Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg mykofenolátmo­fetilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety

Bikonvexné filmom obalené tablety bledofialovej farby, na oboch stranách hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa indikuje na profylaxiu akútneho odvrhnutia transplantátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi pacientom po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácií.

Dávkovanie

Použitie po transplantácii obličiek

Dospelí

Perorálna dávka Mykofenolátu mofetilu Sandoz 500 mg sa má podať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 2 g).

Pediatrická populácia vo veku od 2 do 18 rokov

Odporúčaná dávka mykofenolátmofetilu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (do maximálnej dennej dávky 2 g). Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg v dávke 1 g dvakrát denne (denná dávka 2 g) sa môže predpísať iba pacientom s povrchom tela väčším ako 1,5 m². Keďže v tejto vekovej skupine sa v porovnaní s dospelými pacientmi vyskytujú niektoré nežiaduce reakcie s vyššou frekvenciou (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dočasné zníženie dávky alebo prerušenie podávania lieku. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Pediatrická populácia < 2 roky

U detí mladších ako 2 roky existujú len obmedzené údaje týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti. Tieto sú nedostačujúce na stanovenie odporúčaní pre dávkovanie, a preto sa použitie v tejto vekovej skupine neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca

Dospelí

Podávanie mykofenolátmofetilu sa má začať perorálne v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Pediatrická populácia

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití lieku u pediatrických pacientov po transplantáci­i srdca.

Použitie po transplantácii pečene

Dospelí

Mykofenolátmofetil sa má podávať intravenózne počas prvých 4 dní po transplantácii pečene. Perorálne podávanie mykofenolátmofetilu sa má začať ihneď potom, ako to stav pacienta dovoľuje. Odporúčaná perorálna dávka u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Pediatrická populácia

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití lieku u pediatrických pacientov po transplantácii pečene.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Odporúčaná dávka vhodná pre starších pacientov je 1 g podávaná dvakrát denne u pacientov po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u pacientov po transplantácii srdca a pečene.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov po transplantácii obličiek so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 25 ml/min/1,7­3 m²) je potrebné sa vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti musia tiež byť pozorne sledovaní.

U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2). Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov po transplantácii srdca alebo pečene, ktorí majú závažnú chronickú poruchu funkcie obličiek.

Závažná porucha funkcie pečene

U pacientov po transplantácii obličiek, ktorí majú závažné parenchymatické ochorenie pečene, nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch po transplantácii srdca, ktorí majú závažné parenchymatické ochorenie pečene.

Liečba počas epizód rejekcie

Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívny metabolit mykofenolátmo­fetilu. Rejekcia transplantovanej obličky nevedie k zmenám vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje sa zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania Mykofenolátu mofetilu Sandoz 500 mg. Nie je dôvod na úpravu dávkovania Mykofenolátu mofetilu Sandoz 500 mg po rejekcii srdcového transplantátu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje počas rejekcie pečeňového transplantátu.

Spôsob podávania

Perorálne podanie

Opatrenia pred zaobchádzaním s liekom alebo jeho podaním

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mykofenolátmofetilu u potkanov a králikov sa tablety Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg nesmú drviť.

4.3 Kontraindikácie

• – Mykofenolátmofetil sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na mykofenolátmofetil, na kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na mykofenolátmofetil (pozri časť 4.8).

• – Mykofenolátmofetil nesmú užívať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

• – Liečba mykofenolátmo­fetilom nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku tehotenského testu, ktorý by vylúčil neúmyselné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

• – Mykofenolátmofetil sa nesmie používať počas gravidity, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

• – Mykofenolátmofetil sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

Pacienti liečení imunosupresívami zahŕňajúcimi kombináciu liekov, vrátane mykofenolátmo­fetilu, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných zhubných nádorov, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko súvisí skôr s intenzitou a trvaním imunosupresie ako s použitím určitého liečiva. Medzi všeobecné odporúčania na minimalizovanie rizika rakoviny kože patrí nosenie ochranného oblečenia na obmedzenie expozície slnečnými lúčmi a UV žiarenia a používanie krémov na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane mykofenolátmo­fetilu, majú zvýšené riziko vzniku oportúnnych infekcií (bakteriálne, plesňové, vírusové a protozoárne), smrteľných infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (BK vírusová nefropatia, JC vírusová progresívna multifokálna leukoencefalopatia PML). U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou záťažou imunosupresív a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré lekári majú zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimo­vaných pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, ktorí užívali mykofenolátmofetil v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobu­linémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mykofenolát­mofetilom na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére do referenčného rozpätia. U pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobu­linémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí používali mykofenolátmofetil v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z mykofenolát­mofetilu na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglo­bulinémiou alebo s priamym účinkom na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky, ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacientov užívajúcich mykofenolátmofetil je potrebné monitorovať z dôvodu vzniku neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným mykofenolátmo­fetilom, súbežnou liečbou, vírusovou infekciou alebo kombináciou uvedených prípadov. Pacientom užívajúcim mykofenolátmofetil sa má vyšetriť úplný krvný obraz každý týždeň počas prvého mesiaca, druhý a tretí mesiac liečby dvakrát mesačne a potom počas prvého roka v mesačných intervaloch. Ak sa neutropénia objaví (absolútny počet neutrofilov < 1,3 × 10³/^l). môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť liečbu mykofenolátmo­fetilom.

U pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom v kombinácii s inými imunosupresívami sa hlásili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA, pure red cell aplasia). Mechanizmus vzniku PRCA pôsobením mykofenolátmofetilu nie je známy. PRCA môže ustúpiť so znížením dávky alebo po ukončení liečby mykofenolátmo­fetilom. K zmenám v liečbe mykofenolátmo­fetilom môže dôjsť len pod starostlivým dohľadom transplantovaných pacientov, aby sa minimalizovalo riziko rejekcie transplantátu (pozri časť 4.8).

Pacienti užívajúci mykofenolátmofetil majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu potlačenia funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas liečby mykofenolátmo­fetilom môže byť vakcinácia menej účinná a je potrebné sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti chrípke.

Gastrointestinálny trakt

Použitie mykofenolátmofetilu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov týkajúcich sa tráviaceho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácií, krvácania a perforácie. Preto sa má mykofenolátmofetil podávať s opatrnosťou pacientom s aktívnym závažným ochorením tráviaceho traktu.

Mykofenolátmofetil je inhibítor IMPDH (inozínmonofos­fátdehydrogená­zy). Preto sa nemá podávať pacientom so zriedkavým dedičným nedostatkom hypoxantíngua­nínfosforibozyl­transferázy (HGPRT) ako je Leschov-Nyhanov a Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto vplyvu, napr. sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť k zmenám v účinnosti expozícii MPA. Liečivá z iných skupín, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA, napr. cholestyramín, sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.5).

Súbežné podávanie mykofenolátmofetilu a azatioprinu sa neodporúča, nakoľko táto kombinácia sa neskúmala.

Vzhľadom k významnému zníženiu AUC MPA cholestyramínom je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu s liekmi, ktoré interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátmo­fetilu.

Pomer prínosu a rizika mykofenolátmofetilu v kombinácii s takrolimom alebo sirolimom sa nestanovil (pozri tiež časť 4.5).

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane invazívnej formy cytomegalovírusovej infekcie), možného gastrointesti­nálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénne účinky

Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii mykofenolátmofetilu počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45–49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23–27%). Preto je mykofenolátmofetil kontraindikovaný počas gravidity, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Pacientky a pacienti v reprodukčnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby mykofenolátmo­fetilom upozornení na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, vyšetrenie gravidity). Lekári sa majú uistiť, že ženy a muži užívajúci mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Z dôvodu genotoxického a teratogénneho potenciálu mykofenolátmofetilu majú ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby mykofenolátmo­fetilom používať súčasne dve spoľahlivé metódy antikoncepcie, pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie (pozri časť 4.5).

Sexuálne aktívnym mužom sa odporúča v priebehu liečby a minimálne po dobu 90 dní od ukončenia liečby používanie kondómu. Používanie kondómu platí pre mužov schopných reprodukcie aj pre mužov po vazektómii, pretože riziko spojené s prenosom spermií sa týka aj mužov, ktorí podstúpili vazektómiu. Navyše, partnerkám pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom sa odporúča, aby používali počas liečby Mykofenolátom mofetilom Sandoz 500 mg a 90 dní po jeho poslednej dávke vysoko účinnú antikoncepciu.

Edukačné materiály

V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii mykofenolátu na plod a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vyšetrenia gravidity. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku a podľa potreby pacientom, mužom.

Dodatočné opatrenia

Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aciklovir

Pri podávaní mykofenolátmofetilu s aciklovirom sa pozorovali vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny vo farmakokinetike MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (zvýšenie MPAG o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, ako aj koncentrácie acikloviru sú pri poruche funkcie obličiek zvýšené, existuje v prípade mykofenolátmofetilu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr. valacikloviru možnosť kompetície na úrovni tubulárnej sekrécie a môže tak dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácií oboch liečiv.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)

Pri súčasnom podaní mykofenolátmofetilu a antacíd ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI, vrátane lansoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny MPA. Porovnaním podielu rejekcií transpalantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol mykofenolátmofetil podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania mykofenolátmofetilu s PPI.

Cholestyramín

Po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mykofenolátmofetilu normálnym zdravým jedincom, ktorí užívali cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne počas 4 dní, sa pozorovalo 40 % zníženie AUC MPA (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátu je potrebná počas súbežného podávania opatrnosť.

Lieky. ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou

Z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátmofetilu je potrebná opatrnosť pri podávaní liekov, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou.

Cyklosporín A

Mykofenolátmofetil neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA).

Naopak. ak sa ukončí súbežná liečba cyklosporínom. dá sa očakávať zvýšenie AUC MPA asi o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA. čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 – 50 % u pacientov po transplantácii obličiek liečených mykofenolátmo­fetilom a CsA v porovnaní s pacientmi. ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.4). Naopak. zmeny expozície MPA sa majú očakávať. keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív. ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Telmisartan

Súbežné podávanie telmisartanu a mykofenolátmofetilu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu). čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity UGT1A9. Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu. výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými mykofenolátmo­fetilom. ktorí súbežne užívali telmisartan a tými. ktorí ho súbežne neužívali. sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciclovir

Na základe výsledkov štúdie založenej na podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne podávaného gancikloviru vo forme jednorazovej dávky a známych účinkov poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku mykofenolátmofetilu (pozri časť 4.2) a gancikloviru sa očakáva. že súbežné podanie týchto liečiv (ktoré súťažia o mechanizmus renálnej tubulárnej sekrécie) vedie k zvýšeniu koncentrácie MPAG a gancikloviru. Neočakáva sa žiadna podstatná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávkovania mykofenolátmofetilu sa nevyžaduje. U pacientov s poruchou funkcie obličiek pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu a gancikloviru alebo ich „prodrug“ foriem. napr. valganciklovir. sa má dodržať odporúčané dávkovanie pre ganciklovir a pacientov je potrebné starostlivo sledovať.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podanie mykofenolátmofetilu neovplyvnilo farmakokinetiku ani farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín

U pacientov. ktorí neužívali aj cyklosporín. súbežné podávanie mykofenolátmofetilu a rifampicínu viedlo k zníženiu expozície MPA (AUC0–12h) z 18 % na 70 %. Odporúča sa sledovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky mykofenolátmo­fetilu. aby sa zachovala klinická účinnosť. keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamer

Zníženie Cmax MPA o 30 % a AUC0–12 o 25 % sa pozorovalo pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu so sevelamerom bez akýchkoľvek klinických následkov (t.j. odvrhnutie transplantátu). Odporúča sa však podávať mykofenolátmofetil najmenej jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelameru. aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Neexistujú žiadne údaje o iných látkach. ktoré viažu fosfát. okrem sevelameru s mykofenolát­mofetilom.

Trimetoprim/sul­fametoxazol

Nepozoroval sa žiadny účinok na biologickú dostupnosť MPA.

Norfloxacín a metronidazol

U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna významná interakcia pri súbežnom podávaní mykofenolátmofetilu s norfloxacínom alebo metronidazolom samostatne. Avšak kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po podaní jednorazovej dávky mykofenolátmofetilu znížila expozíciu MPA približne o 30 %

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou

Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávkovaní mykofenolátmofetilu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie transplantátu. Avšak je nutné dôsledné klinické sledovanie počas kombinovanej liečby a krátko po liečbe antibiotikami.

Takrolimus

U pacientov s transplantáciou pečene. u ktorých sa liečba začala mykofenolátmo­fetilom a takrolimom. hodnoty AUC a Cmax MPA. aktívneho metabolitu mykofenolátmo­fetilu. neboli výrazne ovplyvnené súbežným podávaním takrolimu. Avšak u pacientov s transplantátom pečene došlo k zvýšeniu hodnoty AUC takrolimu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní mykofenolátmofetilu (1.5 g dvakrát denne) pacientom užívajúcim takrolimus (pozri tiež časť 4.4). Avšak u pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimu nemení podávaním mykofenolátmofetilu (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie

Súbežné podávanie probenecidu s mykofenolát­mofetilom opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Preto iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou môžu súťažiť s MPAG a tým môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny

Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Paediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Mykofenolátmofetil je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku. ktoré nepoužívajú vysoko účinné metódy antikoncepcie.

Z dôvodu genotoxického a teratogénneho potenciálu mykofenolátmo­fetilu. pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. majú ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby. počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby mykofenolátmo­fetilom používať súčasne dve spoľahlivé metódy antikoncepcie. (pozri časť 4.5).

Sexuálne aktívnym mužom sa odporúča používanie kondómu v priebehu liečby a minimálne po dobu 90 dní od ukončenia liečby. Používanie kondómu platí pre mužov schopných reprodukcie aj pre mužov po vazektómii. pretože riziko spojené s prenosom spermií sa týka aj mužov. ktorí podstúpili vazektómiu. Navyše. partnerkám pacientov sa odporúča. aby používali vysoko účinnú antikoncepciu počas liečby a 90 dní po poslednej dávke Mykofenolátu mofetilu Sandoz 500 mg.

Gravidita

Mykofenolátmofetil je kontraindikovaný počas gravidity. s výnimkou prípadu. ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu. aby sa zabránilo neúmyselnému užívaniu počas gravidity (pozri časť 4.3).

Pacientky a pacienti v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upozornení na zvýšené riziko potratu a vrodených malformácií a poučení o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby mykofenolátmo­fetilom sa musí u žien vo fertilnom veku potvrdiť negatívny výsledok tehotenského testu. aby sa zabránilo neúmyselnému vystaveniu embrya mykofenolátu. Odporúčajú sa dva negatívne testy zo séra alebo z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml; druhý tehotenský test má byť vykonaný 8–10 dní po prvom a bezprostredne pred začiatkom liečby mykofenolátmo­fetilom. Vyšetrenie gravidity má byť vykonané opakovane podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky majú byť poučené. aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity

• – Výskyt spontánnych potratov bol hlásený u 45 – 49 % tehotných pacientok po expozícii mykofenolátmo­fetilu, v porovnaní s 12–33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mykofenolátmofetil.

• – Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii u 23–27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mykofenolátmofetilu počas gravidity (v porovnaní s výskytom 2 až

• – Abnormalita ucha (napr. nezvyčajne formované alebo nevyvinuté vnútorné/stredné ucho), artrézia vonkajšieho zvukovodu;

• – Vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;

• – Malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognácia (menšia dolná čelusť) a orbitálny hypertelorizmus (nadmerná vzdialenosť očí);

• – Malformácie oka (napr. kolobóm);

• – Malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);

• – Tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);

• – Malformácie nervového systému ako sú spina bifida;

• – Abnormality obličiek.

• – Mikroftalmia;

• – Vrodená cysta plexus chorioideus;

• – Agenéza septum pellucidum;

• – Agenéza čuchového nervu.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Mykofenolátmofetil sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa toto liečivo tiež vylučuje do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na možnosť vzniku závažných nežiaducich účinkov u dojčiat je mykofenolátmofetil kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky naznačujú, že ovplyvnenie týchto schopností je nepravdepodobné.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických štúdií:

Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mykofenolátmofetilu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patria hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie a existuje dôkaz o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Malignity

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane kombinácii liekov zahŕňajúcich mykofenolátmofetil majú zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, postihujúcich najmä kožu (pozri časť 4.4).

• V kontrolovaných klinických štúdiách sa u 0,6 % pacientov s transplantátom obličky (údaje s 2 g), srdca alebo pečene sledovaných počas najmenej 1 roka, ktorí užívali mykofenolátmofetil (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami, vyvinulo lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm. Nemelanómové karcinómy kože sa vyskytli u 3,6 % pacientov; iné typy malignít sa vyskytli u 1,1 % pacientov. 3-ročné údaje o bezpečnosti u pacientov s transplantátom obličky a srdca neodhalili žiadne neočakávané zmeny vo výskyte malignity v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s transplantátom pečene boli sledovaní minimálne 1 rok, ale menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie

Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií; riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najčastejšími oportúnnymi infekciami v kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek (údaje s 2 g), srdca a pečene užívajúcich mykofenolátmofetil (2 g alebo 3 g denne) s inými imunosupresívami sledovaných minimálne 1 rok boli mukokutánna kandidóza, CMV virémia/syndróm a herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Pediatrická populácia

Druh a frekvencia nežiaducich účinkov v klinických štúdiách s 92 pediatrickými pacientmi vo veku od 2 do 18 rokov, ktorí dostávali perorálnu dávku 600 mg/m²myko­fenolátmofeti­lu dvakrát denne, boli celkovo podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých pacientov po dávke 1 g mykofenolátmofetilu dvakrát denne. Avšak nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou sa v porovnaní s dospelými vyskytli v skupine detí častejšie, obzvlášť u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší ľudia

U starších pacientov (> 65 rokov) môže byť celkovo zvýšené riziko nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich mykofenolátmofetil ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže byť zvýšené riziko určitých infekcií (vrátane cytomegalovíru­sového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointesti­nálneho krvácania a edému pľúc v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce reakcie

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky mykofenolátmofetilu hlásené u > 1/10 a u > 1/100 až < 1/10 pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom v kontrolovaných klinických štúdiách s pacientmi po transplantácii obličky (údaje s 2 g), srdca a pečene sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Pravdepodobné alebo možné nežiaduce účinky mykofenolátmo­fetilu, hlásené v klinických skúšaniach u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene liečených mykofenolátmo­fetilom v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi.

s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Poznámka: 501 (2 g mykofenolátmofetilu denne), 289 (3 g mykofenolátmofetilu denne) a 277 (2 g i.v. / 3 g perorálne podaného mykofenolátmofetilu denne) pacientov bolo liečených v klinických štúdiách vo fáze III na prevenciu odvrhnutia transplantátu u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh

Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení mykofenolátmofetilu na trh sú podobné tým, ktoré boli zaznamenané počas kontrolovaných klinických štúdií s pacientmi s transplantátom obličky, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené po uvedení mykofenolátmofetilu na trh sú opísané nižšie. Ak je známa aj frekvencia, je uvedená v zátvorkách.

Gastrointesti­nálne

Hyperplázia gingívy (> 1/100 až < 1/10), kolitída, vrátane cytomegalovírusovej kolitídy (>1/100 až <1/10), pankreatitída (> 1/100 až < 1/10) a atrofia črevných klkov.

Infekcie

Závažné život ohrozujúce infekcie vrátane meningitídy, infekčnej endokarditídy, tuberkulózy a atypickej mykobakteriálnej infekcie. Prípady BK vírusovej nefropatie, ako aj JC vírusovej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane mykofenolátmo­fetilu.

Boli hlásené agranulocytóza (> 1/1000 až < 1/100) a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov, ktorí užívajú mykofenolátmofetil (pozri časť 4.4). U pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému

U pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom sa pozorovali ojedinelé prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologických vyšetreniach môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak infekcie u imunosuprimo­vaných pacientov, akými sú pacienti, ktorí užívajú mykofenolátmofetil.

Hypersenzitivita

Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Gravidita, puerperium a perinatálne stavy

U pacientov vystavených pôsobeniu mykofenolátmofetilu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy

Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených mykofenolátmofetilu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pacientov liečených mykofenolátmo­fetilom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené ojedinelé prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy, niektoré boli fatálne.

U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií (frekvencia neznáma).

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorí užívali mykofenolátmofetil v kombinácii s inými imunosupresívami, bola hlásená hypogamaglobu­linémia (frekvencia neznáma).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mykofenolátmo­fetilom sa získali z klinických štúdií a po jeho uvedení na trh. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mykofenolátmo­fetilom môže viesť k nadmernej supresii imunitného systému a k zvýšenej náchylnosti na infekcie a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie mykofenolátmofetilu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nepredpokladá sa, že hemodialýza odstráni klinicky významné množstvá MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, ako je cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06.

Mechanizmus účinku

Mykofenolátmofetil je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinný, selektívny, nekompetitívny a reverzibilný inhibítor inozínmonofos­fátdehydrogená­zy a preto inhibuje de novo cestu syntézy guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA.

Keďže proliferácia T- a B-lymfocytov závisí zásadne na de novo syntéze purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať záchranné dráhy, MPA má silnejší cytostatický účinok na lymfocyty ako na iné bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Mykofenolátmofetil sa po perorálnom podaní rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita mykofenolátmofetilu koreluje s koncentráciou MPA, čo sa dokázalo supresiou akútnej rejekcie po transplantácii obličky. Priemerná biologická dostupnosť perorálne podaného mykofenolátmofetilu hodnotená na základe MPA AUC je 94 % v porovnaní s i.v. podaným mykofenolátmo­fetilom. Pri podávaní mykofenolátmofetilu v dávkach 1,5 g dvakrát denne pacientom s transplantátom obličky nemala potrava žiadny vplyv na rozsah jeho absorpcie (MPA AUC). Avšak v prítomnosti jedla došlo k zníženiu MPA Cmax o 40 %.

Plazmatické hladiny perorálne podaného mykofenolátmofetilu nie sú systémovo merateľné.

Distribúcia

Približne 6 – 12 hodín po podaní dávky sa ako dôsledok enterohepatálnej recirkulácie zvyčajne pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatických koncentrácií MPA. Pri súbežnom podaní s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne k 40 % zníženiu hodnoty AUC MPA, čo poukazuje na významnú enterohepatálnu recirkuláciu. Pri klinicky významných koncentráciách MPA je väzba na plazmatický albumín 97 %.

Biotransformácia

MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltran­sferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálneho obehu. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia

Iba zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky) sa vylučuje močom. Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mykofenolátmofetilu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť podanej dávky (asi 87 %) sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

MPA and MPAG v klinicky bežných koncentráciách sa nedajú odstrániť hemodialýzou. Avšak pri vysokých plazmatických koncentráciách MPAG (> 100 pg/ml) sa hemodialýzou eliminujú malé množstvá MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, ako je cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie s enterohepatálnym obehom liečiva (pozri časť 4.9).

Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids – OATP) a proteín 2, s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated protein 2 -MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein – BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

• V počiatočnom období po transplantácii (< 40 dní po transplantácii) boli u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie ako v neskorom potransplantačnom období (3 – 6 mesiacov po transplantácii).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

• V štúdii s jednorazovým podaním (6 jedincov/sku­pina) boli priemerné plazmatické hodnoty MPA AUC pozorované u jedincov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,7­3 m²) o 28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s menej závažnou poruchou funkcie obličiek. Avšak priemerná hodnota MPAG AUC bola po podaní jednorazovej dávky 3 – 6-krát vyššia u jedincov so závažnou poruchou funkcie obličiek ako

u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Viacnásobné dávkovanie mykofenolátmo­fetiluu u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek sa neskúmalo. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov po transplantácii srdca a pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie transplantovaných obličiek

U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek boli priemerné hodnoty MPA AUC (0–12 h) porovnateľné s hodnotami dosiahnutými u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie transplantátu. Priemerné plazmatické hodnoty MPAG AUC (0–12 h) boli 2 – 3-krát vyššie ako u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie transplantátu. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek môže byť prechodné zvýšenie voľnej frakcie a plazmatickej koncentrácie MPA. Úprava dávkovania mykofenolátmofetilu nie je potrebná.

Porucha funkcie pečene

U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronidačné procesy MPA v pečeni sú v dôsledku pečeňového parenchýmového ochorenia relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak pečeňové ochorenie s prevažne biliárnym poškodením ako je primárna biliárna cirhóza, môže mať odlišný vplyv.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametre sa hodnotili u 49 pediatrických pacientoch po transplantácii obličky (vo veku 2 až 18 rokov) užívajúcich mykofenolátmofetil perorálne v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky sa dosiahli podobné hodnoty MPA AUC ako u dospelých pacientov po transplantácii obličky užívajúcich mykofenolátmofetil v dávke 1 g dvakrát denne v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období podobné.

Starší ľudia

Farmakokinetické správanie mykofenolátmofetilu sa u starších pacientov (> 65 rokov) oficiálne nehodnotilo.

Pacientky užívajúce perorálne kontraceptíva

Súbežné podanie mykofenolátmofetilu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súbežného podávania mykofenolátmofetilu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív s obsahom etinylestradiolu (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 mg až 0,15 mg), dezogestrelu (0,15 mg) alebo gestodénu (0,05 mg až 0,10 mg) vykonaná s 18 ženami, ktoré sa nepodrobili transplantácii (neužívajúce iné imunosupresíva) počas troch po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv mykofenolátu na účinok perorálnych kontraceptív spočívajúci v supresii ovulácie. Sérové hodnoty LH, FSH a progesterónu neboli významne ovplyvnené.

5.3    Predklinické údaje o bezpečnosti

• V experimentálnych modeloch nebol mykofenolátmofetil tumorogénny. Pri najvyššej dávke testovanej v štúdiách karcinogenity na zvieratách bola systémová expozícia približne 2–3 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo Cmax) pozorovanou u pacientov po transplantácii obličiek pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a 1,3 – 2 násobná v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo Cmax) pozorovanou u pacientov po transplantácii srdca pri odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

• V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch sa vyskytli prípady resorpcie a malformácie plodu (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a hydrocefalu) u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň

a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane kardiovaskulárnych a renálnych anomálií ako je ektopia srdca a ektopia obličiek a diafragmatická a umbilikálna hernia), bez prítomnosti toxicity pre matku. Systémová expozícia pri týchto hladinách bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5 násobok klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň podanej pacientom po transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň podanej pacientom po transplantácii srdca (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mykofenolát­mofetilom na potkanoch, myšiach, psoch a opiciach bol hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa pozorovali pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň podanej príjemcom renálneho transplantátu. U psov boli pozorované gastrointestinálne účinky pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako klinická expozícia pri odporúčanej dávke. Gastrointestinálne a renálne účinky prejavujúce sa dehydratáciou sa tiež pozorovali u opíc po podaní najvyššej dávky (hladiny systémovej expozície rovnaké alebo vyššie ako klinická expozícia). Zdá sa, že predklinický profil toxicity mykofenolátmofetilu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza povidón mastenec magnéziumstearát

sodná soľ kroskarmelózy

Obal tablety:

hypromelóza

hydroxypropyl­celulóza

oxid titaničitý (E171)

makrogol (400)

čierny oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister

Veľkosti balenia: 50, 100, 120, 150, 180, 250 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša

Veľkosti balenia: 50, 150 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Keďže sa v štúdiách na potkanoch a králikoch dokázali teratogénne účinky mykofenolátmo­fetilu, tablety sa nesmú drviť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0415/08-S