tejto kombinácii vyhnúť.

Inhibítory MAO

Inhibítory MAO môžu zosilňovať účinky morfínu (respiračná depresia a hypotenzia). Počas súbežnej liečby petidínom s inhibítormi MAO bol hlásený serotonínový syndróm, a výskyt tej istej reakcie nemožno vylúčiť ani počas súbežnej liečby morfínom a inhibítormi MAO.

Kombinácie, ktoré môžu vyžadovať úpravu dávkovania

Gabapentín

Pri výbere liečby je treba venovať pozornosť riziku príznakov CNS. Ak sú oba lieky podávané súčasne, je potrebné zvážiť zníženie dávky gabapentínu. Preto majú byť pacienti starostlivo sledovaní, pokiaľ ide o prejavy depresie CNS, ako je ospalosť, a dávka gabapentínu alebo morfínu sa má zodpovedajúcim spôsobom znížiť.

Rifampicín

Rifampicín znižuje plazmatickú koncentráciu perorálneho morfínu tak významne, že na dosiahnutie analgetického účinku sú potrebné vyššie dávky ako zvyčajne.

Amitriptylín, klomipramín a nortriptylín

Amitriptylín, klomipramín a nortriptylín zvyšujú analgetický účinok morfínu, pravdepodobne prostredníctvom zvýšenej biologickej dostupnosti. Môže byť potrebné upraviť dávkovanie.

Zmiešané agonisty/anta­gonisty morfínu

Zmiešané agonisty/anta­gonisty morfínu (buprenorfín, nalbufín, pentazocín) znižujú analgetický účinok prostredníctvom kompetitívnej inhibície receptorov, čo zvyšuje riziko abstinenčných príznakov.

Kombinácie s nejasným klinickým významom

Baklofén

U jedného pacienta spôsobila kombinácia morfínu a intratekálne podávaného lieku Lioresal zníženie krvného tlaku. Riziko, že táto kombinácia spôsobuje apnoe alebo iné prejavy CNS, nemožno vylúčiť.

Benzodiazepíny

Kombinácia môže zvýšiť sedáciu pacienta. Benzodiazepíny môžu zosilniť účinok opiátov na útlm dýchania, čo je potrebné vziať do úvahy.

Hydroxyzín

Súbežné podávanie hydroxyzínu a morfínu môže prostredníctvom aditívneho účinku spôsobiť zvýšenie depresie CNS a ospalosť. Má sa zvážiť prechod na nesedatívne antihistaminikum.

Metylfenidát

Metylfenidát môže zvýšiť analgetický účinok morfínu. Počas súbežného podávania sa má zvážiť zníženie dávky morfínu.

Nimodipín

Nimodipín môže zvýšiť analgetický účinok morfínu. Počas súbežného podávania sa má zvážiť zníženie dávky morfínu.

Ritonavir

Hladiny morfínu môžu byť znížené v dôsledku indukcie glukuronidácie súbežne podávaným ritonavirom použitým ako antiretrovírusový liek alebo ako farmakokinetický posilňovač iných inhibítorov proteázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Muži a ženy vo fertilnom veku

Vzhľadom na mutagénne vlastnosti sa morfín nemá podávať mužom a ženám

v produktívnom/fer­tilnom veku, pokiaľ nie je zabezpečená účinná antikoncepcia (pozri časť 5.3).

Gravidita

Existuje obmedzené množstvo informácií o použití morfínu u tehotných žien. Morfín prechádza placentárnou bariérou. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Z tohto dôvodu morfín môže byť počas tehotenstva používaný iba v prípadoch, keď prínos pre matku jednoznačne prevažuje nad rizikom pre dieťa.

Dlhodobé užívanie morfínu počas tehotenstva môže mať za následok vznik neonatálneho opioidného abstinenčného syndrómu. Morfín môže predĺžiť alebo skrátiť trvanie pôrodu. Ak je podávaný počas pôrodu, môže morfín zapríčiniť respiračnú depresiu novorodenca. Deti narodené matkám, ktoré dostávali opioidné analgetiká počas neskorej fázy tehotenstva alebo počas pôrodu, majú byť sledované ohľadom príznakov respiračnej depresie alebo abstinenčného syndrómu a (ak je to potrebné) liečené špecifickým opioidným antagonistom. Najmä v priebehu 2 až 3 hodín pred predpokladaným termínom pôrodu sa má Morphine Kalceks podávať iba na základe prísnej indikácie a po analýze prínosu pre matku a rizika pre dieťa.

Dojčenie

Morfín sa vylučuje do materského mlieka, kde dosahuje vyšších koncentrácií ako v plazme matky. Keďže u dojčených detí môžu byť dosiahnuté klinicky významné koncentrácie morfínu, dojčenie sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch morfínu na fertilitu mužov alebo žien.

Morfín mal nepriaznivé účinky na fertilitu zvierat (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Morphine Kalceks má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne 20 % pacientov trpí nauzeou a vracaním. Väčšina nežiaducich účinkov závisí od dávky.

Nižšie uvedené nežiaduce účinky sú zoradené v súlade s klasifikáciou orgánových systémov MedDRA. Frekvencie boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy endokrinného systému:

Časté: zvýšené uvoľňovanie ADH.

Psychické poruchy:

Menej časté: dysfória.

Neznáme: eufória, poruchy spánku, pamäti a koncentrácie.

Poruchy nervového systému:

Časté: sedácia, závrat.

Menej časté: respiračná depresia, dezorientácia.

Neznáme: kŕče, myoklonus.

Poruchy oka:

Časté: mióza.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Zriedkavé: palpitácia, tachykardia, synkopa.

Poruchy ciev:

Zriedkavé: ortostatická hypotenzia, hypertenzia, hypotenzia, periférny edém.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté: bronchokonstrikcia.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté: obstipácia, nauzea, vracanie.

Neznáme: sucho v ústach.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Menej časté: spazmy žlčových ciest.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Menej časté: pruritus.

Neznáme: žihľavka.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Časté: retencia moču.

Menej časté: spazmy močových ciest.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: pocit točenia hlavy.

Sedácia zvyčajne ustupuje po niekoľkých dňoch podávania. Nauzea a vracanie v priebehu dlhodobej liečby zvyčajne ustupujú. U osôb s predispozíciou sa môžu vyskytnúť spazmy žlčových a močových ciest. Účinok na útlm dýchania je závislý od dávky a zriedkavo je klinickým problémom.

Závislosť a tolerancia normálne nespôsobujú problémy pri liečbe závažnej onkologickej bolesti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania

Známky predávkovania sú zúžené zrenice, respiračná depresia a nízky tlak krvi. V závažných prípadoch sa môžu objaviť obehové poruchy a kóma.

Liečba predávkovania

Ak je to opodstatnené, pri perorálnom podaní výplach žalúdka, aktívne uhlie, laxatívum. Respiračná depresia spôsobená intoxikáciou morfínom môže byť zvrátená naloxónom, počiatočná dávka u dospelých je 0,4 mg (u detí 0,01 mg/kg) pomaly intravenózne, dávka sa v prípade potreby postupne zvyšuje.

Užitočnou alternatívou môže niekedy byť kontinuálna infúzia naloxónu.

Terapia s respirátorom, ak je indikovaná (u pľúcneho edému s PEEP ventilom). V prípade závažnej intoxikácie nemôže naloxón nahradiť terapiu s respirátorom. Intravenózna tekutina (roztok elektrolytu, glukóza), kontrola krvných plynov, korekcia acidózy. Symptomatická liečba.

Toxicita

Potenciálna letálna dávka pre dospelých (bez rozvoja tolerancie) je zvyčajne v rozmedzí 40–60 mg perorálne (30 mg parenterálne). Skopolamín, hypnotiká a alkohol potenciujú toxické účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Prírodné ópiové alkaloidy, ATC kód: N02AA01

Morfín je opioidné analgetikum so silným analgetickým účinkom. Analgetický účinok je čiastočne spôsobený zmenou vnímania bolesti a čiastočne zvýšením prahu bolesti. Morfín pravdepodobne vykazuje svoj analgetický účinok na rôznych úrovniach CNS. U starších pacientov sa účinok morfínu na zmiernenie bolesti zvyšuje. Účinky morfínu na centrálny nervový systém zahŕňajú aj respiračnú depresiu, psychické symptómy, nauzeu a vracanie, miózu a uvoľňovanie antidiuretického hormónu. Účinok morfínu na útlm dýchania je spôsobený inhibíciou stimulujúceho účinku oxidu uhličitého na respiračné centrum v predĺženej mieche. Tento účinok môže viesť k respiračnej insuficiencii u pacientov s poruchou ventilačnej schopnosti spôsobenej pľúcnym ochorením alebo inými liekmi. Starší pacienti môžu byť citlivejší na vedľajšie účinky.

Intoxikácia morfínom vyžaduje liečbu s respiračnou podporou a podávanie antidota.

Morfín sa metabolizuje konjugáciou na dva hlavné metabolity: morfín-6-glukuronid (M6G) a morfín-3-glukuronid (M3G). Môžu sa tiež vytvoriť malé množstvá morfín-3,6-diglukuronidu. M3G má malú afinitu k opiodným receptorom, tzn. žiadny zdokumentovaný analgetický účinok, ale môže prispieť k excitačným účinkom. M6G je dvojnásobne účinnejší ako morfín pri systémovom podávaní, a farmakologické účinky M6G sa nemôžu oddeliť od účinkov morfínu. Počas dlhodobej liečby prispieva významnou časťou k analgetickým účinkom morfínu.

V dôsledku stimulácie dopamínových receptorov v „spúšťacej zóne“ v predĺženej mieche sa môže vyskytnúť nauzea a vracanie. Zvýšené uvoľňovanie antidiuretického hormónu počas liečby morfínom prispieva k zníženiu objemu moču. Morfín zvyšuje tonus hladkého svalstva gastrointesti­nálneho traktu. To spôsobuje obstipáciu v dôsledku pomalšieho prechodu potravy cez gastrointestinálny trakt. Ďalej sa zvyšuje tlak v žlčových a močových cestách, čo znamená, že morfín je menej vhodný pri spazmoch žlčových alebo močových ciest.

Morfín má návykové vlastnosti a proti účinkom morfínu sa môže vyvinúť tolerancia. Zvyčajne to však nespôsobuje žiadny problém pri liečbe silnej bolesti súvisiacej s rakovinou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika morfínu nie je závislá od dávky.

Absorpcia

Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne v priebehu 10–20 minút.

Distribúcia

Distribučný objem morfínu je približne 3 l/kg s väzbou na plazmatické proteíny približne 35 %. Morfín je široko distribuovaný po celom tele, najmä v obličkách, pečeni, pľúcach a slezine; nižšie koncentrácie sa vyskytujú v mozgu a svaloch. Morfín prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka (pozri časť 4.6).

Biotransformácia

Morfín sa metabolizuje v pečeni na dva hlavné metabolity: morfín-3-glukuronid (M3G) (nemá analgetický účinok, ale môže prispievať excitačnými účinkami) a morfín-6-glukuronid (M6G) (účinnejší ako samotný morfín). Môžu sa tiež vytvoriť malé množstvá morfín-3,6-diglukuronidu. Morfín a jeho metabolity podstupujú enterohepatálnu cirkuláciu.

Eliminácia

Morfín sa primárne eliminuje glukuronidáciou a 5–10 % nezmeneného morfínu sa vylučuje močom. Klírens je približne 24 ml/min.kg a polčas rozpadu je približne 2–3 hodiny.

Až 10 % dávky sa môže vylúčiť žlčou do stolice.

M6G sa vylučuje močom, čo pri poruche funkcie obličiek spôsobuje akumuláciu M6G.

Špecifické populácie

U pacientov s karcinómom pečene sa biologická dostupnosť morfínu môže zvýšiť.

Poškodenie funkcie pečene

Zhoršená funkcia pečene má vplyv na elimináciu morfínu.

Poškodenie funkcie obličiek

Zhoršená funkcia obličiek má vplyv na elimináciu morfínu. M6G sa vylučuje močom. U pacientov s poškodením funkcie obličiek dochádza k akumulácii aktívneho metabolitu M6G.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Dlhodobé štúdie tumorogénneho potenciálu morfínu na zvieratách neboli vykonané. V predklinických štúdiách boli pozorované účinky genotoxicity a reprodukčnej a vývojovej toxicity.

Mutagénny a tumorogénny potenciál

Existujú jednoznačne pozitívne nálezy týkajúce sa mutagenity, ktoré naznačujú, že morfín má klastogénny účinok a že tento účinok navyše ovplyvňuje gaméty. Morfín sa preto musí považovať za mutagénnu látku a takýto účinok sa dá predpokladať aj u človeka.

Reprodukčná toxicita

Štúdie na zvieratách preukázali potenciál poškodenia potomkov počas celého obdobia gestácie (malformácie CNS, spomalenie rastu, atrofia semenníkov, zmeny v neurotransmi­terových systémoch a spôsoboch správania, závislosť). Navyše morfín mal vplyv na sexuálne správanie a plodnosť samcov rôznych druhov zvierat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Soli morfínu sú citlivé na zmeny pH a môžu sa v alkalickom prostredí zrážať. Zlúčeniny nekompatibilné so soľami morfínu zahŕňajú aminofylín, sodné soli barbiturátov, fenytoín a ranitidín-hydrochlorid.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulka z bezfarebného skla, 10× 1 ml.

5 ampuliek uložených v polyetylénovej vložke. 2 vložky v kartónovej krabičke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Postriekanie kože a streknutie do očí môže spôsobiť pálčivú bolesť, začervenanie a pruritus. Priamemu kontaktu s liekom je potrebné sa vyhnúť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AS KALCEKS

Krustpils iela 53, Riga, LV-1057,Lotyšsko

Tel.: + 371 67083320

e-mail:

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0100/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

Dátum posledného predĺženia registrácie:

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2017/05538-REG