Navirel - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Navirel

10 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vinorelbín (vo forme tartarátu) 10 mg/ml

Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje celkovo 10 mg vinorelbínu (vo forme tartarátu).

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje celkovo 50 mg vinorelbínu (vo forme tartarátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný až svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vinorelbín je indikovaný na liečbu:

• ako monoterapia u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka (4. stupeň), kde chemoterapia antracyklínom a taxánom zlyhala alebo je nevhodná
• nemalobunkového karcinómu pľúc (3. alebo 4. stupeň).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Vinorelbín sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie.

Výlučne na podanie intravenóznou injekciou prostredníctvom infúznej hadičky.

Použitie intratekálnou cestou je kontraindikované.

U dospelých:

• Vinorelbín sa obyčajne podáva v dávke 25 až 30 mg/m2 jedenkrát týždenne.

V kombinácii s inými cytostatikami sa presná dávka musí určiť na základe liečebného protokolu.

Vinorelbín možno podávať pomalou bolusovou injekciou (5 – 10 minút) po zriedení v 20 – 50 ml fyziologického roztoku alebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo krátkou infúziou (20 – 30 minút) po zriedení v 125 ml fyziologického roztoku alebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %). Po podaní sa majú žily vždy prepláchnuť infúziou fyziologického roztoku.

Úpravy dávky:

Metabolizmus a klírens vinorelbínu je väčšinou hepatálny: iba 18,5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Nie je k dispozícii žiadna prospektívna štúdia týkajúca sa zmeneného metabolizmu liečiva a jeho farmakodynamických účinkov s cieľom stanoviť návod na zníženie dávky vinorelbínu u pacientov s poškodením funkcie pečene alebo obličiek.

Poškodenie funkcie pečene

V prítomnosti stredne závažných pečeňových metastáz (t.j. 75 % objemu pečene nahradených nádorom) u pacientok s karcinómom prsníka sa klírens vinorelbínu nemení. U týchto pacientok nie je z hľadiska farmakokinetiky dôvod na zníženie dávok vinorelbínu.

U pacientov s masívnymi pečeňovými metastázami (t.j. > 75 % objemu pečene nahradených nádorom) sa neskúmal skutočný vplyv poškodenej eliminačnej kapacity pečene. U týchto pacientov sa na základe skúseností odporúča znížiť dávku o 1/3 a pozorne sledovať hematologickú toxicitu.

Poškodenie funkcie obličiek

U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je z hľadiska farmakokinetiky dôvod na zníženie dávky vinorelbínu.

Toxicitou limitujúcou dávku vinorelbínu je predovšetkým neutropénia. Zvyčajne sa prejavuje medzi

8. a 12. dňom po podaní lieku, je krátkodobá a nie je kumulatívna. Ak je počet neutrofilov

< 2 000/mm³ a/alebo počet trombocytov je < 75 000/mm³, liečba sa má odložiť až do úpravy hodnôt. Predpokladá sa, že sa podanie lieku oddiali o 1 týždeň približne v 35 % liečebných cyklov.

Maximálna tolerovaná dávka v rámci jedného podania: 35,4 mg/m2 povrchu tela.

Maximálna celková dávka v rámci jedného podania: 60 mg.

Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich sa nestanovovala.

Podávanie starším pacientom

Na základe klinických skúseností neboli zistené žiadne významné rozdiely medzi staršími pacientmi z hľadiska miery odpovede, hoci u niektorých z týchto pacientov nie je možné vylúčiť zvýšenú citlivosť. Vek nespôsobuje zmenu farmakokinetiky vinorelbínu: pozri časť 5.2.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na vinorelbín alebo iné alkaloidy z rodu Vinca.

• – Počet neutrofilov < 2 000/mm³ alebo závažná súbežná alebo nedávna infekcia (počas posledných 2 týždňov).

• – Počet trombocytov menej ako 75 000/mm3.

• – Závažné poškodenie funkcie pečene, ktoré nesúvisí s nádorovým procesom.

• – Kombinácia s vakcínou proti žltej zimnici.

• – Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• – Vinorelbín sa musí podávať iba intravenóznou cestou. Použitie intratekálnou cestou je kontraindikované. Po podaní sa má žila prepláchnuť infúziou fyziologického roztoku.

• – Vinorelbín sa musí podávať intravenózne s veľkou presnosťou: Je veľmi dôležité ubezpečiť sa, že pred začiatkom infúzie vinorelbínu je kanyla presne zavedená do žily. Ak vinorelbín počas intravenózneho podania unikne mimo žily, môže to spôsobiť značné lokálne podráždenie. V takomto prípade sa musí infúzia okamžite zastaviť, žila prepláchnuť fyziologickým roztokom a zvyšok dávky sa má podať do inej žily. V prípade extravazácie možno intravenózne podať glukokortikoidy s cieľom znížiť riziko flebitídy.

• – Počas liečby sa má vykonávať dôkladné hematologické sledovanie (stanovenie hladiny hemoglobínu a počtu leukocytov, granulocytov a krvných doštičiek pred každou novou injekciou). Ak je počet neutrofilov < 2 000/mm3 a/alebo počet trombocytov je menej ako

75 000/mm3, liečba sa má odložiť až do úpravy hodnôt a pacient má byť sledovaný (pozri časť 4.2).

• – Ak sú u pacientov prítomné znaky alebo príznaky naznačujúce infekciu, má sa vykonať okamžité vyšetrenie.

• – V prípade významného poškodenia funkcie pečene sa má dávka znížiť: odporúča sa opatrnosť a potrebné je starostlivé sledovanie hematologických parametrov (pozri 4.2).

• – V prípade poškodenia funkcie obličiek nie je z dôvodu nízkej miery reálnej exkrécie liečiva potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2 a 5.2).

• – Vinorelbín sa nemá podávať súbežne s rádioterapiou, ak pole liečby zasahuje pečeň.

• – Silné inhibítory alebo induktory CYP3A4 môžu ovplyvňovať koncentráciu vinorelbínu, preto sa majú podávať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časť 4.5).

• – Tento liek sa v zásade neodporúča podávať spolu so živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5).

• – Tento liek sa v zásade neodporúča podávať spolu s itrakonazolom a fenytoínom (pozri časť 4.5).

• – Na prevenciu bronchospazmu – predovšetkým pri podávaní súbežne s mitomycínom C – treba zvážiť vhodné profylaktické opatrenia. Ambulantne liečení pacienti musia byť informovaní, že v prípade dyspnoe musia vyhľadať pomoc lekára.

• – Odporúčame venovať osobitnú pozornosť pacientom s ischemickým ochorením srdca v anamnéze.

• – Bezpodmienečne je potrebné vyhnúť sa akémukoľvek kontaktu s očami: existuje riziko závažného podráždenia a dokonca ulcerácie rohovky, ak sa liek vystrekne pod tlakom. V prípade akéhokoľvek kontaktu sa oči musia dobre vypláchnuť fyziologickým roztokom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácia vinorelbínu a cisplatiny (veľmi častá kombinácia) neovplyvňuje farmakokinetické parametre. Avšak výskyt granulocytopénie v kombinácii vinorelbínu s cisplatinou je vyšší ako pri vinorelbíne v monoterapii.

Keďže sa na metabolizme vinorelbínu zúčastňuje najmä CYP3A4, kombinácie s induktormi (napr. fenytoín, rifampicín, fenobarbital, karbamazepín a ľubovník bodkovaný) alebo inhibítormi tohto enzýmu (napr. itrakonazol, ketokonazol, klaritromycín, erytromycín a ritonavír) môžu meniť farmakokinetiku vinorelbínu.

Súbežné používanie alkaloidov z rodu Vinca a mitomycínu C zvyšuje riziko bronchospazmu a dyspnoe. V zriedkavých prípadoch, najmä v kombinácii s mitomycínom, sa pozorovala intersticiálna pneumonitída.

Itrakonazol sa pre riziko zvýšenej neurotoxicity nesmie súbežne podávať.

Cyklosporín, takrolimus: treba zobrať do úvahy rozsiahlu imunosupresiu s rizikom lymfoproliferácie.

Vinorelbín je substrátom P-glykoproteínu a súbežné používanie s inhibítormi (napr. verapamil, cyklosporín a chinidín) alebo induktormi tohto transportného proteínu môže ovplyvniť koncentráciu vinorelbínu.

Ak sa pacient lieči angikoagulanciami, frekvencia monitorovania INR (medzinároný normalizovaný pomer) sa musí zvýšiť v dôsledku vysokej intraindividuálnej variability zrážanlivosti krvi počas ochorení a možnosti interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a chemoterapiou rakoviny.

Tento liek sa v zásade neodporúča podávať spolu so živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.4). Súbežné použitie vakcíny proti žltej zimnici je kontraindikavané (pozri časť 4.3).

4.6 Gravidita a laktácia

Dostatočné údaje o použití vinorelbínu u gravidných žien nie sú k dispozícii. V reprodukčných štúdiách na zvieratách bol vinorelbín letálny pre embryo a plod, bol tiež teratogénny. Ženy nemajú otehotnieť počas liečby vinorelbínom. Tento liek sa nesmie používať počas gravidity, ak to nie je jasne indikované. Ak sa počas liečby zistí gravidita, má sa zvážiť možnosť genetického poradenstva.

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené o používaní účinnej antikoncepcie počas liečby a 3 mesiace po nej a majú informovať svojho lekára, ak otehotnejú.

Vinorelbín môže mať genotoxické účinky. Z tohto dôvodu sa mužom liečeným vinorelbínom neodporúča splodiť dieťa počas terapie a šesť mesiacov po jej skončení

• – Laktácia

Údaje o vylučovaní vinorelbínu do materského mlieka nie sú k dispozícii. Dojčenie sa preto musí prerušiť pred začiatkom liečby týmto liekom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

4.9 Predávkovanie

U ľudí sa hlásili prípady náhodného akútneho predávkovania: Takéto prípady môžu mať za následok hypopláziu kostnej drene a niekedy sú spojené s infekciou, horúčkou a paralytickým ileom. Lekár zvyčajne začne podpornú liečbu, ako je transfúzia krvi alebo liečba širokospektrálnymi antibiotikami. Nie je známe žiadne antidotum.

Keďže neexistuje špecifické antidotum na predávkovanie vinorelbínom podávaným intravenózne, v prípade predávkovania sú potrebné symptomatické opatrenia, napr.:

– Nepretržitá kontrola vitálnych znakov a starostlivé sledovanie pacienta.

– Každodenná kontrola krvného obrazu na sledovanie potreby transfúzií krvi, rastových faktorov a zistenie potreby intenzívnej starostlivosti a na minimalizáciu rizika infekcií.

– Opatrenia na prevenciu alebo liečbu paralytického ilea.

– Kontrola obehového systému a funkcie pečene.

– V prípade komplikácií spôsobených infekciami môže byť potrebná liečba širokospektrálnymi antibiotikami. V prípade paralytického ilea môže byť potrebná dekompresia sondou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, alkaloidy z rodu Vinca. ATC kód: L 01 CA 04.

Vinorelbín je cytostatikum zo skupiny alkaloidov z rodu Vinca, no na rozdiel od všetkých ostatných alkaloidov z rodu Vinca má vinorelbín zmenenú štruktúru v katarantínovej časti. Na molekulárnej úrovni pôsobí na dynamickú rovnováhu tubulínu v mikrotubulárnom systéme bunky.

Vinorelbín inhibuje polymerizáciu tubulínu a prednostne sa viaže na mitotické mikrotubuly, na axonálne mikrotubuly pôsobí až pri vysokých koncentráciách. Jeho schopnosť špiralizovať tubulín je nižšia než u vinkristínu. Vinorelbín blokuje mitózu vo fáze G2 – Ma spôsobuje usmrtenie bunky v interfáze alebo v nasledujúcom mitotickom delení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznej bolusovej injekcii alebo infúzii je u pacientov plazmatická koncentrácia vinorelbínu charakterizovaná trojfázovou exponenciálnou eliminačnou krivkou. Terminálna eliminačná fáza vyjadruje polčas dlhší ako 40 hodín. Celkový klírens vinorelbínu je vysoký (0,97 – 1,26 l/h/kg).

Liečivo sa vo veľkej miere distribuuje v organizme s distribučným objemom v rozmedzí 25,4 –0,1 l/kg. V štúdii zahŕňajúcej chirurgickú biopsiu sa zistila významná penetrácia vinorelbínu do pľúcneho tkaniva pri pomeroch koncentrácií tkanivo/plazma vyšších ako 300. Väzba na plazmatické bielkoviny je stredne silná (13,5 %), ale na trombocyty je silná (78 %). Pri intravenóznom podávaní vinorelbínu v dávke do 45 mg/m² bola farmakokinetika lineárna.

Vinorelbín sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4 cytochrómu P450. Identifikovali sa všetky metabolity a žiaden z nich nie je aktívny s výnimkou 4-O-deacetylvinorel­bínu, čo je najdôležitejší metabolit v krvi.

Eliminácia obličkami je nízka (< 20 % dávky). U ľudí sa zistili nízke koncentrácie deacetylvinorel­bínu, no vinorelbín sa v moči spravidla zistí v nezmenenej forme. Eliminácia liečiva prebieha hlavne žlčovodným kanálom a pozostáva z metabolitov a zväčša nezmeneného vinorelbínu.

Neskúmal sa vplyv dysfunkcie obličiek na farmakokinetiku vinorelbínu, zníženie dávky sa však neindikuje z dôvodu nízkej miery renálnej exkrécie. U pacientov s metastázami v pečeni sa zmeny vyskytli iba v priemernom klírense vinorelbínu, keď bolo postihnutých viac ako 75 % pečene. U 6 pacientov s rakovinou so stredne závažnou dysfunkciou pečene (bilirubín < 2 x ULN a aminotransferázy < 5 x ULN) liečených dávkami do 25 mg/itf a u 8 pacientov s rakovinou so závažnou dysfunkciou pečene (bilirubín > 2 x ULN a/alebo aminotransferázy > 5 x ULN) liečených dávkami do 20 mg/m2 bol priemerný celkový klírens v oboch skupinách podobný ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Tieto údaje však nemusia byť reprezentatívne pre pacientov so zníženou eliminačnou kapacitou pečene, a preto sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene odporúča opatrnosť a požaduje sa starostlivé sledovanie hematologických parametrov (pozri 4.2 a 4.4).

Starší pacienti

• V štúdii uskutočnenej s originálnym liekom, v ktorej sa vinorelbín podával starším pacientom (> 70 rokov) s nemalobunkovým karcinómom pľúc sa preukázalo, že farmakokinetika vinorelbínu nebola ovplyvnená vekom. Keďže sú však pacienti vo vyššom veku slabší, pri zvyšovaní dávky vinorelbínu je potrebná opatrnosť: pozri časť 4.2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Limitujúcou toxicitou u zvierat je útlm kostnej drene. V štúdiách na zvieratách vinorelbín indukoval aneuploidiu a polyploidiu.

Predpokladá sa, že vinorelbín môže spôsobiť genotoxické účinky u ľudí (indukcia aneuploidie a polyploidie).

Výsledky štúdií karcinogénneho potenciálu na myšiach a potkanoch boli síce negatívne, ale testovali sa iba nízke dávky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

• – Navirel 10 mg/ml infúzny koncentrát sa nemá riediť alkalickými roztokmi (riziko zrážania).

• – Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

• V neotvorenom obale: 3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s brómbutylovými gumenými zátkami obalenými fluórpolymérom a hliníkovým viečkom.

Veľkosti balenia: 1 ml alebo 5 ml infúzneho koncentrátu v balení po 1 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prípravu a podanie vinorelbínu má vykonávať iba zaškolený personál. Musia sa použiť vhodné ochranné okuliare, jednorazové rukavice a jednorazový odev. Rozliaty a uniknutý roztok sa musí poutierať.

Je nevyhnutné vyhnúť sa akémukoľvek kontaktu s očami. Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, okamžite sa musia vypláchnuť veľkým množstvom fyziologického roztoku.

Exponovaná plocha sa po príprave musí dôkladne očistiť, ruky a tvár sa musia tiež umyť.

Neexistuje žiadna inkompatibilita medzi obsahom a obalom Navirelu a neutrálnou sklenenou fľašou, PVC vakom, vinylacetátovým vakom alebo infúznou súpravou s PVC hadičkami.

Odporúča sa podávať vinorelbín infúziou počas 5 – 10 minút po zriedení v 20 – 50 ml fyziologického roztoku alebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo krátkou infúziou (20 – 30 minút) po zriedení v 125 ml fyziologického roztoku alebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %). Po podaní sa žily musia dôkladne prepláchnuť najmenej 250 ml izotonického roztoku.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesselschaft fur klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstrasse 3

20354 Hamburg

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006 0

Fax: +49 4103 8006 100

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0065/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

31.01.2006